Разумова И.Ю.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Годзенко А.А.

кафедра ревматологии ГОУ ДПО РМАПО, ул. Баррикадная, 2/1, Москва, Российская Федерация, 123995

Гусева И.А.

ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.Н. Насоновой», Каширское шоссе, 34а, Москва, Российская Федерация, 115522

Воробьева О.К.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

Увеиты и их ассоциация с антигенами гистосовместимости класса 1

Журнал: Вестник офтальмологии. 2017;133(5): 11-15

Просмотров : 28

Загрузок :

Как цитировать

Разумова И. Ю., Годзенко А. А., Гусева И. А., Воробьева О. К. Увеиты и их ассоциация с антигенами гистосовместимости класса 1. Вестник офтальмологии. 2017;133(5):11-15. https://doi.org/10.17116/oftalma2017133511-15

Авторы:

Разумова И.Ю.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Все авторы (4)

Социальная проблема увеитов обусловлена тем, что заболевания сосудистого тракта возникают преимущественно в молодом трудоспособном возрасте и могут стать причиной существенного снижения остроты зрения или полной его потери. Часто этиология увеитов остается неясной. Однако некоторые их формы связаны с присутствием в генотипе больного определенного лейкоцитарного антигена HLA [1]. Это имеет немаловажное значение при возникновении заболевания с неуточненной этиологией, болезненных состояниях с упорным хроническим течением и иммунологическими изменениями.

Исследования последних десятилетий показали, что гены, кодирующие антигены гистосовместимости, являются многофункциональными, т. е. клинически значение их не ограничено рамками трансплантологии, а связано также с предрасположенностью к определенным заболеваниям. Биологическая роль антигенов гистосовместимости сформировала новое клиническое направление, названное «HLA и болезни» [2—4]. Носительство определенных HLA-антигенов у людей ассоциировано с некоторыми болезнями, что свидетельствует о генетически детерминированной предрасположенности — запрограммированном риске поражения человека той или иной формой заболевания. Выявление подобного носительства помогает уточнить этиологию и патогенез многих заболеваний [5, 6]. Феномен ассоциации HLA с болезнью имеет своеобразную природу и не связан с поломкой в генетическом аппарате, речь идет о запрограммированных факторах риска для организма, появляющихся со временем на фоне полного здоровья [7]. Наиболее информативными методами, позволяющими установить связи между антигенами системы гистосовместимости (HLA) и различными заболеваниями, являются популяционный и семейный анализ. Популяционный анализ обычно проводят путем типирования групп здоровых лиц и больных с четко установленной нозологической формой с последующим сравнением генных частот или частот антигенов [8]. Семейный анализ дает возможность выявить или отвергнуть наследственную предрасположенность к тому или иному заболеванию, показать связь генов HLA друг с другом или другими генами. Связь HLA с заболеванием базируется как на генетической детерминированности, так и генетической ассоциации (L. Lamm, 1980) [9]. Однако чаще всего связь HLA и заболевания проявляется в форме ассоциаций, которые имеют различную степень проявления. В этих случаях можно говорить лишь о предрасположенности к патологии. В настоящее время установлена большая группа болезней, в определенной степени ассоциированных с отдельными антигенами и гаплотипами (набор антигенов). По данным A. Sveitjgaard и соавт. (1979) [5], связь антигенов системы HLA с заболеванием носит чисто количественный характер и не предполагает фатальной неизбежности заболевания лиц, обладающих антигенами риска, но и не предотвращает риск развития заболевания у лиц, не имеющих указанных антигенов [10]. Вышесказанное диктует необходимость исследований механизмов возникновения увеитов, что может внести существенный вклад в понимание патогенеза, прогнозирование клинического течения, повышение эффективности ранней диагностики, лечения, профилактики рецидивов и осложнений.

Цель исследования — оценить диагностическое и прогностическое значение аллелей антигенов гистосовместимости (HLA) класса 1 в развитии увеитов.

Материал и методы

Проведено типирование на антигены гистосовместимости (HLA) класса 1 (А и В-локусов) у 137 пациентов (79 мужчин и 58 женщин) c передним увеитом (ПУ), наблюдавшихся в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» с 2009 по 2016 г. Средний возраст больных составил 29±12,4 года. Среди них 12 пациентов с переходом воспалительного процесса на задние отделы глаза: 3 — с хориоретинитом, 2 — с васкулитом, 4 — с нейропатией зрительного нерва (ЗН) и 3 — с панувеитом. После тщательного сбора анамнеза, наряду с рутинными методами обследования, такими как визометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, тонометрия, ультразвуковое исследование (Б-сканирование) глаз, при необходимости проводили оптическую когерентную томографию (ОКТ) сетчатки и ЗН, флюоресцентную ангиографию глазного дна (ФАГД), компьютерную периметрию и электрофизиологические исследования (ЭФИ).

Всем больным проведено лабораторное обследование, включавшее клинический анализ крови и мочи, исследование крови на антитела к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут являться этиологическими факторами развития увеита. При подозрении на наличие инфекций больных консультировали в специализированных учреждениях — НИИ туберкулеза, городском центре по токсоплазмозу, кафедре паразитологии Первого ММУ им. М.И. Сеченова. С целью исключения воспалительных заболеваний кишечника и урогенитального тракта пациентов осматривали проктолог, уролог и гинеколог. При подозрении на ассоциацию воспалительного заболевания глаз с системным заболеванием пациенты были обследованы в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.

Все 137 пациентов типированы по полной панели антисывороток HLA класса 1. Исследование проводили в лаборатории генетики ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Типирование HLA-антигенов класса 1 (А и В-локусы) проводили с помощью стандартного микролимфоцитотоксического теста с использованием специфических анти-HLA-сыворо-ток ЗАО «Гисанс» (Санкт-Петербург). Контрольную группу составили 150 здоровых тест-доноров, типированных в институте иммунологии ФМБА России (Москва). Статистическую обработку материала проводили с помощью программы Statistica 6.0 c применением методов описательной и непараметрической статистики (критерий Манна—Уитни).

Результаты

В результате исследования HLA класса 1 у 71 (51,8%) больного с увеитами было выявлено повышение частоты HLA-B27, что достоверно больше аналогичного показателя контроля — 11 (7,3%) (p<0,00001). Отмечена также тенденция к снижению (в сравнении с контролем) следующих антигенов: В7 — 19 (13,9%) и 32 (21,3%) случая соответственно (отношение шансов (ОШ)=0,6 [0,3—1,1], p=0,1); В12 — 13 (9,5%) и 24 (16,0%) соответственно (ОШ=0,6 [0,3—1,1], p=0,1); B21 — 2 (0,7%) и 8 (5,3%) соответственно (ОШ=0,2 [0,05—1,2], p=0,1), однако различия с данными контрольной группы недостоверны. Распределение HLA-антигенов локусов, А и В у обследованных нами больных и лиц контрольной группы представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение HLA-антигенов у больных с ПУ и здоровых лиц контрольной группы

Среди HLA-B27-позитивных пациентов с ПУ у 47 (66,2%) диагностированы различные формы спондилоартритов (СпА) — воспалительных заболеваний позвоночника и суставов, при которых часто развивается увеит: у 32 — анкилозирующий спондилит (АС), у 5 — псориатический артрит (ПсА) на фоне кожного псориаза (перекрестная форма), у 2 — реактивный артрит (РеА), у 5 — недифференцированный (нСпА) и у 3 — перекрестная форма болезни Бехчета (ББ) и СпА (табл. 2). У остальных 24 (33,6%) пациентов диагностирован В27-ассоциированный П.У. Классическое представление об увеите при СпА характеризует его как часто рецидивирующий острый односторонний процесс, затрагивающий преимущественно передние отделы глаза. Поражение одновременно обоих глаз бывает редко, а поочередное, напротив, характерно для СпА [11—16]. Изолированное поражение задних отделов глаза (хориоидея, сетчатка) не свойственно СпА, однако в отдельных случаях воспаление, дебютируя как иридоциклит, может распространяться на задние отделы глаза, переходя в панувеит.

Таблица 2. Частота развития заболеваний из группы СпА у пациентов с ПУ в зависимости от выявляемости HLA В27

Болезнь Бехчета (ББ) — заболевание из группы системных васкулитов, характеризующееся рецидивирующими язвенными поражениями полости рта и гениталий, увеитом, а также патологией нервной системы, кишечника и кожи. Увеит является одним из наиболее серьезных проявлений ББ, при которой возможна любая его локализация — передний, задний и панувеит. Передний увеит (ПУ) протекает в виде острого двустороннего негранулематозного поражения, длящегося до 2—3 мес, с большим количеством воспалительных клеток в переднем сегменте глаза, отеком радужки, частым образованием гипопиона, который является важным отличительным признаком увеита при Б.Б. Увеит характеризуется острым рецидивирующим течением. Поражение задних отделов глаза существенно ухудшает прогноз у пациентов с Б.Б. Поражение глаз выявляется примерно у 59% больных ББ; среди мужчин оно встречается в 2,5 раза чаще, чем среди женщин [17].

