Хроническая болезнь почек (ХБП) в последние десятилетия во всем мире обозначена как значимая проблема здравоохранения в связи с риском развития серьезных (часто инвалидизирующих) осложнений и преждевременной смерти [1]. Так, ее распространенность варьирует, составляя 10% в Европе, 10—13% в США, от 7 до 15% в Японии, и увеличивается с возрастом, достигая 30,8% у лиц 70 лет и старше [2]. Более 25 млн взрослых в США имеют ХБП, и более половины из них страдают терминальной стадией почечной недостаточности. Старение населения, увеличение продолжительности жизни сопровождаются ростом заболеваемости, и, согласно прогнозам, в США распространенность ХБП у взрослых в возрасте 30 лет и старше увеличится с 13,2% в 2015 г. до 16,7% в 2030 г. [3]. В России признаки ХБП отмечаются более чем у ⅓ больных с хронической сердечной недостаточностью; снижение функции почек наблюдается у 36% лиц в возрасте старше 60 лет, в трудоспособном возрасте — у 16%, а при наличии сердечно-сосудистых заболеваний ее частота возрастает до 26% [4]. На 31 декабря 2019 г. в регистре Новосибирской области состояло 9889 пациентов с ХБП 3—5-й стадии, прирост по сравнению с 2018 г. составил 2533 (25,6%). Бремя этого тяжелого заболевания связано не только с его прогрессированием, но и с тяжестью сердечно-сосудистых осложнений, фактором риска развития которых оно является. ХБП диагностируется у 15% пациентов с гипертонической болезнью, не страдающих сахарным диабетом (СД), и у 43—53% пациентов при наличии последнего [5]. Кроме неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных осложнений у пациентов с ХБП регистрируется более высокий риск развития возраст-зависимых заболеваний глаз, являющихся основной причиной слепоты у людей среднего и пожилого возраста. Когортное исследование хронической почечной недостаточности (CRIC), в котором оценивалась взаимосвязь между ХБП и патологией сетчатки, проанализировавшее данные обследования 10 033 пациентов, продемонстрировало значительно более частое снижение остроты зрения и наличие ретинопатии (36,1 и 84,7%) у пациентов с ХБП по сравнению с группой без ХБП (12,9 и 54,3%). J. Grunwald и соавт. [6] показали ухудшение стадии ретинопатии на две или более ступени по шкале ETDRS у 9,8% из группы пациентов (n=1051), состоящих под наблюдением по поводу ХБП, за 3,5 года наблюдения.

Заболевания почек и глаз имеют аналогичные структурные, физиологические и патогенетические особенности развития. Так, почечные клубочки и сосудистая оболочка глаза имеют похожие структуру и сосудистые сети; внутренний гематоретинальный и барьер клубочковой фильтрации проходят аналогичные пути развития, а гормональный каскад ренин—ангиотензин—альдостерон обнаружен как в глазу, так и в почках. Ряд эпидемиологических исследований показали связь ХБП с катарактой, диабетической ретинопатией (ДР) и возрастной макулярной дегенерацией (ВМД). Исследования J. Grunwald и соавт. [6], C. Wong и соавт. [7] констатировали наличие патологии сетчатки почти у половины пациентов с ХБП. H. Chen и соавт. [8] отмечали повышение внутриглазного и снижение перфузионного давления глаза у пациентов, находящихся на гемодиализе, что определяло риск развития и прогрессирования глаукомы. Вопрос распространенности изменений, ведущих к значимой потере зрительных функций у пациентов с ХБП, связи и взаимозависимого влияния заболеваний почек и глаз привлекает внимание клиницистов, но данные немногочисленны, и эта проблема должна стать предметом дальнейших исследований.

Растущая распространенность СД 2-го типа увеличивает вероятность микрососудистых осложнений, следствием которых становятся тяжелые поражения как глаз, так и почек [1, 2]. Только в США у 24 тыс. человек СД становится причиной слепоты и ежегодно более 45 тыс. первичных пациентов нуждаются в гемодиализе [2, 3]. Распространенность СД 2-го типа среди населения России составляет 5,4%, т.е. около 6 млн человек имеют СД, а 3 млн — СД в сочетании с ХБП. По данным «Федерального регистра сахарного диабета», в России количество пациентов с ДР составляет 580 тыс. человек [9]. В Новосибирской области на октябрь 2020 г. зарегистрировано 102 452 пациента с СД, из них 17 716 пациентов — с ДР и 22 745 пациентов — с диабетической нефропатией (ДН). R. Deva и соавт. [10] показали рост распространенности ДР и усугубление ее тяжести по мере снижения функции почек. У пациентов с ХБП 3—5-й стадий чаще выявлялись интраретинальные кровоизлияния, ретинопатия и дегенерация макулы в сравнении с пациентами с 1—2-й стадиями ХБП. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при наличии системных микрососудистых осложнений является определяющим критерием оценки тяжести ДН. В исследовании S. Imtiaz и соавт. [11] показана связь между клиническими признаками наличия ДН и ДР. Из 206 пациентов, которым выполнялась биопсия почек, ДР присутствовала в 89,7% случаев, тогда как ДР сочеталась с ДН в 56,3%. При этом длительность СД увеличивала риск развития микроваскулярных осложнений сетчатки и почек.

При пониженной СКФ более чем у ¹/₃ пациентов с СД 2-го типа показано отсутствие альбуминурии, сопровождающееся меньшей степенью тяжести ДР, что связано с преобладанием гипертензии и/или почечных сосудистых заболеваний, а не классического диабетического гломерулосклероза [12]. При установленной схожести патогенетических механизмов развития ДР и ДН их корреляция с СД 1-го типа выражена сильнее [12].

J. Grunwald и соавт. [13] при изучении данных фоторегистрации глазного дна у 1936 пациентов с ХБП констатировали у 864 (45%) участников необходимость обследования у офтальмолога, из них у 482 (25%) диагностирована диабетическая или гипертоническая ангиопатия и 65 участникам (3%) требовались срочное наблюдение и лечение. При этом отмечена связь низкой СКФ и наличия сердечно-сосудистых заболеваний с патологией глазного дна. При СКФ <30 мл/мин риск развития ретинопатии увеличивался более чем в 3 раза.

Общие для развития ХБП и заболеваний глаз (в частности, ВМД, ДР и микрососудистых изменений сетчатки) факторы риска: пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия (АГ), СД и ожирение, повышенный уровень холестерина сыворотки крови — определяют и сходные патофизиологические механизмы их развития (табл. 1).

Таблица 1. Общие факторы риска для ХБП и заболеваний глаз

Примечание. РСП — ретинальная сосудистая патология.

Атеросклероз, ремоделирование сосудов, эндотелиальная дисфункция, воспаление и окислительный стресс — механизмы, которые вовлечены в патогенез как ХБП, так и большинства офтальмологических заболеваний (табл. 2).

Таблица 2. Общие патофизиологические механизмы для ХБП и заболеваний глаз

В основе развития ХБП и связанных с ней сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний лежит нарушение ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Ангиотензин II индуцирует воспалительные реакции и эндотелиальную дисфункцию через выработку реактивных форм кислорода, участвует во внеклеточных процессах ремоделирования матрикса, регуляции экспрессии генов и активации множественных внутриклеточных сигнальных путей, которые ведут к повреждению тканей. Заслуживает интереса факт, что локальная ренин-ангиотензин-альдостероновая система была обнаружена в различных компонентах сетчатки, включая микроциркуляторное русло, клетки Мюллера, ганглиозные клетки и ретинальный пигментный эпителий (РПЭ). Повышенные уровни проренина, ренина и ангиотензина II были обнаружены при таких вазопролиферативных заболеваниях, как ретинопатия недоношенных и ДР. Активация РАС может способствовать неоваскуляризации сетчатки, воспалению, окислительному стрессу, нейрональной и глиальной дисфункции [14]. Показано влияние РАС на продукцию и отток внутриглазной жидкости посредством регуляции натриевого гомеостаза в цилиарном теле, сужения сосудов радужки и цилиарного тела, что является патогенетически значимым для глаукомы. В ряде экспериментальных исследований установлено влияние уменьшения концентрации ангиотензина II на клеточную пролиферацию, увеличение отложения коллагена в трабекулярной сети и снижение трабекулярного оттока. На модели крыс с хронической глаукомой доказано нейропротекторное действие препаратов каптоприл (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента) и кандесартан (блокатора рецепторов ангиотензина II типа 1) в патогенезе глаукомной оптической нейропатии. Одним из важных факторов инициации и запуска апоптоза являются конечные продукты гликирования — гетерогенная группа структур, образующихся в условиях значимой гипергликемии или окислительного стресса. Наиболее доказана их роль в патогенезе катаракты. Более 15 конечных продуктов гликирования локализованы в человеческом хрусталике с высокой степенью зрелости катаракты. При ДР основной мишенью для токсических эффектов являются перициты сетчатки. Активация процессов перекисного окисления вызывает кальцификацию перицитов, потерю интегринов и апоптоз.

Измененная экспрессия провоспалительных цитокинов как в сосудах сетчатки, так и в нейроглии провоцирует воспаление и дальнейшее повреждающее действие.

Изменение функции эндотелия как одного из факторов связи толщины хориоидеи, СКФ и протеинурии было показано в исследовании C. Balmforth и соавт. [15], изучивших изменение уровня эндогенного ингибитора оксида азота (NO): асимметричного диметиларгинина (ADMA) и эндотелина 1 (ET-1), дисбаланс которых может способствовать сужению сосудов, воспалению и атеросклерозу, а также развитию сосудистой дисфункции. Исследователями установлено повышение уровня циркулирующего ADMA в плазме в 2 раза и ЕТ-1 в 1,3 раза у пациентов с ХБП, по сравнению с группой АГ и со здоровыми добровольцами. Оба показателя сильно и обратно коррелировали с толщиной хориоидеи. Согласно исследованиям J. Chou и соавт. [16], ЕТ-1 способствует сужению сосудов, а блокирование его эффектов улучшает перфузию сетчатки.

Разработка новых препаратов группы антагонистов к рецепторам ЕТ является перспективной с точки зрения защиты почек при ХБП, они могут иметь преимущества в отношении улучшения глазного кровоснабжения.

В последние годы большое значение в развитии микроваскулярных осложнений придается фактору роста эндотелия сосудов (VEGF-A). ДР и ряд других вазопролиферативных заболеваний сетчатки ассоциированы с высоким внутриглазным уровнем этого гликопротеина. В отличие от РПЭ, клеток Мюллера и других клеточных элементов сетчатки, прекращающих экспрессию VEGF-A по завершении развития, подоциты и тубулярные клетки почек экспрессируют VEGF-A в течение всей жизни. Развитие нефропатии сопровождается увеличением концентрации VEGF-A, которое может провоцироваться гипергликемией, повышенной продукцией цитокинов, простагландинов, увеличением внутриклубочкового давления, недостатком NO, механическим стрессом, конечными продуктами усиленного гликозилирования, протеинкиназой С, эндотелином, тромбоксаном, хемокинами [17]. На начальных стадиях нефропатии VEGF-A обнаруживается в различных клетках — эндотелиальных, мезангиальных, моноцитах, макрофагах; при тяжелых повреждениях почек он экспрессируется почти всеми типами гломерулярных клеток, являясь ключевым фактором развития и прогрессирования ДН. Усиленная пролиферация клеток, их миграция, снижение апоптоза приводят к гипертрофии клубочка, что сопровождается увеличением СКФ. Увеличение диаметра капилляров приводит к повышенному напряжению в капиллярной стенке и, как следствие, повреждению сосудов. В норме процессы пролиферации и апоптоза взаимоуравновешены. При СД за счет активации многих факторов вследствие гипергликемии и развития дисфункции эндотелия равновесие сдвигается в сторону пролиферации.

Доказано важное влияние мутации гена фактора комплемента H у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, мембранопролиферативным гломерулонефритом, ВМД. Фактор комплемента H является жидкостно-фазовым регулятором альтернативного пути комплемента, ингибирующего конверсию от C3 до C3a и C3b и инактивирующего C3b, что предотвращает комплемент-опосредованное повреждение клеток. Доказана сильная связь между ХБП и полиморфизмом генетического риска для гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, субклинических сосудистых заболеваний, ВМД. Так, R. Klein и соавт. [18] показали возможную общую генетическую основу для этих заболеваний. При исследовании связи между маркерами поражения почек (расчетной СКФ и альбуминурией) была обнаружена ассоциация однонуклеотидного полиморфизма rs10774625 в локусе SH2B3, определяющего калибр сосудов сетчатки с более низкими уровнями СКФ [19]. M. Hu и соавт. [20] исследовали влияние гена G-Клото (антистарения), который экспрессируется и в почках, и в глазах, на патогенез прогрессирования ХБП через его влияние на фосфат и метаболизм витамина D, кальцификацию мягких тканей и сосудов и показали его роль в повреждении гематоретинального барьера.

Для ХБП характерно ускорение процессов атеросклероза за счет выраженного повышения уровня гомоцистеина и липопротеина в сыворотке крови, снижения уровня трансформирующего фактора роста-β1, усиления окислительного стресса, сопровождающегося снижением клубочковой фильтрации азотистых продуктов жизнедеятельности, образующих свободные радикалы. Аналогичное воздействие на структуры соединительной ткани, коллаген и эластин мембраны Бруха подтверждается сосудистой теорией развития ВМД. Осаждение липидов приводит к повышению хориокапиллярного давления, кальцификации и нарушению ауторегуляции сосудов при экссудативной ВМД. Неэкссудативная ВМД сопровождается отложением липидов и атрофией РПЭ. Важным маркером ХБП является цистатин C — ингибитор цистеинпротеазы, кодируемый геном CST3 и обнаруженный практически во всех тканях и жидкостях организма человека, включая РПЭ. Цистатин С в РПЭ играет определенную роль в патогенезе ВМД за счет ингибиции катепсинов S и D, участвующих в фагоцитозе наружных сегментов фоторецепторов и подавлении экспрессии VEGF. Показана связь концентрации цистатина С в сыворотке крови с развитием ВМД и ДР [21].

Особенностью ХБП является поражение не только аорты и крупных приводящих артерий, но и микроциркуляторного русла [22]. Нарушение почечной микроциркуляции — характерный патологический признак ХБП, характеризующий ее как микроваскулярное заболевание. Изменения в сосудистой сети сетчатки являются биомаркерами микрососудистой патологии. Показана связь сужения артериол сетчатки со снижением СКФ, характерным для ХБП. Разрежение микрососудистого дерева, проявляющееся в уменьшении фрактальных размеров сосудов сетчатки, наблюдается при заболеваниях почек, сопровождающихся снижением их функции и развитием хронической почечной недостаточности. Эти качественно сходные изменения, происходящие на уровне микроциркуляторного русла, определяют взаимосвязь сложной сосудистой сети сетчатки и функции почек [23]. В исследовании ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) при оценке ретинопатии и качественных изменений микроциркуляторного русла вне зависимости от возраста, наличия СД, АГ и других факторов риска показана связь между признаками ретинопатии и почечной дисфункцией [24]. Ретинопатия является вторичным по отношению к АГ, СД или другим факторам признаком диффузного системного поражения микрососудов органов-мишеней, приводящим как к прогрессированию почечной недостаточности, так и к нарушению гематоэнцефалического и гематоретинального барьеров. В исследовании CHS (Cardiovascular Health Study) при оценке ассоциации между ретинопатией, изменениями артериол сетчатки и уровнем креатинина и СКФ на протяжении 4-летнего периода наблюдения показано увеличение риска развития ретинопатии при снижении функции почек без связи с изменением диаметра артериол сетчатки [25].

Значимую роль в развитии сосудистой патологии у пациентов с ХБП играют нарушения минерального обмена. Повышенное содержание фосфатов в сыворотке крови индуцирует кальцификацию интимы и медии сосудов, повреждение эндотелия, что в свою очередь усугубляет повреждение микроциркуляторного русла, провоцирует развитие эндотелиальной дисфункции, особенно при сопутствующем СД [26]. R. Mehta и соавт. [27] показали ассоциацию повышения уровня фосфата сыворотки крови с тяжестью ретинопатии и большим диаметром венул сетчатки у пациентов с ХБП 2—4-й стадии.

Повышение жесткости сосудов и потеря податливости их стенок за счет кальцификации на микроциркуляторном уровне сопровождается артериолярным гипертрофическим ремоделированием, сужением просвета капилляров, ослаблением сосудорасширяющей способности, потерей капиллярной архитектуры и их разрежением. У пациентов с прогрессирующей ХБП показано функциональное и структурное уменьшение числа капилляров [28].

Глаз — единственный орган, в котором можно визуализировать микрососудистые изменения. В норме сетчатка обладает внутренним ауторегуляторным механизмом, изменяющим кровоток в ответ на различные физиологические условия для поддержания гомеостаза. Ткани сетчатки и почки кровоснабжаются очень мелкими сосудами с низким сопротивлением, чувствительными к колебаниям артериального давления и перфузии, при этом анатомическое сходство васкуляризации приводит к аналогичным осложнениям в обоих органах. Обычно используемые методы позволяют выполнить количественную оценку калибра сосудов сетчатки, эти измерения являются точными и хорошо воспроизводимыми [29].

При ХБП в сетчатке обнаруживаются признаки нарушения капиллярной перфузии, определяемые как увеличенное отношение стенки к просвету и разрежение капилляров вследствие эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, что является определяющим фактором повышенного сердечно-сосудистого риска. Значительное истончение сетчатки и хориоидеи наряду с уменьшением макулярного объема даже на начальных стадиях ХБП является признаком системного микрососудистого поражения и отражением патологического процесса в почках. При этом АГ как важный фактор развития микрососудистых поражений не является причиной уменьшения толщины хориоидеи и сетчатки, наблюдаемого у большинства пациентов с ХБП и прогрессирующего по мере нарушения функции почек. C. Balmforth и соавт. [15] не обнаружили различий в этих показателях между когортой пациентов с АГ и здоровыми добровольцами, как и корреляции с уровнем артериального давления у пациентов с ХБП.

Несмотря на то что группа пациентов с ХБП не имеет единой этиологии заболевания, диагностические критерии степени нарушения почечной функции и корреляция этих показателей со степенью выраженности микрососудистых изменений сетчатки изучены в ряде исследований.

A. Bosch и соавт. [29] при сравнении пациентов с ХБП стадии 3+ или протеинурией >500 мг/г креатинина при нормальной СКФ со здоровой группой контроля показали увеличение соотношения толщины стенки артериол к просвету (0,403±0,11 мкм против 0,351±0,11мкм; p=0,010), большую толщину стенки (15,1±4,1 мкм против 13,5±3,8 мкм; p=0,026), увеличение межкапиллярной дистанции (22,4±5,7 мкм) независимо от возраста, пола, индекса массы тела, уровня холестерина в сыворотке, а кроме того, корреляцию между уровнем фосфата в сыворотке и диаметром стенки артериол у пациентов с ХБП. Аналогичные микрососудистые изменения описаны в исследовании Q. Ooi и соавт. [30], сравнивших пациентов с ХБП 5-й стадии до и после трансплантации почки. Несмотря на более молодой возраст и более высокую СКФ в группе почечных реципиентов, отмечена одинаковая умеренно тяжелая гипертоническая/микрососудистая ретинопатия (50 и 70,54% соответственно), аналогичные средние размеры артериол и венул (135,1±7,5 и 137,9±14,9 мкм, p=0,12; 199,1±17,8 и 202,4±27,8 мкм, p=0,36 соответственно), при этом до и после трансплантации данные изменения были стабильными и необратимыми.

Оптическая когерентная томография с функцией ангиографии (ОКТ-А) — неинвазивный диагностический инструмент, обеспечивающий трехмерное изображение с глубинным разрешением для визуализации различных слоев сосудистых сплетений сетчатки. L. Yeung и соавт. [31] при обследовании 200 пациентов с ХБП начальных стадий показали наличие микрососудистых изменений в виде капиллярного разрежения как в поверхностном, так и в глубоком сосудистых сплетениях и увеличение индекса ациркулярности фовеолярной аваскулярной зоны (ФАЗ) за счет разрушения сосудистой плотности парафовеолярной капиллярной сети. Визуализированы морфологические изменения капилляров в виде повышенной извитости сосудов, наличия локальных зон отсутствия перфузии, облитерации концевых сосудов. Возраст и СД признаны факторами, усугубляющими нарушение перфузии в связи с преждевременным старением микроциркуляторного русла. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента способствовало подавлению РАС и сопровождалось улучшением плотности перфузии.

Влияние величины артериального давления и его связь с уровнем нарушения почечной функции стали объектом интереса многочисленных исследователей. M. Vadala и соавт. [32] при исследовании 120 пациентов с АГ (120 глаз) показали обратные корреляции между толщиной сосудистой оболочки, сетчатки, плотностью сосудов в поверхностном фовеальном и парафовеальном сегментах и экскрецией альбумина с мочой, но различий в диаметре фовеальной аваскулярной зоны выявлено не было.

G. Mulè и соавт. [33], исследовав 100 пациентов с АГ, из которых 35 (35%) страдали ХБП 1—3-й стадии, обнаружили значимое уменьшение толщины хориоидеи в группе пациентов с АГ и ХБП. Толщина хориоидеи достоверно и напрямую коррелировала с СКФ и отрицательно — с экскрецией альбумина с мочой.

C. Balmforth и соавт. [15] описали истончение сетчатки на 10% и хориоидеи на 25% у пациентов с ХБП по сравнению со здоровыми пациентами, при этом снижение толщины сосудистой оболочки зависело от СКФ и уровня протеинурии, что объяснялось влиянием микрососудистой дисфункции. Доказана связь тяжести повреждения клубочков почек и степени истончения хориоидеи.

C. Cheung и соавт. [34] при исследовании 184 пациентов с СД 2-го типа продемонстрировали связь разрежения капилляров сетчатки и нарушения микроциркуляции в почках. Анализ нарушения уровня сосудистой плотности и уменьшения перфузии 10 средних и самых больших интеркапиллярных областей показал значительную связь со снижением СКФ. При этом не обнаружено связи других показателей ОКТ-А (площадь ФАЗ и циркулярность ФАЗ) с СКФ, при наличии корреляций этих показателей с ДР.

Наиболее показательными и прогностическими для оценки прогрессии ХБП у пациентов с СД факторами являются изменения сосудов микроциркуляторного русла. При диагностике обширных зон отсутствия капиллярной перфузии (>10 диаметров диска зрительного нерва) при флюоресцентной ангиографии пациенты входят в группу высокого риска не только по ДР, но и по снижению функции почек; они должны быть тщательно обследованы и находиться под контролем нефролога [13].

Возможность использования ОКТ-А позволила проводить раннюю диагностику патологии сетчатки и своевременно оценивать наличие микрососудистых ретинальных аномалий и интерпретировать их значение при диагностике системных нарушений микроциркуляции, в частности, повреждения почек. Поскольку почечное кровообращение и кровообращение сетчатки имеют аналогичные анатомические, физиологические и патологические характеристики, снижение плотности капилляров и расширение межкапиллярных пространств в сетчатке может отражать сопутствующие нарушения микроциркуляции в почках, такие как уменьшение перитубулярного капиллярного кровотока, нарушение кровообращения почек и, как следствие, их ишемия. Оценка капиллярной сети сетчатки с помощью ОКТ-А, с возможностью исследования самых мелких сосудов, которые не могут быть визуализированы при фундорегистрации и биомикроскопии, может служить полезным индикатором для мониторинга пациентов из группы риска прогрессирующего снижения функции почек.

Таким образом, связь между патологией глаз и почек не вызывает сомнения. Целый ряд заболеваний глаз имеет аналогичные с ХБП факторы риска и патогенетические механизмы развития. Микрососудистые изменения сетчатки являются прогностическим фактором развития ХБП, а пациенты с ХБП могут иметь более высокий риск развития офтальмологической патологии. Мониторинг сосудов сетчатки, основанный на использовании современных технологий визуализации ОКТ и ОКТ-А, может стать важным достоверным показателем прогрессирования микрососудистых изменений почек на любой стадии заболевания.

Приведенный обзор данных литературы послужил основой для проведения исследования связи ХБП и патологии сетчатки с использованием современных стандартизированных методов и определения клинически значимых маркеров в диагностике системных микрососудистых заболеваний, оценки ответа на терапию и более раннего выявления пациентов с повышенным риском прогрессирования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.