Инфекционный кератит является одной из наиболее распространенных причин слепоты во всем мире [1, 2]. Несмотря на наличие широкого арсенала достаточно эффективных местных антимикробных лекарственных средств, существуют резистентные формы бактериальных и вирусных кератитов. Развитые стадии акантамебного и грибкового поражения роговицы, а также смешанные формы инфекции обычно плохо поддаются консервативному лечению [3—5]. Действующие антимикробные вещества и консерванты, входящие в состав препаратов, применяемых местно в виде глазных капель и мазей, часто бывают токсичны, особенно при длительном использовании, и препятствуют регенерации роговицы [6]. Выраженный иммунный ответ также может способствовать прогрессирующему разрушению роговичной ткани. В таких случаях при дальнейшем развитии микробного процесса существует риск перфорации роговицы, распространения инфекции на склеру или глубжележащие структуры глаза с высокой вероятностью необратимых функциональных нарушений или анатомической гибели глаза.

Таким образом, при отсутствии эффекта от проводимой медикаментозной терапии, прогрессировании патологического процесса необходим своевременный переход к оперативному вмешательству.

Основная цель хирургического лечения — сохранение структурной целостности глазного яблока и купирование инфекционного процесса. Согласно данным литературы, неотложную операцию приходится выполнять в 7,5% случаев при бактериальных кератитах, в 12—38% — при грибковых, в 7—28% — при акантамебных [7—11].

Кросслинкинг роговицы

Кросслинкинг роговицы (CXL) на сегодняшний день широко и успешно используется при прогрессирующих кератэктазиях. Еще одно направление его эффективного применения — микробные кератиты. Известен и ряд других патологических изменений роговицы, при которых возможно использование данного метода [12—15]. Антибактериальный эффект CXL объясняется как действием рибофлавина, так и влиянием ультрафиолетового излучения. При фотоактивации рибофлавина высвобождаются активные формы кислорода, воздействующие на нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК) и клеточные мембраны микроорганизмов. Ультрафиолетовое излучение, в свою очередь, также обладает выраженным антимикробным действием, повреждая ДНК и РНК микроорганизмов и препятствуя их размножению. Кроме того, за счет увеличения количества ковалентных связей межклеточного матрикса при CXL повышается устойчивость стромы к воздействию протеолитических ферментов [16—20].

P. Iseli и соавт. [21] в 2008 г. провели первое клиническое исследование применения CXL в лечении инфекционных кератитов различной этиологии. Включенные в данное исследование пациенты в дальнейшем не нуждались в экстренной кератопластике.

На 9-м Международном конгрессе по кросслинкингу роговицы (9^th International Congress of Corneal Cross-Linking) в 2013 г. была предложена новая терминология, касающаяся применения CXL при инфекционных кератитах, — PACK-CXL (Photo-Activated Chromophore for Keratitis — Corneal Cross-Linking) [22]. Применение PACK-CXL в лечении инфекционных кератитов возможно как в качестве первой линии лечения, так и в случаях, резистентных к консервативной терапии. В 2011 г. K. Makdoumi и соавт. [23] в проспективном нерандомизированном клиническом исследовании эффективно лечили таким методом пациентов с бактериальным кератитом, которые ранее не получали антибактериальную терапию. Согласно исследованию, проведенному L. Papaioannou и соавт. [24], PACK-CXL дает хорошие результаты при лечении бактериальных кератитов, плохо поддающихся медикаментозному лечению. Купировать патологический процесс удалось в среднем в 88% случаев.

Данные о применении PACK-CXL в лечении грибкового и акантамебного кератита довольно противоречивы. Так, Y.A. Khan и соавт. [25] и L. Garduño-Vieyra и соавт. [26] сообщают об успешном применении PACK-CXL в лечении акантамебного кератита, рефрактерного к традиционным методам терапии. При кератитах грибковой этиологии показатель выздоровления может достигать 78%, при акантамебном кератите положительный эффект отмечен в 10 из 11 случаев, однако пятерым пациентам в дальнейшем потребовалось повторное лечение [24]. Но есть сообщения и о неспособности PACK-CXL уничтожить Acanthamoeba, как in vivo, так и in vitro в качестве монотерапии или в комбинации с медикаментозным лечением [27, 28]. Также есть сведения об отсутствии влияния PACK-CXL на цистную и трофозоидную формы Acanthamoeba [29, 30]. Герпетические кератиты являются противопоказанием к выполнению PACK-CXL [24].

Помимо возбудителя инфекционного процесса на эффективность проведения процедуры существенное влияние оказывает глубина расположения инфильтрата. Так, известно, что глубина воздействия CXL составляет 250—300 мкм, при этом 50% энергии поглощается в первых 100 мкм ткани роговицы [31]. Возможные осложнения, развивающиеся после проведения процедуры PACK-CXL, проявляются в виде усиления конъюнктивальной инъекции, опалесценции влаги передней камеры, появления или увеличения уровня гипопиона. Описаны случаи прогрессирования микробного кератита, включающие перфорацию роговицы или обострение герпетического кератита. При глубоких язвах существует потенциальный риск потери эндотелиальных клеток и усиления отека роговицы.

Микродиатермокоагуляция

Простым, доступным в амбулаторных условиях подходом в лечении инфекционных кератитов герпетической, бактериальной, грибковой и смешанной этиологии является метод микродиатермокоагуляции. За счет коагуляции зоны инфильтрации и механического удаления образованного детрита с раневой поверхности удается добиться эрадикации инфекции с ускорением регенерации поврежденного участка роговицы [32, 33].

Микродиатермокоагуляция оказалась эффективной и безопасной в лечении периферических и парацентральных поверхностных инфильтратов и язв передних слоев стромы роговицы. Также метод может быть применен и при длительно текущих процессах в центральной зоне роговицы, когда формирование помутнения неизбежно. При глубоких язвах и инфильтратах, резистентных к консервативному лечению, метод следует применять с крайней осторожностью, учитывая риск вероятной перфорации. Этот риск может быть оправдан, когда имеется возможность выполнить ургентную кератопластику в случае перфорации. При диатермокоагуляции глубоких язв и инфильтратов для стимуляции процессов регенерации целесообразно сочетание метода с аутоконъюнктивопластикой зоны поражения либо с покрытием роговицы реципиента корнеосклеральным лоскутом [32, 33].

Разновидностью диатермокоагуляции является фульгурация, основанная на бесконтактном равномерном воздействии на ткань пучком плазмы, формируемой током высокой частоты. В процессе процедуры физического контакта активного электрода с тканью оперируемого участка не происходит. Патологически измененная ткань подвергается термическому воздействию пучком плазмы более поверхностно, нежели при обычной коагуляции, что предотвращает воздействие на глубжележащие ткани, способствуя менее выраженному рубцеванию. В ФГБНУ «НИИ глазных болезней» предложен способ лечения рефрактерных кератитов с изъязвлением комбинацией методов PACK-CXL и фульгурации. Так, согласно предварительным результатам проведенного исследования, предложенная комбинация хирургических методов для лечения фармакорезистентной формы акантамебного кератита показала эффективность в 60% случаев.

Тканевые клеи

В современной офтальмологической практике наиболее часто применяются и промышленно производятся три вида клеев: синтетические — цианоакрилатный и полиэтиленгликолевый (ПЭГ), а также биологический — фибриновый. Цианоакрилат обладает высокой прочностью на растяжение, быстро полимеризуется при контакте с любой жидкостью, но может быть более токсичным в сравнении с другими вышеупомянутыми формами, особенно в обильно васкуляризированных тканях. Фибриновый клей является биосовместимым и биодеградируемым и, таким образом, менее токсичен и вызывает меньшую воспалительную реакцию. Кроме того, можно контролировать время его полимеризации, так как скорость реакции определяется концентрацией тромбина. Тем не менее исследования прочности на растяжение показали, что фибриновый клей не так прочен, как цианоакрилат, и меньше подходит для лечения перфораций роговицы [34]. Также недостатками фибринового клея являются риск передачи трансмиссивных заболеваний и его дороговизна [35]. ПЭГ-клей работает за счет связывания ПЭГ-полиэфиров с тканевыми белками. Этот клей нетоксичен и относительно прочен [36]. ПЭГ-клей медицинского назначения в России на сегодняшний день недоступен.

Синтетический цианоакрилатный клей применяется в офтальмологии с 60-х годов прошлого столетия. Его использовали для лечения глубоких язв и перфораций, пластики фильтрационных подушек, окклюзии слезных точек, для кожных лоскутов в окулопластике, временной тарзоррафии и ряде других ситуаций [37].

В то время полимерный клей имел короткую углеродную формулу, быстро распадался на цианоацетат и формальдегид, был достаточно токсичным и накапливался в тканях [38]. Современные цианоакрилатные клеи имеют более сложный химический состав, лучше биосовместимы. Они представляют собой мономеры, которые затвердевают, полимеризуясь при контакте с водой или слабым основанием. Основа цианоакрилатных клеев — эфиры альфа-цианакриловой кислоты. Достаточно длинные алкильные цепи имеющихся в настоящее время клеев (до 10 атомов углерода) значительно замедляют их деградацию, ограничивая накопление токсичных побочных продуктов [37—39].

Считается, что цианоакрилатный клей может подавлять прогрессирующий лизис стромы в зоне изъязвления за счет ингибирования полиморфноядерных лейкоцитов, обладающих выраженной коллагенолитической и протеолитической активностью [40]. Кроме того, одним из преимуществ цианоакрилатного клея является его способность проявлять бактериостатическую активность, главным образом, против грамположительных микроорганизмов [41].

Показаниями к применению цианоакрилатного клея для лечения роговицы считаются перфорации, обычно не превышающие 2—3 мм в диаметре, и десцеметоцеле различной этиологии. При перфорации большего диаметра существует риск попадания клея в переднюю камеру, его токсического влияния на эндотелий и хрусталик при непосредственном контакте с этими структурами, формирования задних и передних синехий [42, 43]. При таких перфорациях вместе с клеем могут быть использованы амниотическая мембрана, фрагменты склеры, синтетические ткани [44]. Считается, что фиброзная ткань с прорастанием сосудов формируется в роговице под клеевым сгустком, постепенно вытесняя и фрагментируя его. Некоторые авторы рекомендуют удалять остаток клея через 4—6 нед для уменьшения риска инфекционных осложнений [37—44].

Трансплантация амниотической мембраны

Трансплантация амниотической мембраны (АМ) является одним из эффективных методов, связанных с ускорением процесса регенерации при заживлении ран. Первое упоминание принадлежит J. Davis (1910), который использовал АМ во время трансплантации кожи. В 1940 г. трансплантация AM была с успехом выполнена при лечении персистирующих язв роговицы [45]. АМ содержит высокоорганизованный коллаген, противовоспалительные цитокины, иммуномодуляторы, факторы роста и матриксные белки, обладает противовоспалительными, антиангиогенными, иммуномодулирующими, антибактериальными свойствами. Она низко иммуногенна, способна предотвращать процессы грубого рубцевания. Трансплантация АМ улучшает заживление дефектов эпителия, поскольку АМ служит базальной мембраной для роста эпителиальных клеток, а также обеспечивает растущий эпителий факторами роста и цитокинами, которые стимулируют адгезию клеток, дифференцировку и подавляют апоптоз в кератоцитах [46]. В офтальмологии АМ используется для реконструкции переднего отрезка глаза, включая лечение стойких дефектов эпителия, рецидивирующих эрозий и незаживающих язв роговицы, перфораций, десцеметоцеле, буллезной кератопатии, а также нарушений роговицы, ассоциированных с дефицитом лимбальных стволовых клеток, птеригиума, реконструкций конъюнктивы, при антиглаукоматозных операциях. В лечении инфекционных язв роговицы в зависимости от глубины поражения возможно применение как однослойного, так и многослойного трансплантата. Для фиксации могут быть использованы либо швы, либо фибриновый клей. АМ постепенно интегрируется в роговичную ткань [46—48]. Считается, что при лечении инфекционных язв в дополнение к продолжающемуся противомикробному консервативному лечению трансплантация АМ способна уменьшить боль, воспаление, обеспечить эпителизацию роговичного дефекта. Тем не менее некоторые авторы не рекомендуют применять трансплантацию АМ на фоне выраженной инфильтрации роговицы [48]. В таких случаях возможно сочетание трансплантации АМ и микродиатермокоагуляции.

Аутоконъюнктивопластика роговицы

Аутоконъюнктивальная пластика — простой и эффективный способ лечения прогрессирующих язв роговицы, особенно периферической локализации. Первые описания метода, сделанные H. Scholer, датированы 1877 г., позднее подобные описания встречаются в работе H. Kuhnt. В 1958 г. T. Gundersen усовершенствовал и популяризировал аутоконъюнктивальную пластику. Существует несколько разновидностей техники операции. При глубоких язвах лоскут может включать в свой состав и тенонову оболочку.

B.E. Abdulhalim и соавт. [49] в большом проспективном рандомизированном исследовании сравнили результаты пластики роговичного дефекта аутоконъюнктивой на двух ножках и трансплантации АМ в лечении резистентных к медикаментозной терапии невирусных инфекционных кератитов (бактериальных, грибковых и акантамебных). Эффективность обоих хирургических методов была сравнимой и достигала 90%. Аутоконъюнктивальный лоскут является для язвенного дефекта источником кровеносных и лимфатических сосудов, что позволяет локально усилить воздействие клеточного и гуморального иммунитета, транспортировать питательные вещества к поверхности роговицы, уменьшить уровень местных провоспалительных медиаторов и протеаз, обеспечить зону поражения факторами роста, необходимыми для адекватной регенерации. Аутоконъюнктивальная пластика роговицы чаще применяется при герпетических язвах роговицы, нейротрофической кератопатии, тяжелых краевых аутоиммунных язвах и химических ожогах, реже — при резистентных бактериальных и грибковых изъязвлениях [50]. В последних случаях для снижения риска прогрессирования инфекции под конъюнктивальным лоскутом и более быстрого заживления целесообразно перед его шовной фиксацией произвести удаление некротической и инфицированной ткани роговицы. Это может быть успешно выполнено также посредством диатермокоагуляции. Как возможные осложнения аутоконъюнктивопластики описываются ретракция лоскута (его сползание с зоны дефекта) и прогрессирование инфекции под ним [51].

Покрытие роговицы корнеосклеральным трансплантатом

Лечение инфекционных кератитов послойным донорским корнеосклеральным трансплантатом (метод Н.А. Пучковской) в качестве покрытия пораженной роговицы способствует стабилизации патологического процесса и стимулирует регенерацию роговичной ткани [52]. В отличие от аутоконъюнктивальной пластики метод позволяет сохранить собственную конъюнктиву пациента интактной. Он чаще используется при центральных поражениях. Для его выполнения необходим консервированный корнеосклеральный лоскут донора, который позволяет, пусть и недостаточно четко, контролировать течение патологического процесса под ним. Качество эндотелиального слоя донорского лоскута при проведении таких операций не имеет значения. Для длительного хранения лоскута можно использовать метод высушивания на силикогеле либо криоконсервацию. Обычно приготовленную таким образом ткань фиксируют 4—6 узловыми швами к эписклере трансконъюнктивально. Как и при аутоконъюнктивальной пластике, целесообразно сочетанное проведение диатермокоагуляции зоны инфильтрации. В среднем лоскут удерживается на роговице реципиента 2—4 мес, постепенно частично рассасываясь, и в дальнейшем должен быть удален.

Лечебная кератопластика

Наиболее радикальный метод борьбы с инфекционным кератитом — выполнение лечебной сквозной или послойной кератопластики.

Лечебная кератопластика — неотложное органосохраняющее хирургическое вмешательство, основной целью которого является иссечение инфекционного очага роговицы и ее восстановление за счет трансплантации донорской роговичной ткани [53]. Согласно данным глазных банков за 2016 г., 20% всех трансплантаций роговицы были выполнены по поводу инфекционного кератита; инфекционные кератиты стали ведущим показанием к кератопластике в 24% стран [54]. Абсолютным показанием к проведению лечебной кератопластики является прогрессирование инфекционного процесса с риском развития эндофтальмита, прогрессирующее изъязвление с угрозой перфорации, десцеметоцеле или перфорация. Однако каждая методика кератопластики имеет свои показания, решающим фактором является глубина и площадь поражения. При выполнении лечебной кератопластики необходимо наиболее полное удаление инфицированной ткани, что возможно в большинстве случаев бактериального кератита. Однако в случаях грибковых или акантамебных поражений иссечь всю инфицированную область полностью часто оказывается невозможно. Таким образом, кератопластика в этих условиях выполняется для ослабления «инфекционной нагрузки», позволяя антимикробным препаратам действовать более эффективно [55]. По данным разных источников, успешность проведения кератопластики в борьбе с бактериальным кератитом составляет свыше 90%. N. Sharma и соавт. [55] оценили результаты лечебной сквозной кератопластики, выполненной по поводу инфекционного кератита на 506 глазах при прогрессирующем поражении роговицы с перфорацией и без нее. Органосохраняющий эффект был достигнут на 454 глазах (89,7%), при этом у пациентов с бактериальным кератитом — в 94% случаев, с грибковым кератитом — в 89%, при выявлении кератита смешанного генеза показатель успешности составил 71%. При этом острота зрения выше 0,1 была получена только у 15% прооперированных. Считается, что лечебный эффект операции при бактериальном кератите достигается в 90—100% случаев, при грибковом — в 69—90%, при акантамебном — в 45—81%. Процент прозрачного приживления трансплантата при длительном наблюдении существенно ниже [56]. Также было определено, что при использовании трансплантата меньше 9 мм результаты оказались лучше, чем при использовании более крупных трансплантатов (9—11 мм; больше 11 мм) [57]. Ряд авторов считают, что сквозная кератопластика обеспечивает лучшую санацию, чем послойная. Несмотря на то что сквозная кератопластика остается «золотым стандартом» в лечении фармакорезистентных форм инфекционного кератита, послойная кератопластика все чаще используется в лечении поверхностных инфекций. W. Shi и соавт. [58] опубликовали результаты проведенного исследования, где пациентам с грибковым кератитом, устойчивым к этиотропной терапии, выполняли послойную пересадку. Купирование грибковой инфекции было достигнуто у 64 (94%) пациентов, в 4 случаях (6%) отмечали рецидивы. E. Sarnicola и соавт. [59] выполняли переднюю послойную кератопластику на 11 глазах с акантамебным кератитом, при этом не отмечали ни рецидивов инфекционного процесса, ни отторжения кератотрансплантата. A. Anshu и соавт. [60] сравнили терапевтический эффект лечебной послойной и сквозной кератопластики. В исследование было включено 126 глаз с фармакорезистентным инфекционным кератитом бактериальной, грибковой и акантамебной этиологии. Купирование инфекционного процесса при выполнении лечебной послойной кератопластики было достигнуто в 84,6% случаев, в группе сквозной кератопластики — в 88%. Авторы пришли к выводу, что послойная кератопластика может обеспечить аналогичный лечебный эффект. При этом риск послеоперационных осложнений, включая реакцию тканевой несовместимости, будет существенно меньше [58—60].

В послеоперационном периоде вышеперечисленных методов лечения инфекционных кератитов необходимо продолжение этиотропной терапии, длительность которой должна определяться индивидуально. В большинстве случаев целесообразным считается назначение стероидов местно (после кератопластики — обязательно) и нестероидных противовоспалительных препаратов, которые могут применяться как системно, так и местно. Одним из высокоэффективных нестероидных противовоспалительных препаратов в глазной форме является индоколлир (действующее вещество — индометацин). Гидрофобная молекула индометацина в этом препарате окружена гидрофобным циклодекстрином, обеспечивающим необходимое проникновение в переднюю камеру и уменьшающим побочные реакции. Также для улучшения регенерации роговицы обычно назначается гель с дексапантенолом и слезозаместители.

Заключение

Тяжелые прогрессирующие формы инфекционного кератита часто сопряжены с риском нарушения структурной целостности глазного яблока и развитием эндофтальмита. При отсутствии положительной динамики на фоне консервативной этиотропной терапии целесообразно использовать хирургические методы, которые должны быть адаптированы к каждому конкретному случаю. Выбор метода должен зависеть от этиологии, размера и глубины поражения, его локализации, зрительного прогноза, соматического статуса больного. Лечебная кератопластика — наиболее радикальный и эффективный способ оперативного вмешательства, позволяющий добиться максимальной эрадикации инфекционного очага и наиболее полно восстановить структурную целостность глазного яблока. Тем не менее в ряде случаев из-за недоступности донорского материала или высокого риска операции и непрозрачного приживления трансплантата целесообразно пользоваться альтернативными хирургическими подходами, а кератопластику при необходимости проводить в отдаленном «спокойном» периоде уже с оптической целью.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.