Протасова И.Н.

Кафедра микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича; Российско-японский центр микробиологии, метагеномики и инфекционных заболеваний Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия, 660022

Перьянова О.В.

Кафедра микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича; Российско-японский центр микробиологии, метагеномики и инфекционных заболеваний Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия, 660022

Подгрушная Ст.

Кафедра микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича

Острый средний отит у детей: этиология и проблемы антибактериальной терапии

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2017;82(2): 84-89

Просмотров : 7

Загрузок :

Как цитировать

Протасова И. Н., Перьянова О. В., Подгрушная Ст. Острый средний отит у детей: этиология и проблемы антибактериальной терапии. Вестник оториноларингологии. 2017;82(2):84-89. https://doi.org/10.17116/otorino201782284-89

Авторы:

Протасова И.Н.

Кафедра микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича; Российско-японский центр микробиологии, метагеномики и инфекционных заболеваний Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия, 660022

Все авторы (3)

Острый средний отит (ОСО) — одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний среди детей младше 7 лет.

Острым средним отитом заболевает 709 млн детей ежегодно; в 51% случаев это дети до 5 лет [1]. Частота хронического гнойного отита составляет 4,76%, т. е. 31 млн случаев, приблизительно пятая часть которых — у детей до 5 лет. Частота нарушений слуха, обусловленных ОСО, составляет 30,82 на 10 тыс. населения; в 21 тыс. случаев осложнения ОСО (менингит, абсцесс головного мозга) приводят к летальному исходу [1].

Этиология

ОСО является полиэтиологичным заболеванием, как правило, возникающим на фоне острой респираторной вирусной инфекции [2—7]. Вирусы не только являются непосредственными возбудителями отита, но и способствуют присоединению бактериальной инфекции, ухудшая клиническое течение заболевания [3, 6]. Доказано, что вирусы способствуют адгезии бактерий и колонизации ими эпителиальных клеток, в результате чего нарушается мукоцилиарный клиренс и местная иммунная защита слизистой носоглотки и евстахиевой трубы [3]. Это приводит к дисфункции и/или обструкции слуховой трубы, возникновению отрицательного давления в полости среднего уха, проникновению в нее микроорганизмов и развитию воспалительного процесса [3].

Наибольшее этиологическое значение при ОСО имеют вирус гриппа А, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), риновирусы и аденовирусы [3, 4, 6, 7]. При гриппе, А ОСО развивается у 1/3—2/3 детей [3, 6]. Доказано, что под действием нейраминидазы данного вируса происходит, в том числе, повышение адгезивности и инвазивности Streptococcuspneumoniae в евстахиевой трубе и среднем ухе, т. е. суперинфекция вирусом гриппа и пневмококком индуцирует высокую бактериальную нагрузку с исходом в бактериальную инфекцию [2].

РСВ способствует развитию отита у детей младшего возраста (3—18 мес), как правило на фоне острого бронхиолита. Доказано, что данный вирус значительно повышает экспрессию ИЛ-6 и ИЛ-8 — основных провоспалительных цитокинов, участвующих в иммунном ответе на пневмококковую инфекцию; это косвенно подтверждает участие S. pneumoniae в развитии воспалительного процесса [3]. Некоторые авторы считают РСВ основным этиологическим фактором среднего отита [4].

Об ототропности аденовирусов и риновирусов свидетельствует их частое обнаружение в отделяемом среднего уха больных детей при недостаточной эффективности проводимой антибактериальной терапии. В экспериментах на животных был обнаружен синергизм аденовируса 1-го типа и нетипируемой Haemophilusinfluenzae [5]. Аденовирусная инфекция способствует проникновению бактерий в полость среднего уха вследствие воспалительных изменений в евстахиевой трубе и нарушения ее функции, возможно, являясь фактором риска развития пневмококкового отита [5].

Другие вирусы, поражающие верхние дыхательные пути, также могут участвовать в развитии ОСО. Так, при острых респираторных заболеваниях, вызванных вирусами парагриппа типов 1, 2, 3 и некоторыми энтеровирусами, в течение четырех недель после перенесенной инфекции приблизительно у 1/3 детей развивается острый отит [6, 7]. Вышесказанное справедливо и для коронавирусов 229Е, ОС43, NL63 [3, 8]. Бокавирус человека, выявляемый в дыхательных путях здоровых детей, был обнаружен и в отделяемом среднего уха детей, страдающих ОСО. Данный вирус способствует утяжелению клинического течения ОСО и увеличению длительности заболевания [3, 9].

Однако по мнению некоторых авторов этиологическая роль вирусов при ОСО является спорной, и обнаружение их нуклеиновых кислот в жидкости среднего уха требует внимательной и осторожной интерпретации [10]. Это относится, прежде всего, к рино- и аденовирусам, энтеровирусам и бокавирусам, часто обнаруживаемым в носоглотке детей, не имеющих симптомов отита, и, возможно, способным к персистенции. В то же время для РСВ, вируса гриппа и коронавирусов это не характерно [10]. Противоречия в оценке значимости вирусов связаны с данными исследований, согласно которым возможно попадание носоглоточного секрета в полость среднего уха в норме через eвстахиеву трубу во время жевания и глотания [11]. Среди бактериальных возбудителей ОСО ведущими являются условно-патогенные микроорганизмы — представители нормофлоры: S. pneumoniae, H. influenzae и Moraxella catarrhalis [4]. При этом в некоторых странах на фоне широкого применения пневмококковых вакцин отмечается снижение частоты пневмококкового отита до 23—31% и возрастание этиологической роли H. influenzae (56—57% случаев ОСО у детей) [12]. Спектр серотипов S. pneumoniae, вызывающих острый отит, зависит от состава применяемых в данном регионе вакцин: как правило, при введении в программу иммунизации новой пневмококковой вакцины отмечается резкое снижение частоты отита, вызываемого «вакцинными» штаммами пневмококка с последующим постепенным увеличением частоты отита, вызываемого «невакцинными» серотипами (в том числе обладающими множественной устойчивостью к антибактериальным препаратам) [4, 12, 14].

Также этиологическое значение имеют Streptococcuspyogenes, Staphylococcusaureus, Escherichiacoli, Klebsiellaspp.,Pseudomonasaeruginosaи Proteusspp. [4, 15].

В последнее десятилетие особое внимание уделяется медленнорастущему грамположительному микроорганизму Alloiococcusotitidis; ряд авторов рассматривает его в качестве основного возбудителя отита у детей [15, 18]. Несмотря на обнаружение данного микроорганизма в отделяемом среднего уха у детей с ОСО (главным образом на стадии перфорации), вопрос о патогенности данного микроорганизма остается дискутабельным [16, 17]. С одной стороны, ряд исследований свидетельствует о выделении A. otitidisиз среднего уха при тимпаноцентезе в отсутствие других патогенов, а также способности возбудителя индуцировать воспалительный ответ (уровни ИЛ-8, ИЛ-1-β и ИЛ-6 у A. otitidis-положительных пациентов соответствовали таковым у больных со средним отитом пневмококковой этиологии) [15, 18]. С другой стороны, A. otitidisбыл выделен из наружного слухового прохода 14—83% здоровых добровольцев [16]. Некоторые авторы полагают, что данный микроорганизм присоединяется вторично после перфорации барабанной перепонки, а обнаружение его при тимпаноцентезе, возможно, свидетельствует о контаминации образца [18]. Таким образом, этиологическая роль A. otitidisостается до конца не выясненной.

Биопленки

Как правило, бактерии возбудители ОСО находятся на поверхности слизистой оболочки в виде микробных сообществ — биопленок. Биопленка представляет собой мощный барьер, трудно удаляемый механически и не проницаемый для клеточных эффекторов иммунитета [19]. Предполагают, что в значительной степени образованию биопленки способствуют тимпаностомические трубки.

По сравнению с планктонными формами бактерий, микроорганизмы в составе биопленки характеризуются более медленным ростом, различиями в транскриптоме, а также высокой частотой генетических рекомбинаций, направленных на повышение способности бактерий к персистированию. Возбудители, образовавшие биопленку, отличаются повышенной устойчивостью не только к факторам иммунной защиты, но и к антибактериальным препаратам (в том числе за счет сниженного метаболизма и низкой скорости деления) [19, 20]. Доказано наличие бактериальных биопленок на слизистой оболочке среднего уха у детей с хроническим и рецидивирующим средним отитом [20].

Так, клинические изоляты H. influenzaeспособны формировать биопленки в среднем ухе шиншилл в течение 5 дней после инокуляции в полость среднего уха [21]. Для гемофильной палочки в составе биопленки характерны определенные структурные и метаболические особенности: изменение липоолигосахарида клеточной стенки (эндотоксина) в результате сиализации; присутствие в экзополисахаридном матриксе биопленки белков наружной мебраны, пилина IV типа [21].

У пневмококков образованию биопленки способствуют холинсвязывающие белки (cbp), связывающие остатки холина в тейхоевых кислотах клеточной стенки [22]. В экспериментах с инкубацией S. pneumoniaeв присутствии высоких концентраций холина или этаноламина, при одновременном ингибировании или удалении холинсвязывающих белков с поверхности микробных клеток наблюдалось значительное снижение пленкообразования [22]. Также важна роль нейраминидазы (NanA), которая высвобождает терминальные остатки сиаловой кислоты из гликоконъюгатов, способствуя формированию биопленки [23]. Обсуждается также патогенетическая роль серин-богатого повторяющегося белка PsrP пневмококков, способного вызывать формирование агрегатов бактерий в носоглотке и легких инфицированных мышей [24]. У бескапсульных штаммов пневмококков образованию биопленок способствуют также пневмококковая гидролаза LytA (главный аутолизин), LytB (глюкозаминидаза, участвующая в сепарации дочерних клеток) и LytC (лизоцим, действующий как аутолизин при 30 °С) [25].

M. catarrhalis также способна образовывать биопленки, при этом основное значение имеют поверхностные адгезины (UpsA) и гемагглютинин/JgD-связывающий протеин (hag/MID) [26].

Кроме того, могут иметь место полимикробные биопленки, образованные одновременно двумя — S. pneumoniae и M. catarrhalis,или даже тремя — S. pneumoniae, M. catarrhalisи H. influenzae — микроорганизмами [27]. В таких случаях возникают значительные трудности в проведении антибактериальной терапии ввиду различной чувствительности возбудителей к антимикробным препаратам.

Антибактериальная терапия

В ряде случаев этиотропная терапия ОСО представляет значительные трудности, связанные в первую очередь с ростом резистентности основных возбудителей данного заболевания к антимикробным препаратам. По данным зарубежных исследователей, от 30 до 60% пневмококков, выделенных от больных с ОСО, являются мультирезистентными [28].

Резистентность S. pneumoniae к антибактериальным препаратам обусловлена несколькими механизмами: изменением структуры пенициллинсвязывающих белков за счет модификации генов pbp2x, pbp1a и pbp2b (устойчивость к β-лактамам), метилированием рибосом при наличии генов erm (устойчивость к макролидам, а также линкозамидам и стрептограмину), макролидным эффлюксом (гены mef); защитой рибосом с помощью белка tetM, способствующего отщеплению тетрациклина от 30S субъединицы рибосом по ГТФ-зависимому пути (ген tetM) [29].

В отношении H. influenzaeдоказано, что многие штаммы способны продуцировать β-лактамазы; по этой причине ингибиторозащищенные пенициллины являются препаратами выбора при ОСО у детей. Устойчивость H. influenzaeк цефалоспоринам связана с изменениями структуры пенициллинсвязывающего белка 3 (pbp3), кодируемого геном ftsl. Кроме того, у гемофильной палочки может наблюдаться резистентность к ципрофлоксацину, тетрациклину, хлорамфениколу и триметопримсульфаметоксазолу [30].

В некоторых странах процент мультирезистентных H. influenzaeдостигает 50—70% [28]; в то же время в России устойчивость данного возбудителя к антибактериальным препаратам невысока (доля штаммов, нечувствительных к амоксициллину, составила 3,8%, к кларитромицину — 0,5%) [31].

M. catarrhalisв большинстве случаев (63—98%) также обладает способностью продуцировать β-лактамазы, следствием этого является резистентность к амоксициллину. Чувствительность к цефалоспоринам у данных бактерий, как правило, остается высокой [32].

Еще одной причиной неэффективности антибактериальной терапии является формирование биопленок. Доказано, что бактерии, находящиеся в составе биопленок, в 1000 раз устойчивее к антибиотикам, чем те же бактерии в планктонной форме [21].

Следовательно, при системном применении антибиотиков особенно важным является вопрос о концентрации препарата, достаточной для эрадикации биопленки. По данным K. Belfield и соавт. [33], наивысшие концентрации антибиотиков в среднем ухе (при пероральном применении) достигают 46,2×МПК в отношении S. pneumoniae, 31,2×МПК — H. influenzae, 33,2×МПК — M. catarralis, 8,3×МПК — S. aureus, т. е. тысячекратного превышения МПК, необходимого для разрушения биопленки, не происходит [33].

Данные литературы, касающиеся активности антибиотиков в отношении биопленок пневмококка, неоднозначны. Так, по данным R. Budhani и J. Struthers [34], биопленки, образованные пенициллинчувствительными штаммами S. pneumoniae, invitro не обнаруживали устойчивости к бензилпенициллину, ампициллину, амоксициллин-клавулановой кислоте и цефуроксиму. Другие исследователи утверждали, что амоксициллин, эритромицин и левофлоксацин в концентрациях, превышающих МПК, менее активны в отношении биопленок пневмококков, чем в отношении планктонных форм [35], а цефдиторен (оральный цефалоспорин III поколения) более эффективно подавляет пленкообразование, чем амоксициллин-клавулановая кислота [36].Также была доказана высокая активность «тканевых антибиотиков» макролидов в отношении биопленок при отите и заболеваниях дыхательных путей [37]. Вместе с тем назначение антибиотиков при ОСО у детей не всегда является необходимым: данные рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что в экономически развитых странах при остром отите, как правило, улучшение наступает при отсутствии антибактериальной терапии [38].

Согласно рекомендациям Американской академии педиатрии и Американской академии семейных врачей (2013), терапия острого отита у детей проводится по следующим принципам:

Начальный этап:

1. Обезболивание.

2. Антибактериальная терапия:

— детям в возрасте 6 мес и старше с отореей, умеренным или тяжелым болевым синдромом продолжительностью 48 ч и более или подъемом температуры до 39 °C и выше — в течение 10 дней;

— детям в возрасте 6—23 мес с двусторонним ОСО без тяжелых клинических симптомов (без умеренной или тяжелой оталгии, или оталгии в течение 48 ч и более, или температуры тела 39 °C и более) — в течение 10 дней;

— детям в возрасте 6—23 мес с односторонним ОСО без тяжелых клинических симптомов (слабая оталгия продолжительностью менее 48 ч, температура тела менее 39 °С) — наблюдение; при сохраняющихся в течение 48—72 ч симптомах или ухудшении — антибиотикотерапия в течение 10 дней;

— детям в возрасте старше 2 лет с ОСО без тяжелых клинических симптомов (слабая оталгия продолжительностью менее 48 ч, температура тела менее 39 °С) — наблюдение; при сохраняющихся в течение 48—72 ч симптомах или ухудшении — антибиотикотерапия в течение 5—7 дней [39].

Препараты первого выбора [39]:

— амоксициллин перорально — 80—90 мг/кг в сутки в 2 приема;

— амоксициллин/клавуланат перорально — 90 мг/кг амоксициллина и 6,4 мг/кг клавулановой кислоты в сутки в 2 приема (если ребенок получал амоксициллин в течение предыдущих 30 дней или диагностирован отит в сочетании конъюнктивитом, а также в случае, если ребенок уже получал амоксициллин без эффекта);

— при аллергии на пенициллин — пероральные цефалоспорины: цефдинир 14 мг/кг в сутки в 1—2 приема или цефуроксим 30 мг/кг в сутки в 2 приема, или цефподоксим 10 мг/кг в сутки в 2 приема; или цефтриаксон 50 мг/кг в сутки в/м или в/в 1—3 дня, не превышая 1 г в сутки).

Сохраняющиеся симптомы [39]:

— при сохранении симптомов ОСО в течение 48—72 ч — начать антибактериальную терапию (если до этого не назначалась) или сменить антибиотик;

— если симптомы сохраняются, несмотря на проводимую антибактериальную терапию — рассмотреть вопрос о парентеральном назначении цефтриаксона, клиндамицина или тимпаноцентезе.

Препараты, назначаемые при отсутствии эффекта от проводимой антибактериальной терапии в течение 48—72 ч:

— если начинали с амоксициллина — то амоксициллин/клавуланат (90 мг/кг амоксициллина и 6,4 мг/кг в сутки клавулановой кислоты в два приема);

— если начинали с амоксициллин/клавуланата или пероральных цефалоспоринов — то цефтриаксон 50 мг/кг в сутки в/м или внутривенно 1—3 дня, не превышая 1 г в сутки, или клиндамицин 30—40 мг/кг в сутки в 3 приема (при необходимости — в сочетании с другим цефалоспорином III поколения) [39].

Практические рекомендации по антибактериальной терапии ОСО в Европейских странах [42—44] не имеют принципиальных отличий в выборе стартового препарата, но допускают использование макролидов (кларитромицин, азитромицин [44], пристинамицин [43]) и триметоприм/сульфаметоксазола [44] при аллергии на амоксициллин и цефалоспорины. Несмотря на ряд преимуществ (низкий процент побочных эффектов, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, нормализация мукоцилиарного клиренса [37]), макролиды в зарубежных рекомендациях не рассматриваются в качестве препаратов первого выбора из-за высокого уровня резистентности к ним S. pneumoniae — основного отитассоциированного патогена [40]. При этом некоторые авторы рекомендуют использовать современные макролиды (кларитромицин) при сохранении симптомов отита на фоне терапии амоксициллином, учитывая их более высокую эффективностьв отношении H. influenzae [37]. Российские авторы, напротив, рассматривают макролиды (кларитромицин, азитромицин) в качестве препаратов выбора при лечении ОСО [41].

В качестве профилактических мероприятий в отношении острого отита у детей рекомендуется следующее:

— необходима вакцинопрофилактика гриппа у детей (интраназальное применение живой гриппозной вакцины снижает заболеваемость ОСО на 12,4% в возрастной группе от 6 мес до 6 лет [3, 4, 42]);

— целесообразно проведение специфической профилактики пневмококковой и гемофильной инфекции, в особенности у недоношенных детей и детей с сопутствующей патологией [3, 4];

— коррекция образа жизни ребенка: грудное вскармливание не менее 6 мес, отказ от использования пустышек, запрет на курение в помещении, где находится ребенок [4];

— при ОСО у детей в случаях, когда нарушена целостность барабанной перепонки или показан тимпаноцентез, необходимо проведение бактериологического исследования до начала антимикробной терапии с целью максимально быстрого выявления резистентных возбудителей [42].

Конфликт интересов: авторы статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail