Численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более, чем в 2 раза и к концу 2019 г. превысила 463 млн человек [1]. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2030 г. количество больных СД достигнет 578 млн человек, а к 2045 г. — 700 млн. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечается значительный рост распространенности СД. По данным федерального регистра СД, в РФ на окончание 2018 г. на диспансерном учете состояло свыше 4,5 млн человек (3,1% населения). Однако происходит недооценка реального количества пациентов, поскольку учитывают только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания, и по данным масштабного российского эпидемиологического исследования (NATION), реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 9 млн человек (около 6% населения). В долгосрочной перспективе из-за поздней диагностики заболевания происходит позднее назначение лечения или отсутствие последнего, что может привести к развитию сосудистых осложнений. Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются системные осложнения — нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, артерий нижних конечностей. Именно эти осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД [1].

Диабетическая ретинопатия (ДР) — наиболее распространенная причина потери зрительных функций среди больных СД и ведущая причина слепоты и слабовидения среди работающего населения [2]. В настоящее время доступен ряд эффективных методов лечения ДР, включающий панретинальную лазеркоагуляцию (ПРЛК), aVEGF-терапию (aVEGF — anti vascular endothelial growth factor), интравитреальное введение стероидов и витреоретинальную хирургию. Однако существующие методы лечения могут улучшить прогноз по зрению только при своевременном назначении, что предъявляет высокие требования к ранней диагностике ДР, в том числе на доклинической стадии.

ДР является нейроваскулярным дегенеративным заболеванием со сложным и многофакторным патогенезом, который включает в себя ряд патогенетических цепей, ведущих к окислительному стрессу, усилению выработки провоспалительных медиаторов и повышению секреции сосудистых факторов роста. В итоге возникают изменения в микроциркуляторном русле сетчатки, такие как микроаневризмы, зоны неперфузии, повышение проницаемости сосудистой стенки и неоваскуляризация [3]. Сложный и многофакторный патогенез ДР дает возможность выявления широкого спектра потенциальных биомаркеров заболевания [3].

Биомаркер — количественно и объективно измеряемый индикатор биологического, патологического процесса или фармакологического ответа на терапию [4]. Как правило, биомаркеры представляют собой количественно измеряемые параметры, а именно: молекулы, изображения, свойства клеток, тканей, органов и организма в целом, а также их комбинации [5, 6].

У пациентов с СД биомаркеры могут быть использованы для ранней диагностики и прогнозирования ДР, уточнения стадии заболевания, мониторинга развития, прогрессирования и рецидивирования, оценки потребности в терапии или смены терапевтической стратегии и мониторинга безопасности лечения [6, 7].

Полученные при помощи оптической когерентной томографии в режиме ангиографии (ОКТА) биомаркеры (ОКТА-биомаркеры) относятся к отображаемым (визуализируемым) биомаркерам, т. е. биомаркерам, определяемым на изображениях, полученных при помощи визуализирующих методик [6].

ОКТА — это новый, неинвазивный, быстрый и воспроизводимый метод визуализации микроциркуляции в сетчатке с высоким разрешением, позволяющий отдельно изучать поверхностное (SCP — superficial capillary plexus) и глубокое (DCP — deep capillary plexus) сосудистые сплетения сетчатки [8—13].

В 2016 г. J. Park и соавторы в своем исследовании показали наличие промежуточного сосудистого сплетения (MCP — middle capillary plexus) [13], качественно и функционально отличающегося от ранее известных SCP и DCP. Кроме того, ОКТА позволяет проводить количественный анализ сосудистых изменений сетчатки [12, 14, 15].

Флюоресцентная ангиография (ФАГ) была основным методом оценки неперфузии сетчатки, которая может служить маркером ишемии. В настоящее время ФАГ является золотым стандартом для клинической оценки сосудистого русла при ДР [16]. ФАГ хорошо подходит для визуализации крупных сосудов и изменений их проницаемости, но не подходит для измерения ранних нарушений микроциркуляторного русла [17]. Само по себе исследование имеет ряд ограничений: процедура достаточно длительная, требуется внутривенное введение красителя — флуоресцеина натрия, который может вызывать тошноту и аллергические реакции вплоть до анафилактического шока. Таким образом, этот метод исследования не подходит в качестве скринингового инструмента или для многократных повторений [18].

По сравнению с ФАГ ОКТА имеет ряд преимуществ: низкая стоимость исследования, неинвазивность, хорошая повторяемость и безопасность. Практически это может быть единственным доступным средством ангиографии у пациентов с аллергией на флуоресцеин натрия, почечной недостаточностью или затрудненным внутривенным доступом [19].

Ряд исследований показывает, что данные, полученные на ФАГ и ОКТА, повторяют друг друга в части оценки зон ишемии и неоваскуляризации, однако существуют и различия в результатах, полученных при помощи этих методов. Например, на ОКТА визуализируются не все зоны неоваскуляризации, которые видны на ФАГ, потому что ОКТА не показывает просачивание контрастного вещества из новообразованных сосудов [11]. Вместе с тем ОКТА позволяет выявить глубокое перипапиллярное сосудистое сплетение и небольшие по площади участки неоваскуляризации сетчатки, которые не всегда видны на ФАГ [8, 11].

Тем не менее для ОКТА существует ряд ограничений: это небольшое поле зрения; не всегда высокое качество изображения; наличие артефактов, связанных с движением глаза пациента, и проекции крупных сосудов при анализе глубоких сосудистых слоев [12, 20]. Все эти проблемы нивелируются по мере совершенствования алгоритмов обработки изображения и технологии ОКТА, например, системы активного трекинга в значительной степени уменьшают число артефактов, а широкоугольная ОКТА в настоящее время позволяет получать скан до 80°.

ОКТА демонстрирует способность идентифицировать микрососудистые аномалии при ДР, такие как: микроаневризмы, интраретинальные микрососудистые аномалии (ИРМА), неоваскуляризацию и неперфузируемые зоны. Кроме того, ОКТА дает возможность количественной оценки микроциркуляторного русла глаз при СД. Метод позволяет обнаруживать ранние микрососудистые изменения в глазах до клинических проявлений ДР [9, 12, 21]. ОКТА позволяет выявить только 62% микроаневризм по сравнению с ФАГ, так как в микроаневризмах ток крови замедлен, а алгоритмы ОКТА не показывают перфузию при скорости кровотока меньше 0,3 мм в секунду [22]. Вместе с тем ОКТА может уточнить глубину залегания микроаневризм [23]. Большинство исследований показывают, что они залегают в DCP, однако при исследовании в ручном, неавтоматическом режиме, микроаневризмы в равной степени встречаются как в DCP, так и в MCP [13].

В ряде клинических ситуаций ОКТА позволяет проводить дифференциальную диагностику, например, отличать неоваскуляризацию «где-либо еще» (NVE — neovascularization elsewhere) от ИРМА, а неоваскуляризацию диска зрительного нерва (ДЗН) (NVD — neovascularization at the disc) от диабетической папиллопатии [16].

ИРМА представляют собой извитые, расширенные и петлевые новообразованные сосуды, расположенные интраретинально, из которых происходит интравазальный выход флуоресцеина натрия, регистрируемый при ФАГ, и поэтому требуется дифференциальная диагностика с неоваскуляризацией. В исследовании ETDRS дифференциальную диагностику ИРМА и NVE выполняли при помощи стереофотографий глазного дна, которые позволяли оценить уровень залегания новообразованных сосудов [24].

При ФАГ получают только двумерное изображение, не позволяющее отличить в полной мере ИРМА и NVE. При выполнении ОКТА изображение трехмерное, и исследователь может оценить глубину залегания новообразованных сосудов и, соответственно, дифференцировать ИРМА и NVE. В случае прободения новообразованным сосудом внутренней пограничной мембраны сетчатки (ВПМ) принято считать, что это NVE [25].

Диабетическая папиллопатия является редким состоянием, которое возникает при резком снижении уровня гликемии. При данной патологии наблюдается экстравазальный выход контрастного вещества вне зависимости от наличия неоваскуляризации [26]. В этом и заключается сложность дифференциального диагноза, так как просачивание может быть расценено как неоваскуляризация ДЗН, и поэтому ОКТА является ценным диагностическим инструментом и позволяет исключить новообразованные сосуды ДЗН даже при просачивании [11].

ОКТА дает контрастный послойный рисунок сосудистой сети сетчатки, что позволяет использовать данный диагностический метод для количественной оценки патологических сосудистых изменений. Однако изображение, которое строит аппарат ОКТА, имеет шумы и артефакты, и для анализа полученное изображение проходит несколько этапов обработки [27]:

— первым шагом является получение реконструкции глубокого, промежуточного или поверхностного сосудистого сплетения при помощи встроенного инструмента для сегментации ОКТА в режиме en face, в зависимости от того, какой слой необходимо оценить;

— вторым шагом является сегментирование крупных кровеносных сосудов с использованием глобального определения порога: определяется уровнем шума в фовеолярной аваскулярной зоне (ФАЗ). Глобальный порог затем применяется ко всему изображению;

— к изображению применяют ряд фильтров, например, фильтр на основе матрицы Гесса и адаптивный порог для создания бинарной карты сосудов. В бинарных картах есть только два значения, 1 и 0, где 1 представляет белый пиксель (то есть наличие кровеносного сосуда), а 0 — черный пиксель (то есть отсутствие кровеносного сосуда). В ходе этого получается информация о площади сосуда;

— создается скелетонизированная карта сосудов, на которой каждый сосуд, независимо от его размера или диаметра, представлен одной пиксельной линией. Таким образом, может быть получена информация о его длине [27].

После описанного преобразования данных ОКТА, полученные количественные показатели можно рассматривать как биомаркеры ДР.

Это плотность капиллярной перфузии (CPD — capillary perfusion density) и плотность кровеносных сосудов (BVD — blood vessel density) — аналогичные показатели, которые отражают степень заполнения бинаризированными сосудами; в настоящее время эти показатели наиболее изучены [1, 12, 28—32].

CPD рассчитывается путем вычисления площади (%), занятой обнаруженной сосудистой сетью. Затем эта двоичная маска используется для создания 2D-карты локальной плотности и автоматически рассчитанных значений плотности в заданных секторах сетчатки [28].

BVD определяется как доля пикселей (%) с сигналом потока, превышающим пороговое значение от всего скана.

T. Hwang и соавт. (2016) определяли сосудистую плотность всей сетчатки без разделения на слои в автоматическом режиме [29]. Данный показатель, по мнению авторов, количественно отражает ишемию макулярной области сетчатки, и она значительно ниже в пара- и перифовеолярной зонах у пациентов с ДР по сравнению с показателями пациентов группы контроля. Наблюдалось снижение парафовеального BVD на 12,6% (p<0,001) и снижение перифовеального BVD на 10,4% (p<0,001) у пациентов с ДР по сравнению с пациентами группы контроля [29].

Ряд других авторов подтверждают, что CPD и BVD снижаются с увеличением тяжести ДР, а изменения этих показателей больше выражены в глубоком слое (DCP) по сравнению с поверхностным SCP [31]. Другие авторы, наоборот, отмечают, что изменения этих показателей более выражены в поверхностном слое (SCP), чем в глубоком [30, 32].

Индекс кровотока (FI — flow index) определяется как среднее значение декорреляции в определенном сегменте сетчатки [33].

K. Sambhav и соавт. (2017) в проспективном исследовании оценили BVD и FI по данным ОКТА (сканы 6×6 мм) у 102 пациентов с установленным диагнозом непролиферативной ДР (НПДР) и 60 пациентов контрольной группы (без СД). Проводился анализ пара- и перифовеальной областей: парафовеальная область определена как центральный круг диаметром 3 мм, исключая ФАЗ, и периферическая область — кольцо от 3 до 6 мм от центра ФАЗ. Выявлено, что BVD и FI при НПДР статистически значимо ниже, чем у пациентов контрольной группы (p<0,001). При этом снижение показателей перфузии было значительно более выраженным в DCP, чем в SCP (p<0,05) и в перифовеальной области по сравнению с парафовеальной областью (p<0,05) [33].

В.В. Нероев и соавт. (2017) обнаружили, что ОКТА позволяет выявлять микрососудистые изменения в макулярной зоне при СД даже на самых ранних стадиях заболевания, когда на глазном дне еще отсутствуют проявления ДР. Наиболее ранним маркером изменений микроциркуляторного русла сетчатки при СД являются качественные и количественные изменения в ФАЗ и снижение CPD поверхностного сосудистого сплетения сетчатки [30].

M. Alam и соавт. (2018) рассматривали особенности количественной оценки ОКТА при НПДР и оценивали возможность автоматизированной (компьютерной) диагностики. В этом исследовании авторы продемонстрировали алгоритм автоматизированной классификации НПДР с 6 количественными признаками ОКТА, включая извилистость кровеносных сосудов (BVT — blood vessel tortuosity), калибр кровеносных сосудов (BVC — blood vascular caliber), индекс периметра сосудов (VPI — vessel perimeter index), плотность кровеносных сосудов (BVD — blood vessel density), площадь ФАЗ (FAZ-A — foveal avascular zone area) и нерегулярность контура ФАЗ (FAZ-CI — foveal avascular zone contour irregularity). В результате только индекс BVD (плотности кровеносных сосудов) показывает лучшую точность для отличия показателей у пациентов группы контроля (без ДР) от признаков любой стадии ДР и группы контроля (без ДР) от умеренной НПДР: 93,89% и 90,89% соответственно. Комбинация нескольких биомаркеров давала повышение точности: 94,41% и 92,96% соответственно. Наиболее чувствительной областью для раннего выявления ДР была височно-перифовеальная область [34].

ОКТА позволяет оценить кровообращение в слое хориокапилляров (ХК) сосудистой оболочки. Приведенные ниже исследования подтверждают корреляцию между индексами, отражающими ХК кровоток, и тяжестью ДР, таким образом, эти индексы могут служить биомаркерами прогрессирования ДР [28, 35].

W. Choi и соавт. (2017) в своем исследовании показали эффективность ОКТА с ультравысокой скоростью (400 кГц) в визуализации сетчатки у пациентов с ДР [9]. Кроме изменения микрососудов сетчатки, авторы отметили локальные либо диффузные изменения ХК в глазах при пролиферативной ДР (ПДР) и НПДР. Когда кровоток в ХК был выраженно нарушен, становились видны крупные сосуды хориоидеи, хотя ее толщина оставалась в пределах нормы [9].

F. Conti и соавт. (2019) в своем исследовании сравнивали CPD и ХК (CVD — choroidal vascular density) по данным ОКТА у пациентов с СД (без ДР, НПДР и ПДР) и пациентов группы контроля (без СД). CPD оценивали в разных зонах: фовеальной, парафовеальной и всего скана. Кроме этого, оценивали толщину хориоидеи и слоев сетчатки, при этом статистически значимого различия между группами не выявлено. У пациентов с НПДР и ПДР отмечалось значительное уменьшение CVD парафовеальной зоны и всего скана по сравнению с пациентами группы контроля, в то время как у пациентов с СД, но без ДР, значительных изменений не было. При этом уменьшение CPD было статистически значимо снижено только у пациентов с ПДР, и только у этой группы площадь ФАЗ увеличена по сравнению с группой контроля (на 50,9%). Острота зрения статистически значимо коррелировала с CPD сетчатки [28].

I. Gendelman и соавт. (2020) выявили связь между тяжестью ДР и дефицитом (%) ХК макулярной области (FD% — flow deficit percentage), наибольшее ухудшение кровообращения отмечено в центральных зонах макулярной области. Данный показатель определяется как соотношение неперфузируемых областей хориоидеи ко всей площади ОКТА скана [35].

ОКТА также используется для исследования микроциркуляторного русла сетчатки с точки зрения сложности ветвления, расстояния между сосудами и их извилистостью.

Фрактальный анализ сетчатки — математический метод, позволяющий оценить степень сложности геометрии сосудистых сетей. Получены многочисленные свидетельства того, что разветвленная сосудистая сеть нормальной сетчатки статистически самоподобна и проявляет свойства фрактала, а фрактальный анализ можно применять для автоматизированной диагностики сосудистых заболеваний сетчатки [36].

Ряд авторов показали уменьшение фрактальной размерности капиллярного русла сетчатки в зависимости от стадии ДР [32, 37].

D. Ting и соавт. (2017) провели исследование 100 пациентов с различной стадией ДР. Пациентам выполняли ОКТА макулярной области 3×3 мм. Выявлена статистически значимая связь между стадией ДР и индексами, отражающими ишемию, такими как CPD (статистически значимо снижалась в SVP (p=0,017) и в DVP (p=0,02) при увеличении стадии ДР), и фрактальная размерность капилляров сетчатки (увеличивалась в SVP (p=0,05) и в DVP (p=0,06). Авторы считают, что увеличение фрактальной размерности отражает изменение капиллярного русла в ответ на гипоксический стимул для увеличения кровотока у пациентов с более тяжелыми стадиями ДР. Таким образом, фрактальная размерность может быть диагностическим и прогностическим биомаркером ДР [32].

Предполагается, что фрактальный анализ является клинически полезным инструментом, который может помочь в наблюдении и лечении пациентов с более тяжелыми стадиями ДР, подвергающимися большему риску прогрессирования до пролиферативного заболевания [36].

Описанные выше количественные показатели кровотока отражают в первую очередь степень ишемии сетчатки и могут быть использованы как биомаркеры ДР. Вместе с тем имеются противоречия в оценке статистической значимости этих показателей, связанные с дизайном исследований. Поэтому логично предположить, что комплексная оценка будет иметь более высокую чувствительность и специфичность, чем отдельные биомаркеры [34, 38].

Исследование M. Ashraf и соавт. (2018) демонстрирует, что объединение нескольких параметров ОКТА улучшает общую диагностическую эффективность. Оценено 13 потенциальных биомаркеров ОКТА. Статистический анализ определил комбинацию трех значимых переменных: площадь ФАЗ в SCP, CPD в DCP и индекс ациркулярности ФАЗ в SCP. Относительно низкая чувствительность/специфичность отдельных параметров по сравнению с общей комбинированной моделью подчеркивает важность использования комбинации индексов. Многие параметры, такие как размеры фракталов и плотность сосудистых сплетений, не достигли статистической значимости в окончательной модели [38].

ФАЗ — это область fovea centralis, лишенная сосудов сетчатки. Геометрический центр ФАЗ считается центром макулы и, следовательно, точкой фиксации. Таким образом, данная зона в первую очередь интересует офтальмологов, поскольку отвечает за остроту зрения. Кроме того, отмечается корреляция между площадью ФАЗ и центральной чувствительностью сетчатки [39].

ФАЗ является важным ангиографическим ориентиром, и в настоящее время большое внимание уделено ее изучению [9, 12, 21, 28, 30, 40]. Известно, что ФАЗ расширяется с прогрессированием ДР, а расширение ФАЗ может возникать и до клинических проявлений ДР [21, 30, 40].

J. Park и соавт. (2016), исследуя промежуточное сосудистое сплетение по данным ОКТА, показал, что ФАЗ лучше всего определяется в MCP, так как там она имеет более четкие границы и имеет наименьшую площадь [13].

Установлено, что у пациентов с ПДР сосудистая плотность сетчатки снижена, и сами сосуды становятся более извитыми по сравнению с глазами пациентов без ДР. ФАЗ становится асимметричной в результате потери капилляров по ее границе. Наибольший диаметр ФАЗ в среднем при ПДР больше, чем при НПДР и без ДР, и составляет 1150±165, 813±208 и 575±146 нм соответственно [9].

Кроме площади, для оценки ФАЗ предложено использование дополнительных параметров, полученных с использованием ОКТА: ремоделирование ФАЗ; округлость ФАЗ и отношение осей; горизонтальный и вертикальный радиус ФАЗ; горизонтальный диаметр ФАЗ; угол максимального диаметра ФАЗ [12].

AI (acircularity index) — индекс округлости (ациркулярности) вычисляется как отношение периметров ФАЗ и круга с такой же площадью. Это означает, что при идеальной ФАЗ этот параметр будет равен 1, чем менее регулярная будет окружность, тем выше будет этот коэффициент [41].

AR (axis ratio) ФАЗ определен как отношение большой оси к малой оси эллипса, вписанного в ФАЗ, то есть идеально круглая ФАЗ имела бы отношение осей 1.

Оба показателя коррелируют с началом проявлений ДР, показатель ациркулярности, по мнению авторов, является более чувствительным показателем для точной оценки тяжести заболевания на всех стадиях [41].

Анализ размеров и симметрии ФАЗ с ДР по сравнению с контролем (без СД) с использованием ОКТА показал, что размеры ФАЗ значительно увеличены у пациентов с ДР (НПДР и ПДР) по сравнению с контрольной группой, но не наблюдалось значительного различия между глазами пациентов с СД без ДР и глазами пациентов группы контроля. Показано, что ОКТА можно использовать для дифференциальной диагностики ДР от здоровых глаз на основе горизонтального диаметра ФАЗ и угла максимального диаметра. Средний горизонтальный диаметр ФАЗ оказался значительно больше в глазах с ДР по сравнению с контрольной группой 753±272 и 573±177 мкм в поверхностном сосудистом сплетении, в глубоком сосудистом сплетении 1009±342 и 659±194 мкм соответственно [33].

S. Johannesen и соавт. (2019) провели системный обзор 8 исследований, посвященных изменениям ФАЗ у пациентов с ДР. В 7 из 8 исследований показано, что ФАЗ у пациентов с НПДР больше, чем у пациентов контрольной группы (без СД). В 6 исследованиях ОКТА при ДР выявлено, что у пациентов с ПДР ФАЗ больше, чем у пациентов контрольной группы. Это увеличение ФАЗ с прогрессированием ДР может указывать на усиление ишемии [42]. Таким образом, площадь ФАЗ и индексы, отражающие форму ФАЗ, могут быть перспективными биомаркерами и позволят выявить заболевание на ранних стадиях, определить стадию ДР и оценить прогноз прогрессирования ДР.

ДМО является наиболее частой причиной снижения центрального зрения у пациентов с СД. Поэтому определение биомаркеров прогрессирования ДМО и ответа на лечение является востребованной методикой.

A. Kim и соавт. (2016) оценили ряд показателей перфузии в глазах с НПДР, выполнили дополнительный анализ глаз с ДМО. Подгруппа НПДР с ДМО имела значительно меньшую CPD, плотность скелетонизированных сосудов и фрактальную размерность как в SCP, так и в DCP по сравнению с таковыми без ДМО. Исследование не дает ответ на вопрос, являются ли изменения в микрососудах фактором риска ДМО или же ДМО приводит к изменению картины ОКТА. Авторы предполагают, что интраретинальная жидкость может физически смещать сосудистую сеть или ослаблять сигнал декорреляции, и наоборот, ишемия в результате ДР может приводить к развитию ДМО [43].

T. de Carlo и соавт. (2016) при помощи ОКТА оценивали ДМО и установили, что кистозные полости при ДМО можно отличить от капиллярной неперфузии с помощью ОКТА. ОКТА может помочь в принятии решения о лечении в будущем, кистозные полости при ДМО, по-видимому, полностью лишены кровотока на ОКТА и имеют продолговатую форму с четкими границами, которые не следуют за распределением окружающих капилляров, тогда как области капиллярной неперфузии имеют более серый оттенок и размытые границы [44].

Z. Sun и соавт. (2019) провели проспективное исследование 205 глаз (129 пациентов) с различными стадиями ДР. Проводилась оценка прогностических биомаркеров, полученных при помощи ОКТА (3×3 мм), — прогрессирования ДР и развития ДМО, таких как площадь ФАЗ, BVD в поверхностном (SCP) и глубоком сплетениях сетчатки (DCP) в течение 2 лет. Установлено, что глаза с большей площадью ФАЗ, более низким BVD и более низким значением фрактальной размерности в DCP связаны с более высоким риском прогрессирования ДР, тогда как глаза с более низким BVD на SCP сильнее склонны к развитию ДМО. Такие ассоциации не зависят от установленных факторов риска, включая возраст, длительность диабета, уровень гликированного гемоглобина и тяжесть ДР на исходном уровне [45].

Большинство коммерческих аппаратов для выполнения ОКТА имеют достаточно узкое поле исследования (чаще 3×3 мм или 6×6 мм), поэтому существуют различные методы увеличения площади скана, один из них — это монтаж, т. е. «склеивание» нескольких сканов в один. Однако методы, основанные на монтаже, обязательно требуют дополнительного времени для получения нескольких сканирований (с перекрывающимися областями), дополнительного времени для выполнения операции монтажа и имеют артефакты из-за смещений во время монтажа [46].

Другой метод — использование дополнительных оптических линз, помещенных перед глазом пациента в пробную оправу [47], например, использование добавочной линзы в 20 дптр (которая устанавливается в пробную оправу между глазом пациента и прибором ОКТА), позволяет получить коэффициент увеличения 1,34 при выполнении исследования. Недостатком этого метода является возникновение артефактов, связанных с плохой фиксацией и нестабильностью добавочной линзы и приводящих к невозможности проведения исследования у 31% пациентов [46].

K. Schaal и соавт. (2019) смогли достигнуть поля обзора на ОКТА 80° посредством монтажа 5 сканов 12×12 мм. Данные широкопольной ОКТА сравнили с широкопольным фотографированием глазного дна, оцененным по шкале ETDRS. В результате сравнения двух методов выяснили, что на 50% чаще перечисленные сосудистые аномалии можно выявить при помощи широкопольной ОКТА по сравнению с цветным фотографированием глазного дна [48].

Известно, что большая часть зон ишемии при ранних стадиях ДР локализуется за пределами макулы и распространяется к центру по мере прогрессирования заболевания [49]. Поэтому оценка периферических изменений сетчатки является ключевой для определения стадии и прогнозирования прогрессирования ДР; соответственно, биомаркеры, полученные при помощи широкопольной ОКТА, могут иметь высокую информативность. Кроме того, данные биомаркеры могут быть использованы для своевременного назначения ПРЛК или aVEGF терапии с целью контроля пролиферативного процесса ДР. При помощи широкопольной ОКТА могут исследоваться микроаневризмы, ИРМА, неоваскуляризация и зоны ишемии, а параметры, которые их описывают, могут быть ценными диагностическими, прогностическими биомаркерами ответа на лечение.

A. Ishibazawa и соавт. (2016) подробно описали морфологию неоваскуляризации, основанную на данных ОКТА. Исследование проведено на 40 глазах (33 пациента) с ПДР. Выделены две модели неоваскуляризации [50]:

— EVP«+» — (exuberant vascular proliferation) — «пышно растущая» пролиферация сосудов, этот тип определялся как нерегулярная пролиферация мелких сосудов;

— EVP«–» — этот тип определялся как сосудистые петли новообразованных нитчатых сосудов, но без EVP.

Паттерн EVP«+» присутствовал в 95% глаз пациентов, не получавших лечения, по сравнению с 65% глаз пациентов, ранее пролеченных (p=0,043). Кроме того, 36 глаз обследованы при помощи ФАГ. Выявлено, что при EVP«+» отмечался более ранний и выраженный ликедж по сравнению с EVP«–». EVP«+» также может играть роль биомаркера активной неоваскуляризации. Эти результаты предполагают, что неоваскуляризация при ПДР может быть классифицирована морфологически с использованием ОКТА [50].

J. Russell и соавт. (2019) оценили возможности широкопольной ОКТА (12×12 мм) для оценки контроля лечения ПДР. В исследовании показано, что если область неоваскуляризации находится в поле зрения ОКТА, то можно судить о прогрессировании или регрессе неоваскуляризации. Авторы заметили, что плотность новообразованных сосудов мелкого калибра уменьшается через 1 нед после ПРЛК, однако затем может увеличиваться через 1 мес, что служит ранним биомаркером прогрессирования заболевания. Наличие таких микрососудистых изменений, как рост мелких новообразованных сосудов, ремоделирование больших новообразованных сосудов или расширение площади неоваскуляризации по данным ОКТА в течение 3 мес, может указывать на прогрессирование неоваскуляризации и требует повторного лечения [19].

Q. You и соавт. (2019) исследовали возможности широкопольной ОКТА (5 сканов 6×10 мм склеивали при помощи монтажа в один скан 25×10 мм). Авторы показали, что ОКТА позволяет выявлять неоваскуляризацию при ПДР там, где она не видна клинически, особенно у пациентов, проходящих лечение препаратами, ингибирующими неоангиогенез, по поводу ДМО в режиме PRN (pro re nata, или «по требованию»). Это связано, по мнению авторов, с тем, что в данном режиме нерегулярно ингибируется VEGF и, соответственно, может быть риск развития неоваскуляризации, к которому у клиницистов низкая настороженность, так как в центре внимания у них находится ДМО. Такая ситуация чаще возникает при длительной аVEGF-терапии ДМО, когда на 2—3-й год лечения число инъекций и наблюдений может уменьшаться [51].

T. Hirano и соавт. (2020) сравнили два метода визуализации неоваскуляризации — ФАГ и ОКТА у пациентов с ДР. Проведено сравнение данных широкоугольной ОКТА (15×15 мм, монтаж нескольких изображений) и ФАГ 112°. ОКТА имеет высокую чувствительность в выявлении неоваскуляризации, составляющую 73% в автоматическом режиме, причем частота выявляемости повышается до 84% при переходе в ручной режим [11].

Однако в ряде случаев при ОКТА выявляются ложно-положительные и ложно-отрицательные результаты наличия новообразованных сосудов, чаще всего это связано с ошибкой сегментации. Данная проблема возникает преимущественно во время оценки NVD: форма ДЗН затрудняет прорисовывание линии сегментации вдоль поверхности ВПМ [11].

H. Khalid и соавт. (2020) показали возможности широкопольной ОКТА (монтаж 5 сканов 12×12 мм, 80° обзора) с целью раннего выявления и объективной оценки ПДР. ОКТА использовали для выявления ишемии и неоваскуляризации. Авторы разделили NVD на 4 типа [25]:

— Тип 1 — характеризуется наличием «мостика» NVD над физиологическим ДЗН (авторы расценили этот тип как раннюю стадию NVD).

— Тип 2 — NVD выглядит как небольшой бутон.

— Тип 3 — NVD лежит плоско над ДЗН.

— Тип 4 — NVD приподнимается в витреальную полость.

NVD и NVE определяли по данным ОКТА у 88,6% обследуемых пациентов с ПДР, что выше, чем выявленная клинически неоваскуляризация — 72,2% (по данным офтальмоскопии). В 12,5% случаях ультраширокопольная ФАГ не показала неоваскуляризацию там, где по данным ОКТА она была [25].

R. Schwartz и соавт. (2020) показали, что ОКТА можно успешно использовать для раннего выявления NVE и NVD, а также для стандартизации регресса, резистентности и реактивации неоваскуляризации после aVEGF-терапии. При помощи B-сканов ОКТА, регресс и реактивация обнаруживались в 100% случаев в отличие от клинических исследований и цветного фотографирования, которые показали регресс в 81,8% случаев и реактивацию только в 50% случаев [20].

Высокая чувствительность ОКТА в режиме В-сканирования может быть полезна при следующих ситуациях [20]:

— наличие фиброза, усложняющего дифференцировку между активной и неактивной неоваскуляризацией;

— наличие кровоизлияния, которое маскирует детали неоваскуляризации;

— определение различия между ИРМА и неоваскуляризацией может быть затруднено без помощи ОКТА, необходимой для того, чтобы показать точное местоположение сосуда в слоях сетчатки;

— некоторые сосуды могут быть слишком мелкими, чтобы их можно было обнаружить без использования изображений ОКТА высокого разрешения.

Известно, что неоваскуляризация имеет важное прогностическое значение при ПДР и может быть биомаркером прогрессирования и ответа на лечение. При этом наиболее точное представление о неоваскуляризации дает ОКТА, так как позволяет отличить NVE от ИРМА и точно измерить площадь неоваскуляризации в динамике.

ОКТА дает возможность точнее определить зоны ишемии по сравнению с ФАГ. На ФАГ, которая напрямую не показывает непосредственно капилляры сетчатки, диагностика областей неперфузии проводится на основе косвенных признаков, таких как потеря крупных ветвей артериол и венул сетчатки, и некоторые авторы добавляют, что потемнение хориоидальной флюоресценции в этом аспекте является весьма изменчивым и субъективным признаком. И наоборот, ОКТА обнаруживает сами капилляры и не чувствительна к уровню хориоидальной флюоресценции или к любой утечке флуоресцеина натрия. Отсутствие капиллярной перфузии может быть более легко очерчено и измерено [52].

По данным ОКТА можно точно измерить площадь неперфузируемой зоны, в отличие от ФАГ, где граница из-за просачивания контрастного вещества становится размытой, при этом установлено, что площадь неперфузии в SCP больше, чем в DCP [23].

A. Alibhai и соавт. (2020) провели проспективное исследование сетчатки 113 пациентов с ДР при помощи широкопольной ОКТА (12×12 мм, поле 40°) [17]. Для целей данного исследования неперфузируемая область определена авторами как любая смежная область без микроциркуляторного русла, состоящая из 250 пикселей (0,15 мм²). Авторы выявили, что средняя область неперфузии статистически значимо коррелировала со стадией заболевания и составила 0,1%, 2,1% и 8,5% для глаз без ДР, с НПДР и ПДР соответственно [17].

Следовательно, данные, оценивающие количественно ишемию и полученные при помощи ОКТА, могут быть важными биомаркерами ДР.

Заключение

Оптическая когерентная томография в режиме ангиографии имеет ряд ограничений, такие как небольшое поле исследования, наличие артефактов, связанных с движением глаз и проекцией крупных сосудов, затрудняющих анализ глубоких сосудистых слоев. Однако все эти проблемы нивелируются по мере совершенствования алгоритмов обработки изображения и технологий данного метода. Использование активного трекинга в значительной степени уменьшает количество артефактов, а широкоугольная оптическая когерентная томография в режиме ангиографии в настоящее время позволяет получать скан до 80°.

Многие биомаркеры, полученные при помощи оптической когерентной томографии в режиме ангиографии, не имеют статистически доказанной прогностической или предиктивной роли, и в ряде случаев данные различных авторов противоречивы. Поэтому предлагается комбинация нескольких биомаркеров и использование панели биомаркеров, что может дать более точные результаты.

Биомаркеры диабетической ретинопатии, полученные при оптической когерентной томографии в режиме ангиографии, становятся важным инструментом для скрининга, диагностики, мониторинга данной патологии, а также для профилактики и прогнозирования клинического ответа на проводимое лечение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.