Козлов В.С.

Кафедра оториноларингологии ФГБУ УНМЦ УД Президента РФ

Савлевич Е.Л.

Кафедра оториноларингологии ФГБУ ДПО «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия, 121359

Полипозный риносинусит. Современные подходы к изучению патогенеза, диагностике и лечению

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2015;80(4): 95-99

Просмотров : 65

Загрузок : 3

Как цитировать

Козлов В. С., Савлевич Е. Л. Полипозный риносинусит. Современные подходы к изучению патогенеза, диагностике и лечению. Вестник оториноларингологии. 2015;80(4):95-99. https://doi.org/10.17116/otorino201580495-99

Авторы:

Козлов В.С.

Кафедра оториноларингологии ФГБУ УНМЦ УД Президента РФ

Все авторы (2)

Полипозный риносинусит (ПРС) — хроническое заболевание слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП), в основе патогенеза которого лежит воспалительная реакция, характеризующееся образованием и рецидивирующим ростом полипов с доминированием эозинофилов или нейтрофилов [1].

Хронический риносинусит (ХРС) подразделяется на две подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия полипов в среднем носовом ходе [2]. Для патогенетических механизмов этих фенотипов характерны Тh1-тип иммунного реагирования при ХРС без полипов и Тh2-направленным иммунным воспалением при полипозном процессе. В свою очередь ПРС подразделяется на европейский тип, где полипозная ткань на 77—85% представлена эозинофилами, и на азиатский тип с преобладанием нейтрофилов. По гистологическому строению встречаются полипы 4 типов: 1) отечные эозинофильные полипы, 2) воспалительные фиброзные полипы, 3) полипы с гиперплазией серозно-слизистых желез, 4) полипы с атипией стромальной ткани [1].

В среднем по России показатель обращаемости больных ПРС составляет 4,9 на 10 000 населения, при этом отмечается около 70000 новых случаев ПРС в год [1]. Исходя из этих статистических данных, в России ПРС может встречаться примерно у 1 млн 400 тыс. человек. По данным шведских исследователей, ПРС страдает 2,7%, в Южной Корее — 0,5%, в Финляндии 4,3%, во Франции — 2,1% от общей численности населения [2]. Интересные данные были опубликованы коллегами из Дании. При аутопсии после удаления целых назо-решетчатых блоков полипы были обнаружены в 5 из 19 образцов [3]. При выполнении эндоскопической диссекции на кадаверах полипы находили в 42% случаев [4], при этом при проведении только передней риноскопии на трупном материале полипы полости носа определялись лишь в 2% наблюдений [5]. Возраст кадаверов с выявленным полипозным процессом в этих аутопсических исследованиях колебался от 70 до 79 лет, на основании этого был сделан вывод, что ряд пациентов с ПРС либо за медицинской помощью не обращались, либо у них вместо ПРС диагностировали другой патологический процесс. Соответственно уровень заболеваемости ПРС значительно выше, чем в приведенных официальных источниках. Средний возраст пациентов для дебюта ПРС составляет 42 года [6], мужчины подвержены этому заболеванию чаще женщин в соотношении 2—3:1 [7].

Иммунопатогенез ПРС в настоящее время остается неизвестным, поэтому данное заболевание считается мультифакторным. Современные исследования фокусируются на изучении отдельных патогенов, молекул или клеток в патогенезе заболевания, а также на возможностях его успешного лечения при воздействии на определенные механизмы. Пусковым моментом может быть воздействие определенных триггерных факторов на мерцательный эпителий. Неоднократно отмечалось выраженное угнетение транспортной функции респираторного эпителия слизистой носа и ОНП [8]. При этом вторичная мерцательная дискинезия у пациентов с ПРС, как правило, обратима. Наследственная патология с врожденным дефектом ультраструктуры ресничек, встречающаяся при синдроме Картагенера, кистозном фиброзе легких приводит к особому механизму полипообразования [9]. Распространенность ПРС у этих пациентов составляет более 40%, заболевание протекает с частыми рецидивами и требует мультидисциплинарного подхода при определении тактики лечения.

Роль IgE-зависимой аллергической реакции в патогенезе ПРС достоверно не доказана, несмотря на то, что этой теме посвящено значительное количество работ. Однако критический анализ исследований, связывающих атопию как фактор риска ПРС, показывает, что имели место повышенное ожидание и заинтересованность докторов в желаемых результатах. Ряд авторов отмечают, что у 24% пациентов с ХПР, перенесших эндоскопические операции на околоносовых пазухах, ранее был поставлен диагноз аллергического ринита. Позитивные кожные тесты отмечались у данных больных в 50—84%, при этом в 60% они имели поливалентный характер [10]. Другие исследователи приводят данные о том, что у 0,5—4,5% пациентов с аллергическим ринитом при осмотре визуализировались полипы полости носа [11]. При этом в период цветения у этих больных не наблюдалось достоверно значимого повышения частоты рецидивов хронического синусита [12], что ставит под сомнение причинно-следственную связь аллергии и ПРС. Прямая корреляционная связь, обнаруженная C. Bachert и соавт. между уровнем общего IgE сыворотки и эозинофильной инфильтрацией полипозной ткани, не имела никакого отношения к результатам кожных тестов [13]. Интересным является факт регистрации положительных кожных тестов с пищевыми аллергенами у 81% пациентов с ПРС по сравнению с контрольной группой (11%), что требует дальнейшего изучения [14].

Другие корреляции наблюдаются при изучении взаимосвязи бронхиальной астмы (БА) и полипозного риносинусита. У больных БА частота ПРС значительно выше, чем в популяции, составляя 7—15% и, наоборот, среди пациентов с ПРС астма диагностируется в 29—70% случаев [15]. Компьютерная томография позволила установить у 100% пациентов стероидзависимой БА изменения в околоносовых пазухах [16]. При сочетании ПРС и БА отмечается взаимное утяжеление этих заболеваний, увеличение выраженности симптомов как со стороны верхних, так и нижних дыхательных путей, что в совокупности демонстрирует низкое качество жизни и сложность проведения лечебных мероприятий.

Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты с вытекающей из этого непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), особенно аспирина, в 36—96% сочетается с ПРС [17]. Ингибирование фермента циклооксигеназы ведет к активизации альтернативного пути метаболизма арахидоновой кислоты, катализируемого 5-липоксигеназой. Образующиеся при этом лейкотриены LTC-4, LTD-4, LTE-4 являются мощными медиаторами воспаления и прямыми хемоаттрактантами для привлечения эозинофилов и нейтрофилов в слизистую оболочку дыхательных путей. Хотя детальный анализ не выявил разницы в гистологической картине носовых полипов за исключением CD3+Т-лимфоцитов, концентрации альбумина, секреторных белков (лактоферрин, лизоцим) и медиаторов воспаления (гистамин, PGD2, LTC4/LTD4) в назальной жидкости пациентов с непереносимостью НПВС и аспирин-толерантных больных, обе группы имели различные профили цитокинов [18]. У пациентов с непереносимостью НПВС в ткани полипов преобладали провоспалительные цитокины, в том числе γ-интерферон, в отличие от других пациентов, у которых доминировали ИЛ-4, ИЛ-13. Все исследователи отмечают выраженный агрессивный характер эозинофильного воспаления, снижение апоптоза эозинофилов, увеличение количества эозинофильного катионного протеина в группе ПРС с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, что свидетельствует о принципиально разных механизмах патогенеза полипозного процесса [19].

При упорном рецидивирующем течении ПРС всегда выявляется иммунная дисфункция. Нарушение фагоцитирующей способности макрофагов, низкий уровень sIgA, снижение экспрессиии рецепторов к IgA на клетках назального эпителия приводят к дефекту иммунной защиты слизистой оболочки и имеют прямую связь с развитием Th2-зависимого эозинофильного воспаления дыхательных путей [20]. У ВИЧ-инфицированных пациентов полипозный риносинусит присутствовал в 34% случаев, выраженность назальных симптомов при этом коррелировала с уровнем снижения CD4±лимфоцитов [21].