Генетическим маркером ББ является антиген гистосовместимости HLA-B5 (51), частота обнаружения которого при ББ достигает 75% против 30% среди здоровых людей, причем достоверно чаще этот антиген выявляется среди больных с глазной патологией [18, 21].

Как известно, первоначальный вариант классификации СпА, предложенный основоположниками концепции J. Molli и Т. Wright в 1974 г. [20], включал в нее также ББ на основании общих признаков, свойственных как ББ, так и СпА: язв слизистых, узловатой эритемы, увеита, артрита. У части (1,6—52%) больных с ББ наблюдаются также боль в спине и рентгенологические признаки спондилита и сакроилеита. По данным З.С. Алекберовой (2013) [17], примерно у 6% пациентов с ББ с поражением глаз имелось сочетание HLA-B5 (51) и B27. Сочетание антигенов HLA-B27 и В5 (51) лежит в основе перекрестной клинической симптоматики у больных с признаками СпА и ББ. В нашем исследовании из 17 (12,4%) пациентов с увеитом, имеющих В5 (51)-антиген, у 5 (29,4%) диагностирована ББ, у 3 из них было выявлено сочетание HLA-B5 (51) и B27 (см. табл. 2).

У 66 (48,2%) больных с ПУ HLA-B27-антиген не выявлен, и заболевания из группы СпА диагностировали значительно реже — у 6 (9,1%) пациентов: 2 — с ББ (HLA-B5 (51), 4 — с ПсА (HLA-B13, 17 (57)) (см. табл. 2), которые, как известно, ассоциированы с псориазом (Пс) и ПсА [22—24]. Антигены В13 также выявлены у 3 больных с ПУ на фоне кожной формы псориаза (см. табл. 2).

ПсА является одним из основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника и ассоциирован с Пс [22, 23]. Хотя причины возникновения ПсА в настоящее время точно не установлены, роль генетических факторов в развитии этих заболеваний не вызывает сомнений [23—25]. Установлено, что 30% генетической составляющей ПсА приходится на долю главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Частота поражений глаз у пациентов с Пс, по данным разных авторов, составляет около 31%, при этом увеит встречается примерно у 18% больных с псориатическим поражением суставов и позвоночника [22, 23]. Клинические проявления увеита при Пс и ПсА характеризуются у половины пациентов двусторонним поражением заднего отдела глаза, у другой части пациентов проявления увеита сходны с таковыми при увеите, ассоциированном с HLA-B27-антигеном, и характеризуются негранулематозным ПУ. У большинства больных ПсА отмечается параллелизм течения увеита и СпА, а дебют глазного воспаления совпадает по времени с началом развития суставного синдрома, хотя в отдельных случаях увеит за 1—4 года предшествует артриту [24].

Из значительной части (60 (90,9%)) больных, негативных по HLA-В27-антигену, у 29 (48,3%) диагностированы увеиты инфекционной (вирусной, бактериальной и паразитарной) этиологии, у 5 (8,3%) — другие системные заболевания: у 1 пациента — саркоидоз, у 1 — туберкулез, у 1 — тиреоидит Хашимото, у 1 — гетерохромный циклит Фукса, у 1 — синдром Фогта—Коянаги—Харада, у 26 (43,3%) пациентов этиология увеита не выяснена.

Заключение

Установлена выраженная положительная ассоциация ПУ с антигеном HLA-B27 (ОШ=13,4 [6,8—27,3], p<0,000001). Выявлена также тенденция к снижению частот антигенов HLA-B7, B12 и В21, однако различия в частотах этих антигенов в группе больных и в контроле не были статистически значимыми. В27-ассоциированный увеит является наиболее частой формой увеита, что согласуется с данными литературы [10, 14—16] и и совпадает с нашими результатами. Выявление HLA-B27-антигена у пациентов с ПУ требует поиска заболевания из группы СпА, обнаружение В13, В17 (57) — псориаза и ПсА, а В5 (51) — болезни Бехчета. Ассоциация В5 (51) с ББ и В13,17 (57) с ПсА в нашем исследовании не подтверждена статистически, однако совпадает с данными других авторов [17, 18, 21—25]. При отсутствии HLA-B27 у пациента с увеитом заболевание из группы СпА менее вероятно, и увеит может быть связан с инфекцией (вирусной, бактериальной, паразитарной) либо с другими системными заболеваниями.

Дальнейшее изучение ассоциации увеитов и антигенов ГКГ возможно потребует исследования более обширной группы больных.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Р.

Сбор материала: И.Р., А.Г., О.В.

Генетическое исследование: И.Г.

Статистическая обработка: И.Г., И.Р.

Написание текста: И.Р., А.Г.

Редактирование: А.Г., И.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail