Согласно современным представлениям, глаукома — это хронически прогрессирующая оптиконейропатия, сопровождающаяся характерными морфологическими изменениями в слое нервных волокон и ганглиозных клетках сетчатки, а также головке зрительного нерва. Заболевание характеризуется прогрессирующими изменениями полей зрения. Повышение уровня внутриглазного давления (ВГД) наблюдается не у всех больных и в настоящее время рассматривается не как причина, а как ведущий фактор риска развития глаукомной оптиконейропатии (ГОН). Поскольку первичное поражение ганглиозных клеток сетчатки при глаукоме вовлекает в патологический процесс окружающие нейроны (вторичное поражение), лечение глаукомы, которое в настоящее время сводится к снижению офтальмотонуса, не может остановить этот процесс. Поэтому возникает необходимость в других терапевтических воздействиях, которые принято называть нейропротекцией и нейрорегенерацией. Указанные виды терапии должны проводиться при нормализованном ВГД и относятся к так называемому лечению глаукомы, не связанному со снижением ВГД [1].

Препаратами первого выбора для пациентов с первичной открытоугольной глаукомой являются аналоги простагландинов (ПГ), что обусловлено их заметной эффективностью в снижении уровня ВГД за счет увеличения увеосклерального оттока. Латанопрост, аналог простагландина F_2α (PGF_2α) со сложной эфирной группой, незамедлительно превращается в латанопростовую кислоту за счет эндогенной эстеразы, когда он проходит через ткань роговицы в переднюю камеру глаза после закапывания в глаз. Основной фармакологической мишенью этих простагландиновых соединений является рецептор PGF_2α (FP), к которому латанопрост имеет более низкое сродство, чем его продукт гидролиза в виде свободной кислоты [2]. Латанопрост обладает мощным эффектом снижения ВГД у диких мышей, но не влияет на ВГД у мышей с дефицитом FP-рецептора [3]. Таким образом, FP-рецептор считается основным медиатором различных фармакологических действий латанопростовой кислоты и играет ключевую роль в действии латанопроста, связанном со снижением ВГД. Фактически внутриглазное введение 1,5 мг латанопроста приводит к средней максимальной концентрации латанопростовой кислоты в водянистой влаге, равной 33—34 нг/мл. Сообщалось, что производные арахидоновой кислоты, такие как простагландин Е₂ (PGE₂) и олигомеры ПГ, могут обеспечивать нейрозащиту нервных клеток от различных цитотоксических стрессов [4].

В настоящем обзоре приведены данные о нейропротекторном действии латанопроста. Следует подчеркнуть, что все представленные в обзоре исследования проведены с использованием препарата «Ксалатан» — оригинального латанопроста.

Концепция патогенеза глаукомного поражения

Глаукомное поражение, или ГОН (глаукомная оптиконейропатия), включает в себя потерю ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, ремоделирование тканей, приводящее к формированию глаукомной экскавации головки зрительного нерва, истончение сетчатки и зрительного нерва за счет потери слоя ганглиозных клеток, их аксонов и дендритов, а также потерю клеток в наружных коленчатых телах. Все перечисленные признаки глаукомного поражения, по всей вероятности, являются следствием неких триггерных механизмов, приводящих к усилению окислительного стресса и повышению уровня таких свободных радикалов, как супероксид анион, особенно в митохондриях аксонов ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), что снижает накопление энергии в клетках. Примечательно, что наиболее ранние патологические механизмы при глаукоме развиваются именно в митохондриях аксонов и заключаются они в развитии окислительного стресса, структурном повреждении митохондрий, активации их энзимов и апоптозе клеток. Полагают, что именно митохондрии аксонов ГКС являются точкой приложения раннего нейропротекторного лечения.

В период окислительного стресса значительно возрастает концентрация межклеточного нейротрансмиттера глутамата, так как свободные радикалы кислорода нарушают процесс абсорбции глутамата астроцитами. В свою очередь, подобное увеличение концентрации глутамата может вносить вклад в гибель ГКС, взаимодействуя с расположенными на их поверхности NMDA-рецепторами (NMDA — N-methyl-D-L-aspartate), что вызывает «перевозбуждение» нейронов (феномен эксайтотоксичности, от англ. exite — возбуждать) и воспринимается ГКС как ошибочная информация. Чрезмерная активация этих рецепторов приводит к тому, что происходит избыточное поступление ионов кальция (Са²⁺) в нейроны через открывающиеся каналы, активируется синтез оксида азота, еще более возрастает образование свободных радикалов кислорода, стимулируется выработка ряда протеинкиназ. Все эти процессы приводят к запрограммированной гибели ганглиозных клеток — апоптозу.

Названные патологические явления усугубляются изменениями, накапливающимися в окружающих тканях, что вызвано активацией глиальных клеток, прежде всего астроцитов и мюллеровых клеток. Последние начинают вырабатывать разнообразные патологические субстанции, например эндотелин, суживающий сосуды, а также матриксные металлопротеиназы (ферменты, расщепляющие экстраклеточный матрикс), что приводит к исчезновению последнего и замещению его другим субстратом. Это явление получило название «ремоделирование тканей». Именно оно лежит в основе изменений решетчатой мембраны склеры при глаукоме, а также в основе самой сути глаукомного поражения — формирования глаукомной экскавации диска зрительного нерва (ДЗН).

Активированные астроциты продуцируют также синтазу оксида азота (NOS2) и тем самым секретируют оксид азота (NO·), который легко диффундирует в окружающие ткани, включая аксоны. При одновременном усилении образования O₂^– в аксонах создаются условия для синтеза весьма агрессивной молекулы — пероксинитрита. Последний проникает вдоль аксонов вглубь сетчатки, также вызывая апоптоз ганглиозных клеток, а распространение пероксинитрита по направлению к мозгу приводит к потере клеток в наружных коленчатых телах.

Примечательно, однако, что механический фактор не единственный кандидат на роль механизма, инициирующего ГОН. Более того, точно не известно, что именно запускает каскад описанных выше событий. Такие факторы, как ишемия и реперфузия, снижение уровня нейротрофинов или уменьшение количества рецепторов, чувствительных к ним, а также нарушение поступления сигнальной информации к нейронам от других отделов зрительного анализатора — столь же вероятные пусковые механизмы апоптоза ГКС, как и механический фактор.

Термин «нейропротекция» пришел в офтальмологию из неврологии, где под нейропротекторной терапией понимают мероприятия, направленные на предотвращение каскада реакций, вызывающих поражение нейронов, главным образом обусловленное ишемией. Следует подчеркнуть, что речь идет именно о последовательно развивающихся реакциях, когда в патологический процесс вовлекаются все новые и новые нейроны, а окружающие их пораженные ткани сами становятся источником патологических влияний. В связи с этим нейропротекторное лечение должно осуществляться в рамках так называемого терапевтического окна, когда поражение нервной ткани еще не стало необратимым. Разумеется, предпочтительнее превентивное лечение. Однако по понятным причинам оно не всегда доступно.

Под нейропротекцией при глаукоме понимают защиту нейронов сетчатки и нервных волокон зрительного нерва (иными словами, ГКС и их аксонов) от повреждающего действия различных факторов, а также нормализацию нейронально-глиального взаимодействия и стимуляцию клеток макроглии к защите нейронов (ГКС) от токсического действия глутамата и прочих патологических агентов.

Исследование прямого нейропротекторного действия аналогов простагландинов

Поскольку аналоги ПГ являются препаратами первой линии для лечения глаукомы, их прямые нейропротекторные свойства давно привлекают внимание исследователей. Особенно важным было продемонстрировать эти свойства на культуре изолированных нейронов, поскольку в исследованиях на животных in vivo возникала существенная проблема, связанная с гипотензивными свойствами данных препаратов, что могло скрывать их прямой нейропротекторный эффект.

В работе R. Yamagishi и соавторов впервые был продемонстрирован нейропротекторный эффект аналогов ПГ: латанопроста (был исследован препарат «Ксалатан») и тафлупроста (LAT-A, TAF-A), а также разновидности простамидов биматопроста (BIM) в отношении вызванной глутаматом или гипоксией гибели ГКС с использованием первичной культуры нейронов сетчатки у крыс [5]. В этой работе была выбрана концентрация аналогов ПГ в диапазоне от 1 до 100 нмоль с учетом имевшихся к моменту исследования данных: поскольку внутрикамерная концентрация местно вводимых препаратов была меньше чем несколько сотен наномолей [6], то свыше 100 нмоль аналогов ПГ не могут быть доставлены к заднему полюсу глазного яблока. Значительный эффект при концентрации ≤100 нмоль на гибель ГКС позволяет предположить, что эти аналоги ПГ потенциально могут оказывать нейропротекторное действие при местном введении.

Результаты исследования показали, что все включенные в него препараты приводят к значительному увеличению выживаемости ГКС. Чтобы прояснить механизм защитного действия аналогов ПГ на гибель ГКС, в работе R. Yamagishi и соавт. [5] было исследовано, какой тип клеточной гибели, апоптоз или некроз, затронут в глутамат-кальциевом каскаде под действием аналогов ПГ. Как глутамат, так и гипоксия в основном индуцировали апоптоз клеток, и все изучаемые препараты значительно снижали апоптотическую гибель клеток, но не некроз.

Авторы сделали вывод, что аналоги ПГ оказывают независимое от ВГД нейропротекторное действие на вызванную глутаматом и гипоксией гибель ГКС с использованием первичной культуры ГКС у крыс в клинически доступной внутрикамерной концентрации. Поскольку эти профили отличались от эффективности в снижении ВГД в клинической практике, механизм нейропротекции, по мнению авторов, мог быть не связан со стимуляцией FP-рецепторов. Другими авторами также подчеркивалось, что нейропротекторный эффект аналогов ПГ может быть обусловлен иными механизмами, не связанными со стимуляцией FP-рецепторов. Во многих работах предполагается, что простаноид EP₂ обладает нейропротекторным свойством [7—12], тогда как EP₁ является нейротоксичным [13—15]. Кроме того, EP₄ и EP₃ также могут быть нейропротекторными [9, 16]. Таким образом, существующие аналоги ПГ могут обладать перекрестным воздействием на EP-рецепторы, оказывающим нейропротекторное действие.

Следует подчеркнуть, что в работе R. Yamagishi и соавт. [5] не удалось найти ответа на вопрос, достаточно ли в сетчатке рецепторов, чувствительных к действию изучаемых аналогов ПГ, из чего был сделан вывод о необходимости новых исследований нейропротекторной активности аналогов ПГ.

Действие латанопроста на глутамат-кальциевый каскад и окислительный стресс

Хорошо известно, что ионотропные рецепторы глутамата (NMDA- и каинатный/AMPA-типы) играют важную роль в нейродегенерации вследствие ишемии. Нейротоксичность глутамата связана с чрезмерным притоком кальция через стимуляцию ионотропных рецепторов и последующей активацией ферментов, таких как ксантиноксидаза, синтаза оксида азота (NO^.) и фосфолипаза А₂ [17]. Лекарства, действующие как антагонисты NMDA- или каинатных/АМРА-рецепторов, рассматриваются как потенциальные нейропротекторы при повреждении нейронов вследствие ишемии [18, 19]. Повышенное накопление лактата является важным биохимическим признаком ишемического или гипоксического повреждения нервной ткани [20]. В работе F. Drago и соавторов было показано, что латанопрост снижал содержание лактата в ткани сетчатки крыс, подвергшейся 30-минутной артериальной окклюзии или длительной внутриглазной гипертензии [21]. Результаты этого исследования показали, что латанопрост защищает культивируемые клетки сетчатки человека, подвергшиеся воздействию глутамата или гипоксии/реоксигенационного стресса. Этот эффект проявлялся при концентрациях от 10^–7 до 10^–9 М. По указанному действию латанопрост не уступает селективному антагонисту глутаматных NMDA-рецепторов MK801. Приведенные данные подтверждают нейропротекторную активность этого препарата, который, как было показано, снижает влияние глутамата в различных моделях нейротоксичности in vivo [18, 22—24] и in vitro [25—27].

Согласно текущим представлениям, нейропротекторная активность латанопроста может реализовываться путем ингибирования в клетках сетчатки активности индуцируемой синтазы окиси азота (iNOS) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) — ферментов, которые в первую очередь участвуют в биохимических последствиях нейротоксичности глутамата [25, 28, 29].

В то же время авторы полагают, что нейропротекторная активность латанопроста не связана с «классическими» механизмами нейропротекции. ПГ не модифицируют специфическое связывание глутамата в синаптосомах головного мозга крысы и не проявляют какой-либо антипероксидантной активности при перекисном окислении фосфатидилхолина, индуцированном реакцией Фентона [4]. Интересно, что низкие молярные концентрации латанопроста снижали уровень iNOS и активность ЦОГ-2 в клетках сетчатки, подвергшихся глутаматной нейтоксичности. В этом отношении латанопрост оказался более мощным, чем арахидоновая кислота [30].

Активация нейротрофических факторов под действием латанопроста

Данные литературы свидетельствуют о том, что латанопрост может фактически взаимодействовать с поврежденными клетками. Однако возможно, что в условиях in vivo препарат действует посредством активации глазного нейротрофического фактора. Действительно, ранее было показано, что латанопрост может способствовать экспрессии гипофизарного аденилатциклазоактивирующего пептида в разных тканях глаза, включая цилиарное тело [31, 32]. Таким образом, нейропротекторная активность латанопроста in vivo может быть результатом множественного действия на разные биологические мишени.

В исследовании J. Zheng и соавторов впервые было показано, что латанопрост может значительно способствовать росту нейритов дифференцированных ганглиозных клеток. Нейриты, включая аксоны и дендриты, играют важную роль в формировании и поддержании нервной системы: миллионы аксонов соединяются, образуя зрительный нерв. Было подчеркнуто, что нейриты ГКС важны с точки зрения нейрорегенерации при глаукоме [33].

Оказалось, что латанопрост, воздействуя на FP-рецепторы, модулирует особый сигнальный путь — PI3K—Akt—mTOR [33]. Активация указанного сигнального пути индуцирует синтез цитоскелет-ассоциированного белка, который играет фундаментальную роль в аксональном и дендритном росте [34]. Таким образом, латанопрост, воздействуя на путь PI3K—Akt—mTOR, способствует регенерации аксонов [35].

Более того, авторы показали, что латанопрост посредством возбуждения FP-рецепторов может проявлять CNTF-подобную активность в ганглиозных клетках сетчатки. CNTF — это трофическая молекула, которая способствует росту нейрита и поддерживает выживание всех классов нейронов периферической нервной системы и многих нейронов центральной нервной системы [36]. Примечательно, что в данном исследовании латанопрост показал эффект стимулирования роста нейрита уже в дозе 0,1 мкммоль. Объем одной капли латанопроста составляет около 50 мкл, а 250 пкг препарата может проникать в стекловидное тело. Учитывая молекулярную массу латанопроста, в полости стекловидного тела можно ожидать его концентрацию около 0,2 мкммоль. Это означает, что латанопрост в клинической дозе может оказывать достаточное влияние на рост аксонов ГКС.

Влияние латанопроста на активированную глию как прямое нейропротекторное действие препарата

Выше подчеркивалось, что активация глии, в частности клеток Мюллера, играет важную роль в патогенезе ГОН. Это связано с тем, что активированные глиальные клетки могут оказывать вредное воздействие на нейронную ткань путем выработки нейротоксичных веществ, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α) и синтаза оксида азота 2 (NOS2).

В исследовании L. Vidal и соавторов проведено сравнение действия трех антиглаукомных препаратов — тимолола, бримонидина и латанопроста на активированные в результате экспериментальной офтальмогипертензии мюллеровы клетки [37].

Результаты показали, что интенсивность глиальной реакции через 3 мес после повышения ВГД различается в зависимости от типа используемого гипотензивного препарата. У животных, получавших тимолол, отмечена более интенсивная и стойкая глиальная реактивность после 3 мес лечения с наличием толстых разрастаний мюллеровых клеток, достигающих всей толщины сетчатки, и плотными скоплениями белка GFAP (индикатора иммунореактивности) в ДЗН. Напротив, у животных, которых лечили латанопростом, через 3 мес имелась самая низкая глиальная реактивность по сравнению с двумя другими использованными гипотензивными препаратами. Авторы связали этот феномен с прямым нейропротекторным действием латанопроста.

Антиапоптотический эффект латанопроста

Было показано, что латанопрост оказывает антиапоптотическое действие на ГКС при повреждении сетчатки несколькими стрессовыми факторами. Это антиапоптотическое действие латанопроста связано прежде всего с его способностью ингибировать глутамат-кальциевый каскад, рассмотренный выше. Так, H. Kudo и соавторы продемонстрировали, что интравитреально вводимый латанопрост оказывает протективное действие при повреждении ГКС крыс N-метил-D-аспартатом (NMDA) или аксотомией зрительного нерва [38].

В исследовании A. Kanamori и соавторов было показано, что латанопростовая кислота способствует выживанию ГКС и ингибирует их апоптоз, развившийся в результате воздействия глутамата [39]. Местно закапываемый латанопрост также уменьшал количество апоптотических клеток и повышал выживаемость ГКС крыс с повреждением зрительного нерва.

Глутамат вызывает гибель клеток за счет повышения уровня Ca²⁺ в нейронах. Избыток глутамата считается одним из важных факторов, вызывающих апоптоз ГКС при глаукоме. Таким образом, Ca²⁺ можно использовать в качестве индикатора для мониторинга апоптоза, индуцированного глутаматом в нервных клетках. Снижение повышенного уровня Ca²⁺ свидетельствует о протективном действии препарата. В исследовании A. Kanamori и соавт. [39] предварительная обработка латанопростовой кислотой снижала количество Ca²⁺, вызванное экзогенным глутаматом. В соответствии с этим открытием количество активированных каспаза-3-положительных клеток, индуцированных экзогенным глутаматом, уменьшалось под действием латанопростовой кислоты. Блокирование избыточного притока кальция может быть еще одним механизмом нейропротекторного действия латанопростовой кислоты.

Антиапоптотическое действие латанопроста связано также с тем, что латанопростовая кислота снижает высвобождение лактатдегидрогеназы на модели культуры клеток сетчатки человека in vitro, если они подвергались воздействию глутамата или гипоксии/реоксигенации, когда происходит уменьшение накопления лактата в сетчатке после ишемического/реперфузионного повреждения [21].

В работе Y. Nakanishi и соавт. [40] было показано, что латанопрост значительно уменьшал количество иммунореактивных клеток с активной каспазой-3 как в ганглиозном, так и во внутреннем ядерном слоях, а также увеличивал соотношение фосфорилированного и общего белка p44/p42 MAPK, что было использовано для оценки уровня апоптоза. Возможно, этот эффект опосредован через активацию простагландиновых рецепторов. Известно, что что PGF_2α ингибирует апоптоз некоторых типов клеток и тканей, включая кортикальные нейроны [4]. Авторы заключили, что латанопрост сохраняет нейроны сетчатки и/или глиальные клетки от апоптоза посредством ингибирования каспазы-3 как ключевого фермента в механизмах апоптоза.

Действие латанопроста на нейровоспаление

В ряде работ латанопрост был исследован на модели диабетической ретинопатии, которая недавно была признана хроническим воспалением [41]. Диабет вовлекает лейкоциты посредством молекул адгезии в сетчатке на очень ранних сроках [42]. Сообщалось, что гипергликемия и диабет увеличивают экспрессию iNOS и ЦОГ-2 в культивируемых мюллеровых клетках и сетчатке соответственно [43, 44]. В работе Y. Nakanishi и соавт. [40] исследовали клетки-предшественники нейроглии сетчатки и индуцировали апоптоз клеток сетчатки путем 24-часовой депривации сыворотки, питающей культуру ганглиозных клеток сетчатки. Выведение сыворотки привело к тому, что до 15% ретинальных клеток стали пикнотическими и активировали иммунореактивную каспазу-3, а латанопростовая кислота подавляла апоптоз в зависимости от дозы при оптимальной концентрации 1,0 ммоль, из чего авторы сделали заключение о способности латанопроста ингибировать нейровоспаление и отнесли это к прямым нейропротекторным свойствам препарата.

Активация гена Клото как проявление прямого нейропротекторного действия латанопроста

Ген Клото (Klotho) был впервые идентифицирован как ген, связанный с подавлением фенотипа старения: дефект гена Клото у мышей приводит к фенотипу старения, такому как гипокинез, атеросклероз и короткая продолжительность жизни. Этот ген кодирует однократный трансмембранный белок типа I, внеклеточный домен которого состоит из доменов KL1 и KL2, гомологичных β-глюкуронидазе [45]. После выделения этого внеклеточного домена он циркулирует в моче, крови и спинномозговой жидкости и оказывает биологическое действие на клетки-мишени [46]. Ген Клото, кроме того, регулирует гомеостаз кальция и окислительный стресс [47]. Дефекты данного гена нарушают кальциевый гомеостаз [45] и вызывают гиперактивацию кальций-зависимой протеазы — кальпаина [48]. Во многих исследованиях было обнаружено, что активация кальпаина играет решающую роль в дегенерации нейронов после повреждения аксона, в том числе в ганглиозных клетках сетчатки [49, 50]. Таким образом, ген Клото может быть связан с активацией кальпаина, вызванной повреждением аксонов.

В последнее время во многих исследованиях изучалась экспрессия гена Клото в заднем сегменте глаза грызунов. Белок Клото сильно активирует дегенерирующие фоторецепторы в моделях пигментного ретинита у трансгенных мышей и крыс [51] и помогает сохранить функцию пигментного эпителия сетчатки и защитить его от окислительного стресса [52]. Также известно, что белок Клото оказывает нейропротекторное действие на различные модели нейродегенеративных заболеваний [53]; это позволяет предположить, что он также должен оказывать аналогичный эффект на ГКС. Однако влияние гена Клото на ГКС долгое время оставалось неясным.

В работе K. Yamamoto и соавторов было показано, что ген Клото является ключевым фактором, лежащим в основе нейропротекторного действия латанопроста во время дегенерации ганглиозных клеток сетчатки после аксотомии. Важно отметить, что количественный анализ экспрессии гена Клото с помощью ПЦР с обратной транскрипцией в отсортированных клетках сетчатки крысы показал, что самый высокий уровень экспрессии Клото в сетчатке наблюдался в ганглиозных клетках сетчатки. Латанопростовая кислота, биологически активная форма латанопроста, ингибирует посттравматическую активацию кальпаина и одновременно способствует экспрессии и расщеплению белка Клото в аксотомированных ганглиозных клетках сетчатки.

Кроме того, ингибитор транспортного белка OATP2B1 подавлял латанопрост-опосредованное расщепление белка Клото в условиях ex vivo, в то время как антагонист FP-рецептора этого не делал. Фрагменты данного белка, выделяющиеся из ганглиозных клеток сетчатки, снижали внутриклеточный уровень активных форм кислорода, а специфический ингибитор белка Клото ускорял и усиливал гибель ганглиозных клеток сетчатки после аксотомии. В исследовании K. Yamamoto и соавторов было показано, что отщепленные фрагменты данного белка могут способствовать ослаблению активации кальпаина, вызванной повреждением аксонов и окислительным стрессом, тем самым защищая ганглиозные клетки сетчатки от посттравматической дегенерации нейронов.

Следует отметить, что ранее роль FP-рецепторов сетчатки в оказании нейропротекторного действия латанопроста / латанопростовой кислоты на ГКС оставалась спорной, поскольку экспрессия FP-рецептора диффузна в сетчатке и выражена в меньшей степени, чем в переднем сегменте глаза.

Было высказано предположение, что фармакологической мишенью латанопростовой кислоты кроме FP-рецептора также является полипептид 2B1, транспортирующий органические анионы (OATP2B1). Эта гипотеза была подтверждена ролью OATP2B1 в транспортировке унопростонкарбоксилата, другого аналога PGF_2α. Латанопростовая кислота способствует нейропротекции ГКС через транспортер OATP2B1, а не через FP-рецептор, и это подавляет избыточную активацию кальпаина, модулируя активацию гена Клото [54].

Нейропротекторное действие фиксированной комбинации латанопроста с тимолом

Фиксированная комбинация (ФК) латанопроста с тимололом продемонстрировала значительное снижение ВГД у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании [55].

Нейропротекторное действие ФК латанопроста с тимололом реализуется через антиоксидантные свойства препарата. Было показано, что ФК латанопроста с тимололом («Ксалаком») обладает в четыре раза более высокой антиоксидантной способностью, чем ФК травопроста с тимололом, и в два раза превосходит таковую у ФК биматопроста с тимололом [56]. В работе S. Fuma и соавторов было показано, что ФК латанопроста с тимололом обладает более высокой антиоксидантной активностью, чем отдельные составляющие этой ФК, приводя, таким образом, к большей выживаемости ГКС [57]. Суть указанного исследования заключалась в том, что культивируемые ГКС обрабатывали данными препаратами в различных концентрациях, по отдельности или вместе, после чего клетки подвергались окислительному стрессу, сывороточной депривации или стрессу эндоплазматического ретикулума in vitro. Клетки также обрабатывали Akt-ингибитором — LY294002. Латанопрост, тимолол и комбинация этих препаратов снижали гибель клеток, вызванную окислительным стрессом, сывороточной депривацией или окислительным стрессом. ФК латанопроста с тимололом снижала гибель клеток в большей степени, чем монотерапия латанопростом или тимололом только при депривации сыворотки, а LY294002 ингибировал протективный эффект комбинации данных препаратов. Эти данные свидетельствуют о том, что ФК латанопроста с тимололом оказывает нейропротективное действие при депривации сыворотки только за счет активации передачи сигналов Akt.

Заключение

Приведенные данные литературы свидетельствуют о многоплановом эффекте латанопроста и его фиксированной комбинации с тимололом, направленном на защиту нейронов сетчатки и аксонов, и действие это не связано с гипотензивной активностью препаратов. Проведенные экспериментальные исследования позволяют предположить, что инстилляции указанных препаратов обеспечивают дополнительный терапевтический эффект, что делает обоснованным длительное применение латанопроста и ФК латанопроста с тимололом у больных с глаукомой.

Обзор подготовлен при поддержке компании «Виатрис».

The review was written with the support of Viatris.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.