Интересная статистика приведена по поводу влияния анатомических вариаций внутриносовых структур на развитие ХПР. Несмотря на то, что анатомические аномалии строения (искривление перегородки носа, аномалии средней носовой раковины, крючковидного отростка), приводящие к нарушениям аэродинамики полости носа, были предложены в качестве потенциальных факторов риска для развития ХПР, W. Bolger и соавт. [22] и S. Nouraei и соавт. [23] не нашли никакой корреляции между ХПР и этими анатомическими структурами. Некоторые авторы говорят об отсутствии разницы в распространенности этих анатомических вариаций среди здоровых людей и у пациентов с ХРС с полипами и без полипов [24]. Разнятся мнения об участии искривления перегородки носа в патогенезе риносинусита. Ряд авторов утверждают, что значимым для ХРС является отклонение носовой перегородки от средней линии более 3 мм [25], другие полностью отрицают связь между этими процессами [26]. Таким образом, единое доказательное решение о наличии причинно-следственной связи между анатомическими изменениями полости носа и развитием ХРС в настоящий момент отсутствует.

Многие патогенные бактерии, образующие биопленки на слизистой оболочке носа и околоносовых пазух, не являясь при этом основным этиологическим агентом ПРС, усугубляют течение воспалительного процесса в послеоперационном периоде [27]. Staph. aureus является наиболее распространенным микроорганизмом в составе биопленок пациентов с ХРС. Cуперантиген Staph. aureus вызывает поликлональную активацию и антигенспецифическую пролиферацию лимфоцитов с гиперпродукцией цитокинов и активацией других иммунокомпетентных клеток [28].

Таким образом, можно констатировать, что патогенез полипозного риносинусита в настоящий момент остается неясным. Альтернативная «грибковая» гипотеза гиперинтенсивного иммунного ответа на грибы рода Alternaria [29] не находит подтверждения, хотя грибы могут играть роль триггеров или модификаторов в течении ПРС, в частности снижать плотность эпителиального барьера, уменьшая экспрессию TJ-белков [1]. Гипотеза развития полипов при дефекте биосинтеза эйкозаноидов с увеличением синтеза провоспалительных лейкотриенов и снижением синтеза противовоспалительных простагландинов (PGE2) поддерживалась многими исследователями, которые объясняли развитие ПРС как у пациентов с непереносимостью аспирина, так и у аспирин-толерантных больных. К сожалению, эта теория не подтвердилась в связи с ограниченной клинической эффективностью ингибиторов синтеза лейкотриенов. Роль суперантигена Staph. aureus в сдвиге иммунного ответа в сторону Th2-типа, торможении Treg-клеток, последующей активацией эозинофилов, тучных клеток и ремоделированием слизистой прослеживается только у половины пациентов с ПРС; следовательно, стафилококковые суперантигены могут рассматриваться в качестве модификаторов болезни, а не как дискретные этиологические факторы.

Можно констатировать, что в настоящее время главенствующей считается иммунологическая гипотеза. Основой патологического процесса, ведущего к образованию полипов, является аномальный иммунный ответ вследствие воздействия на респираторную слизистую оболочку триггерных агентов, включая респираторные вирусы, биопленки, состоящие из кокковой флоры и включений грибов [2]. Комбинированный иммунный дефицит, взаимодействие медиаторов и цитокинов, продуцируемых активированными иммунокомпетентными клетками и клетками микроокружения, вызывают развитие персистирующего эозинофильного воспаления, приводящего к ремоделированию слизистой оболочки и формированию продуктивного процесса в виде ХПР.

