Узелковая дегенерация Зальцмана (УДЗ) — невоспалительное медленно прогрессирующее заболевание, характеризующееся наличием единичных или множественных голубовато-серых помутнений в роговице, размер и локализация которых могут варьировать. Первое наблюдение УДЗ было описано в 1901 г. Эрнстом Фуксом [1]. Однако название заболеванию дал австрийский офтальмолог Максимилиан Зальцман, описавший в 1925 г. серию клинических случаев с характерными изменениями роговицы, вторичными по отношению к фликтенулезному или трахоматозному кератиту [2].

Эпидемиология

Распространенность УДЗ в популяции на сегодняшний день плохо изучена. По оценкам М. Зальцмана, в 1925 г. распространенность составляла примерно 1 случай на 2420 пациентов [2]. В более современном исследовании, посвященном изучению заболеваний глазной поверхности, при рутинном обследовании 120 пациентов с катарактой УДЗ была выявлена у двух больных (1,6%) [3].

Чаще всего УДЗ выявляется на пятом десятилетии жизни, хотя может возникать и в возрасте от 4 до 92 лет [1, 2, 4—7]. УДЗ встречается преимущественно у женщин (по данным разных исследований, до 89,2% случаев) [1, 4—7]. Существуют различные гипотезы, объясняющие данную предрасположенность. Наиболее распространенная из них предполагает связь с гормональным фоном, в частности, с уровнем половых гормонов. Предположительно, дефицит андрогенов может приводить к дисфункции мейбомиевых желез, развитию синдрома сухого глаза (ССГ), повышенному испарению и снижению выработки слезы, что способствует последующему образованию узелков [8, 9]. По разным данным, заболевание носит двусторонний характер в 57,9—66,0% случаев, хотя степень выраженности проявлений может быть асимметричной [1, 2, 4—7].

Этиопатогенез УДЗ

Несмотря на то что заболевание было описано почти столетие назад, его этиопатогенез остается недостаточно изученным. Как правило, УДЗ возникает при наличии хронического воспаления передней поверхности глаза, однако может иметь место и без сопутствующей патологии.

Описаны множественные факторы риска, которые могут вызывать предрасположенность к возникновению УДЗ: воспалительные заболевания передней поверхности глаза и его придаточного аппарата, такие как хронический блефарит с дисфункцией мейбомиевых желез, ССГ, длительное ношение контактных линз, фликтенулезный кератоконъюнктивит, розацеа, дистрофии передней базальной мембраны, птеригиум, травмы глаза и весенний кератоконъюнктивит [1, 2, 4—7, 10]. Наиболее частыми коморбидными состояниями являются хронический блефарит с дисфункцией мейбомиевых желез и ССГ, доля которых составляет 32—54,8 и до 56% соответственно [1, 4—6].

Ношение мягких контактных линз, по-видимому, является значимым фактором риска развития УДЗ, составляя, по данным литературы, от 16 до 34,2% [1, 4—6]. При этом все описанные случаи относятся к использованию мягких контактных линз [6].

Хроническое раздражение, вызванное линзой, может стать причиной повреждения лимбальных стволовых клеток и провоцировать формирование узелков. Другие механизмы могут включать снижение скорости десквамации центрального эпителия роговицы и нарушение стабильности слезной пленки [4, 11, 12].

Хирургические вмешательства (радиальная кератотомия, различные виды кератопластики, LASIK), могут увеличить риск развития УДЗ [1, 6, 13—16]. Считают, что УДЗ может возникать из-за послеоперационного ССГ, вторичного по отношению к повреждению нервных волокон роговицы в области вмешательства, или непосредственно хирургической травмы [13, 14].

Хотя никаких специфических генетических аномалий, ассоциированных с УДЗ, выявлено не было, имеются данные о наличии наследственной предрасположенности к развитию дегенерации. Так, описаны случаи УДЗ в нескольких последовательных поколениях, что, по мнению авторов, может свидетельствовать об аутосомно-доминантном типе наследования [9, 17]. Определенную роль может иметь миссенс-мутация в гене TGF-β, являющемся генетической основой других дистрофий роговицы [18]. Кроме того, имеются описания проявлений УДЗ у пациентов с болезнью Крона [19—22], в связи с чем была выдвинута гипотеза об ассоциации УДЗ с системными заболеваниями.

В механизме развития УДЗ отмечены нарушения функции эпителия роговицы. При этом структура эпителия в центральной зоне роговицы отличается от таковой в зоне лимба. Центральный эпителий терминально дифференцирован и не содержит стволовых клеток, в то время как лимбальный — не дифференцирован и содержит как стволовые клетки, так и транзиторные амплифицирующие клетки, которые обладают высоким потенциалом к пролиферации, однако не являются истинными стволовыми клетками [23].

При анализе экспрессии специфических маркеров при дегенерации Зальцмана в лимбальном эпителии были выявлены повышение уровня экспрессии ABCG2 (маркер стволовых клеток), высокие уровни CK19 (маркер транзиторных амплифицирующих клеток), средние уровни энолазы-альфа (фермент, экспрессируемый в митотически активных клетках) и низкие уровни CK3/12 (маркер терминально дифференцированного эпителия). Центральный эпителий роговицы имел повышенную экспрессию CD3/12 и низкий уровень экспрессии CK19 и ABCG2. Было обнаружено, что эпителий, покрывающий узелки УДЗ, имеет самый высокий уровень экспрессии CK19 и энолазы-альфа и самый низкий уровень экспрессии CD3/12 и состоит из транзиторных амплифицирующих клеток, но не из истинных лимбальных стволовых клеток [24]. Неизмененный базальный эпителий также экспрессирует матриксные металлопротеиназы (MMP), трансформирующий фактор роста β-1 (TGF-β1) и фактор роста тромбоцитов (PDGF), которые могут играть роль в патогенезе УДЗ. Расположенная между базальными эпителиальными клетками и стромой роговицы базальная мембрана выступает в качестве барьера для проникновения в строму факторов роста, экспрессируемых эпителием [23, 25].

Эпителий, покрывающий узелки УДЗ, имеет повышенную экспрессию MMP-2 — фермента, который, как известно, растворяет коллаген IV типа (основной компонент базальной мембраны эпителия роговицы). Таким образом, повышение экспрессии эпителиальной MMP-2 способствует нарушению целостности базальной мембраны эпителия роговицы и боуменовой мембраны, тем самым обеспечивая проникновение в строму TGF-β1 и PDGF. Воздействие этих факторов роста инициирует дифференцировку покоящихся стромальных кератоцитов в активированные фибробласты и миофибробласты, которые могут мигрировать в переднюю строму и откладывать дезорганизованные компоненты внеклеточного матрикса, образуя узелок. Доказано, что миофибробласты ответственны за стойкое помутнение роговицы после инфекции, операций или травм за счет отложения дезорганизованного материала внеклеточного матрикса и уменьшения прозрачности самих клеток [25, 26].

Таким образом, механическое нарушение эпителиально-стромального барьера может приводить к длительному заживлению и ремоделированию эпителиального дефекта и создавать условия для отложения внеклеточного материала [6, 7, 27].

Клиническая картина УДЗ

В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно [1, 11]. При прогрессировании процесса пациенты могут предъявлять жалобы на ощущение инородного тела, раздражение, слезотечение и светобоязнь. При тяжелых формах с выраженным проминированием узелков возможны рецидивирующие эрозии [6, 7, 28].

Снижение остроты зрения может быть связано как с прямым вовлечением оптической зоны (узелками или сопутствующим рубцеванием), так и являться следствием индуцированного астигматизма, а также нарушений слезной пленки при расположении на средней периферии. Периферически расположенные узелки могут вызывать уплощение центральной части роговицы, приводящее к сдвигу клинической рефракции в сторону гиперметропии [13, 29—31].

Изменения рефракции, вызванные УДЗ, могут влиять на точность измерения биометрических параметров, необходимых для расчета оптической силы интраокулярной линзы с погрешностью до 3,2 дптр [32].

Типичными клиническими признаками, выявляемыми при биомикроскопии, считают наличие одиночных либо множественных возвышающихся над поверхностью роговицы узелков, которые имеют цвет от голубовато-белого до серого и, как правило, округлую форму, но также могут быть коническими или призматическими с преобладанием периферической локализации [1—6]. Изменения чаще всего локализованы в верхненосовом или верхневисочном квадранте [6, 17]. Тем не менее узелки могут появиться в любой части роговицы, а их расположение зависит от основного этиологического фактора. Например, узелки, которые развиваются после LASIK, часто располагаются на средней периферии, перекрывая поверхность лоскута [14, 17]. Другим распространенным паттерном, характерным для пользователей контактных линз, является расположение узелков на 3 и 9 часах у пациентов с миопией либо на вершине конуса при кератоконусе [1]. Они обычно отделены друг от друга, но могут сливаться, если находятся рядом, вплоть до образования кольцевидной периферической сливной УДЗ [5, 33, 34]. У основания узелка субэпителиально может выявляться пигментированная линия, предположительно содержащая железо. УДЗ также может сопровождаться неоваскуляризацией роговицы, распространяющейся периферичнее и между узелками, но не в самих узелках [5, 33].

Диагностика

Основным исследованием в диагностике УДЗ остается биомикроскопия. В качестве дополнительных методов могут быть использованы оптическая когерентная томография и конфокальная микроскопия роговицы.

Оптическая когерентная томография — неинвазивный метод исследования, применение которого целесообразно для диагностики и последующего мониторинга заболевания. Как правило, с ее помощью визуализируют яркие гиперрефлективные очаги, которые локализуются субэпителиально над боуменовой мембраной либо распространяются на поверхностные слои стромы. Характерным признаком является аномально тонкий слой эпителия над узелками [33].

Конфокальная микроскопия роговицы позволяет неинвазивно проводить морфологический анализ микроструктуры роговицы при УДЗ. При этом можно визуализировать эпителий неравномерной толщины с плеоморфными базальными клетками [35—37]. Роговичная строма в узелках является бесструктурной, с повышенным светорассеянием, обусловленным нарушенной ламеллярной организацией нерегулярно расположенного коллагена [23, 33]. Кроме того, может иметь место активация кератоцитов передней стромы. Анализ более глубокой стромы выявляет утолщение нервных волокон, сопровождающееся нетипичным рисунком сгруппированных кератоцитов. Десцеметова мембрана и эндотелий, как правило, имеют нормальную структуру [36, 37].

Гистопатология. При гистологическом исследовании обычно выявляют дегенеративные изменения и истончение эпителия, особенно в зоне над узелками. Нарушение целостности боуменовой мембраны может наблюдаться при дупликации базальной мембраны эпителия, а под узелком она может быть частично разрушена и замещена зернистым ШИК-положительным эозинофильным материалом, напоминающим базальную мембрану [38]. Другие находки включают снижение плотности клеток, а также отложение матриксного материала внутри узла, рубцевание передней стромы и неравномерный эпителиально-стромальный интерфейс. Патогномоничных гистологических признаков УДЗ не существует, а имеющиеся признаки также присутствуют при других патологических состояниях, таких как дегенеративный паннус или рубцы роговицы, вторичные по отношению к воспалению или травме [7, 38, 39].

Дифференциальную диагностику следует проводить с рядом заболеваний роговицы.

— Периферическая гипертрофическая субэпителиальная дегенерация роговицы (ПГСД). Медленно прогрессирующее заболевание, поражающее преимущественно женщин среднего возраста. Проявляется поверхностным субэпителиальным фиброзом, разрушением боуменовой мембраны с отложениями коллагена, напоминающими изменения при УДЗ, и очаговой, в основном незаметной, поверхностной неоваскуляризацией, достигающей лимбального края фиброзной ткани. Некоторые исследователи рассматривают ПГСД как подтип УДЗ, однако при ПГСД признаки сопутствующего хронического воспаления глазной поверхности и век, как правило, отсутствуют [40, 41].

— Сфероидальная дегенерация (син.: климатическая капельная кератопатия, кератопатия Лабрадора, роговичный эластоз) — редкое двустороннее состояние, возникающее у людей, работающих на открытом воздухе. Расположенные в интерпальпебральном пространстве роговицы маленькие круглые желто-коричневые или полупрозрачные депозиты локализуются в поверхностной строме. На ранней стадии они хорошо видны при ретроиллюминации, в более развитой стадии крупные депозиты вызывают проминенцию эпителия [28, 42].

— Роговичный амилоидоз. Первичный амилоидоз проявляется двусторонним приподнятым многоузловым холмиком с субэпителиальными отложениями амилоида в центре роговицы. При вторичном поражении амилоидоз развивается в области перенесенной травмы в виде желто-белого или розового восковидного узелкового поражения.

— Роговичный келоид при биомикроскопии может иметь сходные с УДЗ проявления. Однако он, как правило, наблюдается у более молодых пациентов с воспалительным процессом или травмой в анамнезе, а также в сочетании с синдромом Лоу. Гистологическое исследование келоидов выявляет нормальный или утолщенный эпителий, в отличие от истончения эпителия при УДЗ.

— Наследственное гипертрофическое рубцевание описано как наследственная склонность к формированию узловых изменений даже после незначительной травмы или хирургического вмешательства. Заболевание трудно отличить от УДЗ при осмотре на щелевой лампе, а гистологически в зоне патологического очага выявляют дезорганизованное коллагеновое рубцевание без специфических признаков.

— Буллезная кератопатия. Обычно сочетается со снижением количества клеток эндотелия, складками десцеметовой мембраны, отеком стромы и эпителия роговицы, наличием булл [42].

Лечение УДЗ

Консервативная терапия. При бессимптомном течении УДЗ может быть рекомендовано динамическое наблюдение. При появлении субъективных жалоб проводят симптоматическое консервативное лечение. Важным компонентом в терапевтической схеме является устранение коморбидного фона, что способствует замедлению прогрессирования УДЗ [1, 4, 5].

В большинстве случаев консервативная терапия является достаточно эффективной и позволяет избежать хирургического вмешательства в 77,3% случаев [5]. Использование бесконсервантных форм слезозаменителей и гигиена век часто обеспечивают существенное облегчение симптомов, особенно при наличии сопутствующего ССГ. В более развитой стадии возможно местное применение стероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов, иммуномодуляторов, таких как циклоспорин, лифитеграст. [7, 43].

Массаж век и теплые компрессы необходимы при проявлениях хронического блефарита. При необходимости схему лечения дополняют назначением антибактериальной, акарицидной, противовоспалительной терапии, а также физиотерапевтических методов лечения [43].

При возникновении УДЗ на фоне ношения контактных линз необходим повторный подбор мягких контактных линз с контролем посадки. Прекращение или сокращение времени ношения линз может облегчить симптомы. Возможен переход на жесткие или склеральные контактные линзы, применение которых связано с меньшим риском возникновения УДЗ [6, 44].

Хирургическое лечение. Хирургическое вмешательство может потребоваться в случаях, сопровождающихся снижением остроты зрения, либо при сохранении жалоб пациента на фоне применения консервативной терапии [1, 4—6]. В целом хирургическое лечение позволяет устранить симптомы заболевания в 90—100% случаев и улучшить остроту зрения у большинства пациентов [1, 5, 6].

При поверхностном поражении применяется мануальная кератэктомия. Эпителий удаляют механически или с использованием спирта локально над узелком. Более обширная деэпителизация может потребоваться при наличии дистрофии базальной мембраны эпителия или для улучшения визуализации небольших узелков. Удаление узелков (нодулэктомию) выполняют при помощи пинцета или круглого ножа. Как правило, при наличии интактной боуменовой мембраны поверхность подлежащей роговицы после удаления узелка остается ровной и гладкой, а проведение дополнительных манипуляций не требуется [4, 45].

При наличии дефектов боуменовой мембраны и поражении передней стромы возникает иррегулярность роговичной поверхности. В этих случаях для удаления остаточных помутнений необходимо дополнительное проведение шлифовки роговицы при помощи алмазного бора или фототерапевтической кератэктомии (ФТК) [45—49]. При выполнении ФТК предпочтительно локальное удаление эпителия над узелком, при котором окружающий эпителий защищает интактную роговичную строму от абляции. Проведение ФТК ассоциировано с возможностью возникновения гиперметропического сдвига до 6 дптр, что следует учитывать при планировании операции [47—49].

При более глубоком поражении с вовлечением свыше трети стромы роговицы или при рецидивирующей форме УДЗ методом выбора является передняя послойная кератопластика. Ретроспективный сравнительный анализ результатов послойной кератопластики и ФТК в лечении УДЗ показал, что показатели максимально корригированной остроты зрения через 6 мес после вмешательства были сопоставимы, однако после ФТК частота осложнений была более низкой [50].

Случаи, требующие проведения сквозной кератопластики, чрезвычайно редки и, как правило, обусловлены тяжестью коморбидного заболевания или интраоперационной перфорацией во время проведения послойной кератопластики [6].

Трансплантация амниотической мембраны может быть выполнена в дополнение к кератэктомии или ФТК для предотвращения послеоперационного воспаления, рубцевания и васкуляризации [51].

Адъювантная терапия. Как известно, Митомицин-С (ММС) обладает способностью ингибирования пролиферации фибробластов и синтеза коллагена. Субэпителиальный фиброз при УДЗ может быть результатом аномальной активации или пролиферации стромальных фибробластов. С этих позиций применение ММС, который прерывает синтез ДНК и вызывает апоптоз в фибробластах, является обоснованным. Интраоперационное использование ММС обеспечивает воздействие на активные фибробласты и кератоциты в строме, что способствует профилактике прогрессирования и рецидивирования УДЗ [52].

В исследовании, включавшем 30 глаз, узелки были удалены с помощью мануальной кератэктомии с аппликацией на область дегенерации губки, пропитанной ММС (0,4 мг/мл), дважды по 10 с с последующим орошением сбалансированным солевым раствором. Подтверждено отсутствие рецидивов в течение 28±15 мес после операции [53].

В другом исследовании применение интраоперационных аппликаций 0,02% ММС в течение 2 мин у пяти пациентов (восемь глаз) после выполнения ФТК позволило достичь безрецидивного течения заболевания [54].

Необходимо учитывать потенциальный риск, связанный с цитотоксичностью ММС. Описаны осложнения применения ММС после удаления птеригиума — вторичная глаукома, ирит, отек роговицы и ее изъязвление вплоть до перфорации. На сегодняшний день существует тенденция к снижению дозы и времени воздействия ММС, поскольку могут быть эффективны даже низкие концентрации в течение короткого времени. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что применение 0,02% ММС интраоперационно в течение менее 2 мин не связано с какой-либо клинически значимой токсичностью для роговицы [55].

Рецидивирование УДЗ

С учетом воздействия этиопатогенетических факторов УДЗ, рецидив заболевания может возникнуть как через несколько месяцев, так и через несколько лет после хирургического лечения. Контроль послеоперационного воспаления глазной поверхности является ключевым фактором снижения риска рецидивирования УДЗ. Чаще рецидивы имеют место в случаях глубоких дефектов боуменовой мембраны и поверхностной стромы с сопутствующей неоваскуляризацией роговицы. На материале 41 операции поверхностной кератэктомии рецидивы заболевания отмечены в 22% случаев [5]. По результатам многоцентрового клинического исследования, уровень рецидивирования после нодулэктомии с ФТК составил 3,8% при сроке наблюдения 6 мес [49]. В другом исследовании с более длительным сроком наблюдения (2,0±1,8 года) уровень рецидивирования составил 31% [47]. Описаны единичные случаи рецидива УДЗ после кератопластики [6, 56].

Заключение

УДЗ — медленно прогрессирующее заболевание, преимущественно ассоциированое с хроническими воспалительными заболеваниями переднего сегмента глаза. В случае бессимптомных периферических поражений, не проявляющих тенденции к прогрессированию, специфического лечения не требуется. При возникновении симптомов дискомфорта, слезотечения, светобоязни рекомендовано симптоматическое консервативное лечение. Хирургическое лечение, проводимое в более тяжелых случаях, позволяет улучшить остроту зрения и купировать субъективные жалобы. Выбор хирургического метода зависит от зоны и глубины поражения роговицы. Применение низких доз антиметаболита ММС в дополнение к хирургическому лечению позволяет минимизировать риск рецидивирования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.