Возрастная макулярная дистрофия (ВМД) так и называется именно потому, что развивается у людей старшей возрастной группы и проявляется чаще по мере старения человека. И это касается не только ВМД. Глаукома, катаракта, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, онкологические заболевания имеют тенденцию проявляться чаще с увеличением возраста. Но в чем причина? Казалось бы, еще недавно все было хорошо, и вдруг такое. Ответ следует искать в механизмах старения организма [1].
В наружных слоях сетчатки, пигментном эпителии (ПЭ) и хориокапиллярном слое, т. е. в структурах, которые страдают при ВМД, на протяжении всей жизни протекают интенсивные метаболические процессы. Особенно это касается световоспринимающих элементов и П.Э. Трудно представить себе какую-либо ткань в организме, которая бы по активности метаболизма превосходила ту зону, в которой свет трансформируется в зрительный импульс. А если учесть, что это все происходит на фосфолипидной мембране (диски, на которых находятся зрительные пигменты, представляют собой инвагинации клеточной мембраны палочек и колбочек), то становится понятным, что без образования переокисленных и недоокисленных продуктов здесь не обойтись, а они-то и приводят к значимым поражениям окружающих клеток.
В защите от повреждающего действия света и образования продуктов оксидативного стресса большую роль играет П.Э. Он экранирует часть света, попадающего на сетчатку, поглощает из наружных члеников световоспринимающих клеток трансретиналь, восстанавливает его до цисретиналя и возвращает обратно в наружные отделы сетчатки. ПЭ фагоцитирует слущивающиеся диски палочек и способствует их правильной ассимиляции. Одновременно с этим работает и антиоксидантная система. Защиту от токсичных для клеток свободных радикалов и пероксидов обеспечивают ферментативные и неферментативные антиоксиданты. К первым относятся супероксиддисмутаза и глутатионпероксидазы. Супероксиддисмутаза катализирует дисмутацию супероксида в кислород и пероксид водорода. Глутатионпероксидазы обеспечивают восстановление перекисей липидов в соответствующие спирты и восстановление пероксида водорода до воды. Неферментативные антиоксиданты (аскорбиновая кислота и витамины, А и E, глутатион, меланин, лютеин, зеаксантин) нейтрализуют свободные радикалы и тормозят перекисное окисление.
Однако антиоксидантная защита хорошо функционирует в молодом возрасте. По мере старения организма перестает работать система, направленная на снижение образования продуктов оксидативного стресса, и выключается система, способствующая удалению уже образовавшихся свободных радикалов.
Если ПЭ и антиоксидантная защита не справляются со своими функциями, включается иммунная система. Макрофаги, микроглия, система комплемента способствуют элиминации этих продуктов. R. Medzhidov предложил этот феномен назвать пара-воспалением, поскольку он характеризует физиологический иммунный ответ, направленный на восстановление функции тканей, утраченной вследствие определенных нарушений [2]. Главным «мусорщиком», очищающим ткани от опасных для остальных клеток продуктов, является макрофаг. Именно он вместе с микроглией, антиоксидантами и системой комплемента способен удалить из тканей опасные для их жизнедеятельности продукты [3, 4].
Обычно между сетчаткой, ПЭ и хориоидеей нет иммунных клеток, однако у людей старшей возрастной группы макрофаги и микроглиальные клетки аккумулируются не только под сетчаткой, но и в хориоидее [3]. Они способствуют удалению из субретинального пространства апоптотических клеток ПЭ, фоторецепторов или их фрагментов (слущенных дисков палочек), предупреждая появление друз.
В норме ПЭ сам справляется с функцией переработки наружных члеников палочек, с возрастом этот процесс нарушается, а если с этим не справляется и система паравоспаления, образуются друзы, которые содержат большое количество продуктов оксидативного стресса. Наличие в друзах витронектина, амилоида А/Р, фактора Х, протромбина, иммуноглобулинов, HLA-DR, белков каскада комплемента С3, С5, С5b-9, фактора комплемента Н (CFH), С-реактивного белка свидетельствует о том, что уже на ранней стадии ВМД имеются признаки хронического воспаления [5, 6].
Помимо этого, друзы являются механическим препятствием доставке питательных веществ из хориокапиллярного слоя к сетчатке и удалению из них продуктов метаболизма. Развивающаяся при этом ишемия может привести к атрофии или хориоидальной неоваскуляризации (ХН). В какую сторону пойдет процесс зависит от экспрессии генов в том или ином участке сетчатки, поэтому в одном глазу может присутствовать и атрофия и Х.Н. Рост новообразованных сосудов стимулируется факторами роста эндотелия сосудов (ФРЭС), продуцируемыми в ишемизированной сетчатке и направляющимися к эндотелиальным клеткам хориокапилляров.
Сама по себе неоваскуляризация является важным звеном в заживлении тканей, в том числе и в ходе воспаления. Таким образом, неоваскуляризация и воспаление постоянно соседствуют друг с другом. Действительно, при взаимодействии ФРЭС с рецепторами эндотелиальных клеток хорикапилляров при содействии фосфолипазы, А в мембране клеток происходит реакция расщепления фосфатидил-инозитол-дифосфата на диацилглицерол и инозитол-3-фосфат (IP3). Диацилглицерол в свою очередь активирует протеинкиназу С, которая стимулирует деление клеток. Последние выстраиваются в трубочки и врастают в ту зону, из которой пришел сигнал, т. е. направляются к наружным отделам сетчатки. Клинически это проявляется в виде отслоек ПЭ и/или нейроэпителия. Клетки этих сосудов не имеют между собой плотных контактов, поэтому легко пропускают компоненты крови, чем и объясняется выраженная экссудативная реакция. Применение ингибиторов ФРЭС подавляет рост новых сосудов и проницаемость уже имеющихся.
Образование второго продукта расщепления фосфолипида мембраны клетки IP3 приводит к активации кальцийзависимых ферментов, которые в свою очередь активируют факторы транскрипции NF-kB, NF-AT, AP-1. Таким образом, IP3 осуществляет провоспалительный компонент этого взаимодействия. Эффективность глюкокортикоидов в лечении неоваскулярной формы ВМД можно объяснить подавлением этого звена.
Поскольку сложно заранее определить, какой путь будет доминировать у каждого конкретного больного, думается, что для более полного эффекта предупреждения возникновения неоваскуляризации и уменьшения экссудации уже имеющейся было бы разумнее использовать одновременно ингибиторы ФРЭС и иммуносупрессоры (глюкокортикоиды и др.).
У больных ВМД обнаруживается ассоциация с повышением уровня С-реактивного белка [7], увеличением содержания цитокинов (в частности, IL-6) [8], фактором некроза опухоли альфа [9], растворимой молекулой межклеточной адгезии 1 [10]. Выявляются и антитела к антигенам сетчатки [11, 12]. И это неслучайно — нарушение гемоофтальмического барьера вследствие поражения ПЭ делает доступными антигены наружных слоев сетчатки. В зависимости от генетических особенностей человека эти антигены по-разному представляются иммунной системе, а поскольку к ним нет иммунной толерантности, следует ждать разной степени активности аутоиммунной реакции.
В последнее время стало очевидным, что активация комплемента является одним из основных звеньев патогенеза ВМД [13, 14]. Система комплемента представляет важную часть врожденного иммунитета, ответственную за удаление патогенов из организма. Это касается не только внешних факторов, но и детритов погибших собственных клеток организма.
Действие системы комплемента заключается в последовательной активации одного за другим белков, которых насчитывается около 30. Имеются 3 пути активации комплемента: классический, альтернативный и лектиновый. Терминальные компоненты каскада комплемента (C5b, C6, C7, C8 и C9) являются общими для всех путей активации. Связываясь друг с другом, они формируют мембраноатакующий комплекс (МАК), который нарушает осмотическое равновесие в клетке, вследствие чего клетка сначала набухает, а затем лизируется.
Различия в активации отдельных путей комплемента заключаются в формировании С3- и С5-конвертаз. С4а, С3а, С5а и С3b являются медиаторами воспаления и выполняют различные функции иммунной системы. С3b, осуществляя функции опсонина, увеличивает способность макрофагов и нейтрофилов к фагоцитозу и способствует удалению антигенов или клеток. С4а, С3а, С5а в качестве анафилаксинов повышают проницаемость сосудов и инфильтрацию лейкоцитов в месте активации комплемента. Они также действуют в качестве хемокинов, вызывая миграцию нейтрофилов и лимфоцитов.
Полиморфизм генов фактора комплемента Н, фактора комплемента В, С2 и С3 увеличивает риск развития ВМД [15].
Фактор Н является регулятором альтернативного пути комплемента, конкурируя с фактором В за прикрепление к С3b на клеточной поверхности. Присоединение к С3b фактора В продолжает активацию комплемента, прикрепление фактора Н останавливает этот процесс. Какой фактор будет связываться с С3b, зависит от той поверхности, на которой он находится. Сиаловая кислота, входящая в состав поверхности клеток млекопитающих, способствует прикреплению фактора Н [16]. Поверхность бактериальных клеток лишена сиаловой кислоты, поэтому прикрепляется фактор В. Благодаря этому механизму неповрежденные клетки млекопитающих оказываются защищенными посредством фактора Н от разрушения, а бактериальные клетки лизируются под действием комплемента.
Помимо этого, фактор Н связывается с С3b в составе С3-конвертазы альтернативного пути (С3bВb) и, вытесняя Вb, блокирует дальнейшую активацию комплемента [17]. После связывания фактора Н с С3b, фактор I расщепляет последний. В данном случае фактор Н является кофактором расщепеления С3b, препятствуя провоспалительному эффекту.
Комплемент Н представляет собой гликопротеин, состоящий из 20 одинаковых повторов, в каждом из которых присутствует 60 аминокислот [18]. Связывающими С3b участками являются повторы 6—8, 12—14 и 19—20. Повтор 7 и редкий вариант повтора 20 ассоциируются с ВМД. Посредством этих участков к фактору Н способны присоединяться ДНК, РНК, липиды, С-реактивный белок, некротические и апоптотические клетки, гепарин, другие глюкозаминогликаны, липофусцин, продукты оксидативного стресса, амилоид-бета, элементы, составляющие друзы [19].
В 2005 г. было показано (GWAS — genome wide association studies), что примерно 50% случаев наследственной предрасположенности при ВМД обусловлено одиночным нуклеотидным полиморфизмом экзона гена, отвечающего за продукцию фактора Н [20, 21].
Замена в 402-й позиции фактора комплемента Н тирозина на гистидин приводит к важным функциональным изменениям. Молекула, содержащая гистидин (402Н), не так эффективно блокирует путь комплемента, как молекула, в состав которой входит тирозин (Y402) [22].
В Европе среди кавказцев частота 402Н-аллеля составляет 0,3—0,4, аллеля 402Y — 0,6—0,7. Наличие аллеля 402Н дает преимущество его обладателям в раннем возрасте в борьбе со стрептококковой инфекцией. Дело в том, что большое количество бактерий и некоторые группы вирусов способны, прикрепляясь к фактору комплемента Н, блокировать активацию комплемента. Бета-гемолитический стрептококк группы, А лучше связывается с молекулой, содержащей 402Y, а не 402Н, поэтому люди, имеющие 402Н, лучше защищены от инфекции.
Пораженные клетки и детриты присоединяются к фактору комплемента Н в тех же участках, что и инфекционные агенты, поэтому в старшем возрасте поврежденные клетки сетчатки также будут хуже присоединяться к 402Н, чем к Y402. Таким образом, люди, несущие 402Н, вследствие усиленной активации комплемента будут иметь больше деструктивных изменений тканей [22, 23].
Снижение опсонизации компонетом С3b апоптотических клеток ПЭ или других вредных частиц может привести к задержке элиминации этих вредных материалов из ткани фагоцитами. В свою очередь увеличение активности компонентов С4а, С3а, С5а вызывает нежелательную реакцию воспаления в месте активации комплемента. Другие отягощающие факторы (курение, повышенная масса тела и др.) могут увеличивать провоспалительную реакцию у данных пациентов [14, 24].
В последнее время найдены и другие мутации гена фактора Н, влияющие на развитие ВМД [13, 25].
Обнаруживаемая в японской популяции гаплоидная недостаточность С9 в 5 раз снижает частоту ХН, а связано это с тем, что у данных лиц не образуется МАК [26]. Имеются данные об ассоциации ВМД с полиморфизмом генов компонента С3 [27] и фактора комплемента В [28].
Протекторная роль генного полиморфизма связана с меньшей активностью системы комплемента, в то время как увеличение риска ВМД обусловлено избыточной активацией системы комплемента.
Помимо фактора Н, имеются другие компоненты, ингибирующие систему комплемента. К ним относятся фактор, ускоряющий диссоциацию (DAF; CD55), мембранный кофакторный белок (MCP; CD46), компонент клеточной поверхности рецептор комплемента 1 (CR1; CD35), рецептор C3b/C4b. MCP и DAF экспрессируются на поверхности клеток, защищая их от повреждения комплементом. Высокий уровень экспрессии MCP обнаружен на базальной поверхности клеток ПЭ и эндотелиальных клетках. В начальной фазе заболевания отмечено снижение этой экспрессии [29].
Интенсивно изучается вопрос связи влажной формы ВМД с активностью альтернативного пути комплемента. Однако некоторые авторы считают, что для развития ХН недостаточно нарушения только альтернативного пути комплемента, необходимо содействие анафилаксинов C3a и C5a [30]. Считается, что МАК способствует ХН при ВМД, а мембранный белок CD59, связываясь на поверхности клетки с C5b8 и препятствуя полимеризации С9 и образованию МАК, тормозит этот процесс [31]. Полиморфизм хемокинового рецептора макрофагов CX3CR1 увеличивает риск развития ВМД [32, 33].
Активирование инфламмасомы является другим важным механизмом проведения воспаления в клетке. Инфламмасома представляет собой многомерный белковый цитозольный комплекс, который запускает воспалительные реакции при контакте клетки с чужеродными или поврежденными собственными молекулами. Этот феномен входит в систему защиты врожденного иммунитета. Макрофаги, нейтрофилы, моноциты и микроглия могут инициировать создание инфламмасом [34].
Распознавание патогенного фактора осуществляется мембранными Toll-подобными рецепторам (TLR) и цитозольными NOD-подобными рецепторами (NLR). В состав инфламмасомы входят 22 NOD-подобных рецептора (NLR), 14 из которых содержат пириновый домен (NLRP). Различают несколько видов инфламмасом — NLRP1, NLRP2, NLRP3 и др.
После активации этих рецепторов каталитическая часть инфламмасомы обеспечивает продукцию интерлейкина 1 бета (IL-1β) и интерлейкина-18 (IL-18). Индукторами образования инфламмасомы являются липополисахариды клеточной стенки бактерий, активные формы кислорода, фактор некроза опухоли альфа (TNFα), IL-1a, оксид азота, мочевая кислота, церамид, амилоид и др. NLRP3-инфламмасомы вовлекаются в защиту организма, аутоиммунные реакции, а также при разрушении клеток и появлении стрессорных сигналов [35]. Было показано, что NLRP3-инфламмасомы задействованы в патогенезе таких заболеваний, как рак, диабет 2-го типа, болезнь Альцгеймера и ВМД [36, 37]. Друзы посредством содержащихся в них продуктов окисления, амилоида-бета, компонентов комплемента и других продуктов могут активировать инфламмасомы [5, 30].
Стоит принять во внимание, что основными факторами, влияющими на развитие ВМД, являются генетическая предрасположенность и образ жизни пациента. Как правило, у людей, не имеющих генетической предрасположенности и ведущих правильный образ жизни, ВМД не развивается. Пациенты, не имеющие генетической предрасположенности, однако не ведущие правильный образ жизни, более подвержены развитию ВМД. С другой стороны, при правильном образе жизни, но с генетической предрасположенностью также может развиться ВМД. Наибольшая вероятность развития данного заболевания присутствует у пациентов, ведущих неправильный образ жизни и имеющих при этом предрасположенность к данной патологии.
Если мы хотим предотвратить появление и развитие ВМД, то должны осознавать, что главным пусковым моментом является оксидативный стресс, поэтому начинать следует с назначения антиоксидантной терапии. К настоящему времени проведено достаточно исследований (AREDS, AREDS II, LUNA, CARMA), которые показали эффективность лютеина, зеаксантина, витамина С, витамина Е и цинка в предупреждении прогрессирования ВМД в продвинутую стадию.
Для этих исследований субстанция (лютеин и зеаксантин) представлялась компанией Bausch & Lomb. Сбалансированная формула, полученная в результате данных исследований, легла в основу создания витаминно-минерального комплекса «Окувайт форте», который соответствует международным стандартам и российским санитарно-эпидемическим требованиям. Микрокапсулирование лютеина и зеаксантина обеспечивает хорошую биодоступность и сохранение всех полезных свойств препарата на протяжении всего срока годности, а также способствует высвобождению каротиноидов на уровне тонкого кишечника, улучшая всасывание и препятствуя разрушению под действием желудочно-кишечных ферментов.
Увеличение оптической макулярной плотности пигмента при приеме лютеина и зеаксантина зависит от их потребления с пищей, активности всасывания в кишечнике, транспортировки в крови и интенсивности поглощения сетчаткой. Патогенная кишечная флора, вызывающая дисбактериоз, может как препятствовать всасыванию, так и сама поглощать каротиноиды и таким образом обеднять организм. Транспортерами лютеина и зеаксантина в крови являются липопротеиды высокой плотности. Дисбаланс в липидных фракциях может тормозить доставку лютеина и зеаксантина к сетчатке, поэтому при их назначении следует следить за липидным обменом. Захват сетчаткой лютеина и зеаксантина опосредуется специальными ксантофиллсвязывающими белками, обладающими способностью к насыщению.
Отмечено, что, помимо антиоксидантного действия, лютеин подавляет NFkb и/или ингибирует экспрессию индуцируемой NO-синтетазы и циклооксигеназы-2, проявляя таким образом свои противовоспалительные свойства [38].
Атрофическая форма ВМД не поддается какой-либо терапии, но применение этих субстанций может воспрепятствовать прогрессированию процесса.
Антиоксидантную терапию следует назначать на ранней стадии заболевания и принимать постоянно или с небольшими перерывами. При длительных перерывах в лечении исчезает феномен насыщения пигментов в сетчатке, а значит, снижается и эффект терапии [39].
Переход заболевания во влажную форму не исключает оксидативного стресса. Наоборот, его проявления только увеличиваются, поэтому одновременно с введением ингибиторов ФРЭС следует назначать и антиоксиданты. Они способствуют снижению потребности пациентов в количестве интравитреальных инъекций.
Что касается иммуносупрессивных лекарств, применяемых при ВМД, то некоторые из них показали свою эффективность, остальные проходят серьезную проверку. Изучение механизмов развития ВМД поможет создать новое поколение эффективных препаратов, влияющих на ключевые звенья патогенеза.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Ермакова Надежда Алексеевна — д-р мед. наук, проф. кафедры
e-mail: ermakova1058570@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0001-8169-2923