Клиническая диагностика ХПР базируется на жалобах пациента, данных эндоскопического осмотра и компьютерной томографии (КТ). Основные жалобы — нарушение носового дыхания, заложенность носа, выделения из носа или стекающие по задней стенке глотки, чувство давления или боль в лицевой области (20%) и снижение обоняния [2]. Дополнительно пациентов может беспокоить головокружение, боль или давление в ушах, неприятный запах изо рта, зубная боль, кашель, дисфония, слабость, нарушение сна. При эндоскопическом осмотре патогномоничным признаком ПРС являются полипы, которые могут ограничиваться средним носовым ходом или выходить за его пределы, в том числе тотально или субтотально занимать полость носа и носоглотку. При этом эндоскопические находки могут не коррелировать с выраженностью жалоб пациента. Для оценки выраженности патологического процесса в ОНП при КТ используют шкалу Lund-Mackay, которая была утверждена в нескольких клинических испытаниях: 0 баллов — нет патологических изменений; 1 балл — частичное затемнение; 2 балла — тотальное затемнение. Оценивают по отдельности состояние верхнечелюстной, лобной, клиновидной, решетчатой пазух и остиомеатального комплекса с каждой стороны. Сумма баллов может варьировать от 0 до 24 [30].

При проведении научных исследований дополнительно проводится изучение состояния мукоцилиарного клиренса, функции носового дыхания (риноманометрия, акустическая ринометрия, ринорезистометрия), оценка обонятельного анализатора [2]. При диагностике нельзя упускать онкологическую настороженность. Наличие полипозной ткани только в одной половине носа должно быть поводом для тщательного обследования больного. Односторонний полипозный процесс может быть как банальным антро-хоанальным полипом, так и инвертированной папилломой. Не редки случаи, когда полип маскирует ангиофиброму либо рак.

С позиций международных согласительных документов и клинических рекомендаций к лечению ПРС следует изначально подходить с терапевтических позиций. Учитывая, что развитие носовых полипов может иметь различный генез, лечение ПРС может быть только консервативным или комбинированным (хирургическое лечение + консервативная терапия), при некоторых формах — только хирургическим [1].

Глюкокортикостероидная (ГКС) терапия имеет патогенетический характер и направлена на блокирование эффектов биологически активных веществ практически всех клеток — участников патологического процесса, способствует уменьшению ремоделирования как за счет непосредственного противовоспалительного действия, так и за счет уменьшения отложения коллагена. Топическая кортикостероидная терапия имеет высший уровень доказательности и клинических рекомендаций, так же как и системная кортикостероидная терапия. В силу высокой (100%) биодоступности системных глюкокортикостероидов и, следовательно, риска развития побочных явлений, при ПРС следует проводить короткие курсы лечения системными препаратами с последующим долгосрочным лечением местными ГКС [31].

Согласно статье 43 РФ «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» в клинической практике могут использоваться только лекарственные средства, разрешенные к применению в установленном законом порядке после государственной регистрации и по зарегистрированным показаниям. Отсутствие в инструкции указаний на возможность приема препарата при конкретной нозологии свидетельствует о том, что не были проведены клинические испытания или анализ эффективности применения лекарства при этом заболевании, или полученные данные не были одобрены фармакологическим комитетом.

При ХПР показания к применению указаны в инструкциях только у 3 топических кортикостероидов — мометазона фуроата (назонекс), беклометазона (альдецин) и будесонида (тафен назаль). Назначение интраназальных глюкокортикостероидов (ИнГКС) позволяет уменьшить клиническую симптоматику, включая ощущение заложенности носа и нарушение обоняния, сократить размеры полипов, улучшить исходы операции и вероятность рецидива после оперативного лечения. Профиль безопасности ИнГКС определяется его биодоступностью, которая зависит от попадания вещества в системный кровоток с поверхности слизистой оболочки носа, объема абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте и выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты. Выбор ИнГКС с низкой биодоступностью позволяет свести к минимуму общее системное воздействие. Мометазона фуроат имеет доказанную минимальную биодоступность — менее 1% по сравнению с будесонидом — 31% и беклометазоном — 44% [32]. Очевидным преимуществом мометазона фуроата также является отсутствие угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что подтверждается отсутствием снижения уровня свободного кортизола (при суточном мониторинге кортизола или определении его уровня в утренние часы в крови/моче) при интраназальном применении [33]. У препарата выявлена максимально высокая авидность (степень прочности связывания) к глюкокортикоидным рецепторам [34], высокий терапевтический индекс (соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия) по сравнению с будесонидом [35]. Все это объясняет подтвержденный клинический эффект мометозона фуроата при ПРС в сочетании с высоким профилем безопасности на местном и системном уровнях, что позволяет проводить длительные курсы терапии. Согласно клиническим рекомендациям мометозона фуроат назначают в виде интраназального аэрозоля длительными курсами от 3 до 6 мес и более в дозе не менее 400 мкг в сутки [1, 36].

В качестве многообещающего лекарственного средства в течение последних 20 лет рассматривались макролиды. Однако лечение макролидами коротким курсом, равным 3 нед, показало как положительный, так и отрицательный эффект, поэтому однозначных рекомендаций нет. Длительный курс лечения кларитромицином по 400 мг в сутки более 3 мес показал хороший клинический эффект, но в связи с отсутствием ряда данных для оценки этого метода необходимы дальнейшие исследования [37, 38].

Были попытки лечения ПРС анти-IgE-препаратами, в частности омализумабом. К сожалению, он не показал клинической эффективности, так же как антигистаминный препарат цитиризин. Применение фуросемида в виде назального спрея также не дало значимых результатов. Перспективными могут быть рекомбинантные антагонисты ИЛ-5 (Reslizulab, Mepolizulab), при их использовании отмечалось значительное уменьшение размера полипов в 50—60% [39]. Ведутся клинические испытания. Также проходят испытания по применению гепарина и активированного протеина С при ПРС. Получен хороший эффект за счет противовоспалительного действия, ингибирования гиперсекреции слизи этими препаратами [40].

В современных клинических рекомендациях категорически не рекомендуется местное использование амфотерицина В, системное применение противогрибковых препаратов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Хирургическое лечение при ПРС во многом зависит от оснащения клиники и опыта врачей. Основным методом лечения являются эндоскопические и микроскопические внутриносовые вмешательства. При этом рутинным становится применение навигационных систем. Однако однозначного мнения об объеме операции также нет. Рекомендации начинаются от простой полипотомии носа до так называемой назализации, т. е. удаления не только видимых полипов из полости носа и ОНП, но и тотальном удалении клеток решетчатого лабиринта, носовых раковин, создания больших соустий между полостью носа и ОНП. Таким образом, необходимо отметить, что оптимальной методики хирургического лечения ПРС в настоящее время не найдено. Основной проблемой является рецидив полипозного процесса. Частота рецидивов вне зависимости от методики хирургического вмешательства достигает 60% в среднем через 2 года после операции. Именно поэтому для успешного исхода необходимо правильно разработать тактику — объем оперативного лечения, медикаментозное лечение в пред- и пост-операционном периоде и длительность ее проведения. Следует признать, что, несмотря на использование даже самых последних достижений ринохирургии, она позволяет воздействовать лишь на исход патологического процесса, не влияя на звенья патогенеза ПРС [41].

Заключение

Полипозный риносинусит остается распространенным заболеванием, существенно влияющим на здоровье человека. Исследования, проводимые для изучения патогенеза данного заболевания, позволяют лишь констатировать, что оно является мультифакторным и, следовательно, не до конца понятным. Рассматривая данную проблему, мы сознательно привели преимущественно результаты анализа зарубежной литературы, отраженной в EPOS 2012. В современных условиях отечественные ЛОР-врачи все чаще следуют общемировым тенденциям развития оториноларингологии. Во многих клиниках широко внедрены эндоскопические технологии. Диагностика базируется на данных эндоскопии и компьютерной томографии. Учитывая территориальные и национальные особенности Российской Федерации, где есть европейская и азиатская части, весьма перспективным будет детальное изучение особенностей течения полипозного риносинусита у жителей нашей страны.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail