Белоточечное глазное дно (fundus albipunctatus, FA, OMIM #136880) — редкое генетически гетерогенное наследственное заболевание сетчатки, характеризующееся снижением способности видеть в темноте и при низком освещении (никталопией), а также наличием характерных беловато-желтых пятен на сетчатке, выявляемых при офтальмоскопии. Одна из причин дебюта патологии — наличие патологической нуклеотидной последовательности в гене RDH5. FA является редкой формой врожденной стационарной ночной слепоты с изменениями глазного дна из-за дискретных пятен «болезней пятнистой сетчатки» (flecked retina diseases). Никталопия и замедленная темновая адаптация отмечаются у пациентов с FA с раннего детства, повседневным примером чего могут служить сложности при переходе из яркого света в темное помещение, например, при въезде в темный туннель в яркий солнечный день. Зрение на свету у таких пациентов, как правило, не страдает.

Максимальная плотность пятен на глазном дне характерна для средней периферии сетчатки. Плотность этих пятен у пациентов варьирует, у многих они накладываются друг на друга, у некоторых больных их число меньше. По неизвестной причине с возрастом пятна уменьшаются или исчезают, хотя зрение в темноте не улучается [1, 2].

В 1910 г. H. Lauber выделил FA в отдельную нозологическую форму с аутосомно-рецессивным типом наследования и стационарным (непрогрессирующим) течением и дифференцировал его от схожего по офтальмологической картине белоточечного ретинита (retinitis punctata albescens), представляющего собой прогрессирующую дегенерацию сетчатки [3].

Ген ретинолдегидрогеназы 5 (RDH5, OMIM *601617) с локализацией на 12q13.2 является одним из нескольких этиологических генов для аутосомно-рецессивной формы FA, которая может быть также вызвана мутациями в гене RDS (PRPH2; OMIM #179605). Мутации в гене RLBP1 (OMIM *180090) — ретинальдегидсвязывающего белка-1 — характерны также для retinitis punctata albescence (OMIM #136880), дистрофии сетчатки Bothnia (OMIM #607475) и Ньюфаундлендской палочково-колбочковой дистрофии (OMIM #607476).

Ретинол-дегидрогеназа участвует в метаболизме ретинола, известного как витамин A. Метаболические пути, в которых производится 11-цис-ретиналь, важны для зрения, поскольку этот ретиноид является хромофором, взаимодействующим с родопсином и опсинами колбочек. Полностью транс-ретиналь, который производится после того, как колбочковые и палочковые фотопигменты поглощают фотоны света, перерабатывается обратно в 11-цис-ретиналь в ретинальном пигментном эпителии (РПЭ) и клетках Мюллера. Микросомальный энзим ретинальдегидрогеназа 5 (RDH5) содержится в РПЭ, где, как предполагается, он катализирует превращение 11-цис-ретинола в 11-цис-ретиналь. Мутации в гене RDH5 являются причиной редкой формы стационарной ночной слепоты, характеризующейся замедлением регенерации палочковых и колбочковых пигментов [4—12].

Клиническое наблюдение

В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России обратилась семья с больным ребенком 14 лет с жалобами на нарушение зрения в темноте с раннего детства. Максимально корригированная острота зрения составила 1,0 для каждого глаза.

По данным биомикроскопии изменений переднего отрезка не выявлено.

При офтальмоскопии на глазных доньях обоих глаз выявлялись множественные дискретные мелкие белые пятна, располагавшиеся на средней периферии, главным образом, по сосудистым аркадам (рис. 1, а, б).

Рис. 1. Фотографии глазного дна правого (а) и левого (б) глаза пациента с FA с множественными дискретными мелкими белыми пятнами на периферии сетчатки.

На аутофлюоресценцентных изображениях глазного дна визуализировались нечеткие, зернистые, слегка гиперфлюоресцирующие очажки (рис. 2, а, б).

Рис. 2. Аутофлюоресценция глазного дна правого (а) и левого (б) глаза у пациента с FA.

Визуализируются нечеткие, зернистые очажки.

На ОКТ-изображениях визуализировались фокальные утолщения с центром в наружных сегментах фоторецепторов, распространяющиеся по направлению к наружной пограничной мембране с одной стороны и к РПЭ с другой, соответствующие множественным дискретным белоточечным пятнам. Наружные и внутренние границы этих очагов проминировали, в связи с этим отмечалась сниженная визуализация концов наружных сегментов фоторецепторов (рис. 3, а, б).

Рис. 3. Оптическая когерентная томограмма правого (а) и левого (б) глаза с характерными фокальными утолщениями с центром в наружных сегментах фоторецепторов, распространяющимися по направлению к наружной пограничной мембране с одной стороны и к РПЭ с другой, соответствующие множественным дискретным белоточечным пятнам.

Электроретинограмма регистрировалась по стандартам международного общества клинической физиологии зрения (ISCEV) на электроретинографе RETIport/scan21 (Roland Consult, Германия). Выявлено двустороннее снижение амплитуды b-волны скотопической электроретинографии (ЭРГ) — темноадаптированная ЭРГ на стимул с яркостью 0,01 кд/м² — на обоих глазах (рис. 4, а, б), что свидетельствовало о снижении функции палочковой системы сетчатки и коррелировало с жалобой на нарушение зрения в темноте (никталопией). Амплитуда a- и b-волн максимальной ЭРГ (темноадаптированная ЭРГ на стимул с яркостью 3 кд/м² (рис. 4, в, г) и яркостью 10 кд/м² была снижена на обоих глазах (рис. 4, ж, з). Индекс b/a сохранялся в пределах нормы. Амплитуда a- и b- фотопической ЭРГ (колбочковой ЭРГ на стандартную вспышку) была снижена, что указывало на снижение функции колбочковой системы сетчатки (рис. 4, и, к). Амплитуда светоадаптированной высокочастотной ритмической ЭРГ на 30 Гц была снижена, что также указывало на снижение функции колбочковой системы (рис. 4, л, м).

Рис. 4. Двустороннее снижение амплитуды скотопической ЭРГ (а, б), колбочково-палочкового ответа на яркость 3 кд/м2 (в, г), осцилляторных потенциалов (д, е), колбочково-палочкового ответа ЭРГ с яркостью 10 кд/м² (ж, з). Амплитуда фотопической ЭРГ и высокочастотной ритмической ЭРГ на 30 Гц снижена на обоих глазах (и—м).

На основании картины глазного дна и данных ЭРГ пациенту был поставлен диагноз «белоточечное глазное дно». Он был направлен в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» для консультации офтальмогенетиком и молекулярно-генетической верификации диагноза.

У пациента при NGS (секвенирование последнего поколения) выявлен описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 3 гена RDH5 (NM_002905.3:c.500G>A), приводящий к образованию миссенс-замены (p.Arg167His) в гетерозиготном состоянии [5, 11, 12]. Кроме того, выявлен не описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 5 гена RDH5 (NM_002905.3:c.838C>T), приводящий к образованию миссенс-замены (p.Arg280Cys) в гетерозиготном состоянии. Мутации в гене RDH5 в компаунд-гетерозиготном состоянии описаны у пациентов с FA (OMIM #136880). Все выявленные изменения подтверждены методом прямого секвенирования по Сэнгеру.

Несмотря на то что FA представляет собой дисфункцию преимущественно палочковой системы, нами выявлена вовлеченность в патологический процесс колбочковой системы сетчатки, что также обнаружено Y. Makiyama и соавт. [8]. С помощью сканирующего лазерного офтальмоскопа в глазах с FA обнаружена достоверно более низкая плотность колбочек в зоне в 0,5 мм от центра по сравнению с нормой (p=0,02). Помимо этого AO-SLO выявило гиперрефлективную мозаику, окруженную гипорефлективными кольцами в зонах, соответствующих пятнам на сетчатке. Плотность колбочек была меньше, чем в норме, а мозаика колбочек была нарушена в глазах с FA, что согласуется со снижением амплитуды колбочковых ЭРГ.

Характерная клиническая картина и выявление аутофлюоресцентных, ОКТ- и электрофизиологических биомаркеров в сочетании с данными молекулярно-генетических исследований являются важными для дифференциальной диагностики и верификации диагноза белоточечного глазного дна. Сочетание выявленных патологических изменений нуклеотидной последовательности, возможно, является характерным для российской популяции, что предопределяет необходимость изучения молекулярно-генетической эпидемиологии наследственных заболеваний сетчатки у населения Российской Федерации.

Таким образом, нами описан клинический случай редкого заболевания — белоточечного глазного дна с характерными биомаркерами и описанным ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 3 гена RDH5 (NM_002905.3:c.500G>A), приводящей к образованию миссенс-замены (p.Arg167His) в гетерозиготном состоянии и не описанным ранее в качестве патогенного варианта нуклеотидной последовательности в экзоне 5 гена RDH5 (NM_002905.3:c.838C>T), приводящего к образованию миссенс-замены (p.Arg280Cys) в гетерозиготном состоянии.

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке гранта РФФИ №19-015-00122.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.З., В.К., Р.З.

Сбор и обработка материала: И.З. Л.К., А.М., Ю.Б., Н.К., С.Р.

Написание текста: И.З., В.К.,С.М., И.Е., А.Ч.

Редактирование: Р.З., И.З., В.К., А.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.