Введение

Внедрение в конце XX — начале XXI века генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) стало значительным событием, поскольку позволило увеличить число пациентов, достигающих ремиссии или низкой активности аутоимунных и аутовоспалительных заболеваний [1]. Согласно российским и международным клиническим рекомендациям по лечению анкилозирующего спондилита (АС) и псориатического артрита (ПсА), в терапии используются ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (иФНО-α), блокаторы интерлейкина 17 (ИЛ-17), таргетные синтетические препараты (ингибиторы янус-киназ), ингибиторы ИЛ 12/23 при ПсА [2—5]. В настоящее время в арсенале российских ревматологов имеется три ингибитора ИЛ-17 — секукинумаб, нетакимаб, иксекизумаб.

Первым препаратом из группы блокаторов ИЛ-17, который появился на российском рынке, стал секукинумаб, пройдя все фазы многоцентровых международных исследований. Таким образом, длительность применения этого блокатора ИЛ-17 наибольшая, что и послужило основанием для данной работы.

Секукинумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, ингибитор ИЛ-17А, обладающий доказанной эффективностью при АС и нерентгенографическом аксиальном спондилоартрите, различных проявлениях ПсА, бляшечном псориазе [6—9]. Эффективен как у пациентов, ранее не получавших или получавших иФНО-α независимо от сопутствующего применения синтетических базисных препаратов [9]. В настоящее время накоплен достаточный опыт применения секукинумаба в реальной клинической практике в России и за рубежом.

Выживаемость терапии ГИБП — важный критерий оценки состоятельности метода лечения, который отражает эффективность, безопасность препарата и такие немедицинские аспекты, как удобство, стоимость [10]. Выживаемость (уровень удержания терапии) ГИБТ и таргетной терапии при различных заболеваниях колеблется от 90 до 30% [10—12].

Цель исследования — проанализировать назначение блокаторов интерлейкина 17 пациентам со спондилоартритами в Саратовском регионе и оценить особенности назначения и выживаемость терапии секукинумабом в реальной клинической практике.

Материалы и методы

На первом этапе исследования ретроспективно проанализированы истории болезни 158 пациентов, находившихся на лечении в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова в период с 2020 по октябрь 2024 г., которым консилиумом по назначению генно-инженерной биологической и таргетной терапии назначены блокаторы ИЛ-17: 126 (79,7%) пациентов получали секукинумаб, 29 (18,4%) — нетакимаб, 3 (1,9%) — иксекизумаб. Поскольку группа секукинумаба была самой многочисленной, и длительность терапии была наибольшей среди всех ингибиторов ИЛ-17, на следующем этапе проанализированы особенности течения заболевания и выживаемость терапии именно у пациентов этой группы.

Критерий включения: назначение препарата секукинумаб впервые.

У 102 (80,95%) из 126 пациентов диагностирован АС, соответствовавший модифицированным Нью-Йоркским критериям 1984 г. [13], у 24 (19,05%) — ПсА, отвечавший критериям CASPAR (Classification criteria for psoriatic Arthritis) 2006 г. [14]. Большинство пациентов с ПсА (19 из 24, 79,2%) имели спондилоартитический вариант заболевания.

Для оценки активности заболевания использовали индексы BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [15], ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [16], индекс DAPSA (Disease Activity in Psoriatic Arthritis) для пациентов с ПсА [17].

Для оценки эффективности и выживаемости терапии выделена группа из 97 пациентов, получающих секукинумаб дольше 1 года: фиксировали длительность применения секукинумаба в месяцах, необходимость эскалации дозы до 300 мг на введение (при АС), факт отмены препарата и причины отмены/смены ГИБТ.

Средняя продолжительность терапии секукинумабом на момент проведения анализа составила 27,0 [13,5; 35,5] мес.

Все пациенты получали данную терапию в рамках высокотехнологичной помощи (инициация терапии), в дальнейшем — в рамках обязательного медицинского страхования с использованием клинико-статистических групп или по льготному обеспечению.

Статистическую обработку данных осуществляли с применением программы Jamovi Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft Corporation, США). Характер распределения признака определяли методом подсчета критерия Шапиро—Уилка. Для описания признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (при нормальном распределении, M±SD), медиану и квартили (при распределении, отличном от нормального, Me [25-й; 75-й перцентили]). Для оценки различия показателей в независимых группах применяли t-критерий Стьюдента (при нормальном распределении признака) и критерий Манна—Уитни (при распределении признака, отличном от нормального). Для оценки статистической значимости разницы частоты отмены препарата между группой пациентов, получающих секукинумаб в качестве первого ГИБП, и группой пациентов, получающих до этого лечения другие генно-инженерные или таргетные препараты, применяли критерий χ² (Chi-squared test). Статистически значимыми считались различия при уровне p<0,05.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, n=126

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: Данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных частот (%), M±SD, и Me [Q₁; Q₃]. BASDAI, ASDAS — индексы активности заболевания.

Пациенты с ПсА были старше, чем пациенты с АС, по остальным параметрам группы сопоставимы (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов с анкилозирующим спондилитом и псориатическимартритом

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: АС — анкилозирующий спондилит, ПсА — псориатический артрит. DAPSA — индексы активности псориатического артрита.

Из внескелетных проявлений заболевания у 12 (9,5%) пациентов выявлен увеит, у 2 (1,6%) — язвенный колит. У всех пациентов такие проявления были в анамнезе, вне обострения на момент назначения секукинумаба.

В качестве первого ГИБП секукинумаб назначен 91 (72,2%) пациенту (бионаивным); 35 (27,8%) пациентов ранее получали один или несколько ГИБП или таргетных препаратов (рис. 1).

Рис. 1. Анамнез приема генно-инженерных биологических препаратов до назначения секукинумаба.

Препараты, принимаемые пациентами до назначения секукинумаба, и количество пациентов, получавших их, приведены на рис. 2.

Рис. 2. Анамнез приема генно-инженерных биологических препаратов или таргетных препаратов до назначения секукинумаба, применяемые препараты.

Причиной смены терапии ГИБП на секукинумаб у 13 (37,1%) пациентов стала первичная неэффективность терапии, у 9 (25,7%) — развитие вторичной неэффективности («ускользание эффекта»), еще у 9 (25,7%) — немедицинские причины (окончание клинических исследований, отсутствие препарата), у 4 (11,4%) — нежелательные явления, появившиеся во время лечения. Так, развитие псориаза расценено как парадоксальная реакция на фоне применения инфликисмаба, тромбоэмболия ветвей легочной артерии произошла на фоне приема тофацитиниба, лейкопения и местная аллергическая реакция развились на фоне применения этанерцепта.

Бионаивные и небионаивные пациенты были сопоставимы по возрасту (44±10,0 и 42,1±12,0 года соответственно, p>0,05).

Статистически значимые различия (p<0,05) обнаружены по активности заболевания: ASDAS у бионаивных пациентов составил 3,50 [2,89; 4,10], у небионаивных — 3,95 [3,60; 4,38] (рис. 3).

Рис. 3. Индекс ASDAS у пациентов, получавших генно-инженерные биологические препараты ранее (1), и у бионаивных пациентов (2), p<0,05.

Пациенты двух групп различались по длительности заболевания: у бионаивных пациентов длительность заболевания составила 8,0 [4,0;15,0] лет, у небионаивных пациентов — 14,0 [10,0; 18,5] лет, p<0,05 (рис. 4).

Рис. 4. Длительность заболевания (годов) у пациентов, получавших генно-инженерные биологические препараты ранее (1), и у бионаивных пациентов (2), p<0,05.

Проанализированы данные 97 пациентов, применявших секукинумаб в течение 1 года и дольше (табл. 3).

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов, применявших секукинумаб в течение 1 года и дольше

Длительность применения секукинумаба составила 27,0 [13,5; 35,5] мес. Повышение дозы до 300 мг на введение рекомендовано 34 (35,05%) из 97 пациентов, включенных в исследование (30 пациентов с диагнозом АС, 4 пациента с ПсА). Изначально получали препарат в дозе 300 мг на введение 7 (7,2%) из 97 пациентов (все с ПсА). Более низкие исходные дозы при ПсА обусловлены отсутствием у пациентов на начало терапии выраженных кожных изменений, преобладанием аксиальных проявлений, а также экономическими причинами.

В течение 1 года наблюдения 23 (23,7%) пациентам произведена отмена секукинумаба или замена на другой ГИБП или таргетный препарат: в 13 (13,4%) случаях по причине первичной неэффективности, в 6 (6,1%) случаях — по причине вторичной неэффективности препарата.

В 2 (2,06%) случаях препарат отменен из-за развития увеита, в 1 (1,03%) случае — в связи с выявлением гепатита C и манифестацией воспалительного заболевания кишечника. У 1 пациента с первичной неэффективностью терапии зафиксирована аллергическая реакция в виде кожной сыпи после 8-й инъекции препарата. Длительность приема секукинумаба до отмены в связи с развитием вторичной неэффективности составила 23,5 [13,5; 36,5] мес.

Проанализирована выживаемость терапии у пациентов, получавших до секукинумаба другие генно-инженерные или таргетные препараты, и у пациентов (бионаивных), для которых секукинумаб был первым ГИБП. Результаты анализа приведены в табл. 4.

Таблица 4. Выживаемость терапии у пациентов, для которых секукинумаб был первым генно-инженерным биологическим препаратом (бионаивных), и пациентов, получавших ранее другие генно-инженерные или таргетные препараты

У пациентов, которые ранее применяли другие ГИБП, отмечается тенденция к более низкой выживаемости терапии секукинумабом (выше частота отмены по всем причинам, по причине первичной неэффективности или вторичной неэффективности), чем у бионаивных пациентов. Однако статистически значимой разницы при сравнении частоты отмены препаратов в данных группах по методу χ² не было (p>0,05).

Обсуждение

Согласно российским и зарубежным клиническим рекомендациям ведения пациентов с АС и ПсА препарат секукинумаб может быть назначен как препарат первой линии ГИБТ, так и при неэффективности или непереносимости других ГИБП или таргетных препаратов. В нашем исследовании большинство пациентов (72,2%) получали секукинумаб в качестве первого ГИБП. При сравнении характеристик бионаивных и небионаивных пациентов выявлено, что небионаивные пациенты были в среднем старше, и активность заболевания у них была выше. Это, по всей видимости, объясняется более тяжелым и резистентным течением заболевания, что обусловливало более сложный подбор ГИБТ и необходимость смены препаратов.

Известно, что ГИБП наиболее эффективны при раннем начале терапии [18]. Однако длительность заболевания у пациентов исследуемой группы к моменту назначения ГИБП составила в среднем 10 лет, что невозможно расценить как раннее начало терапии. Вероятно, данный факт связан с особенностями доступности ГИБТ в реальной клинической практике, появлении блокаторов ИЛ-17 на российском рынке, в льготном сегменте с 2018 г.

Обращает на себя внимание наличие у некоторых пациентов таких системных проявлений заболевания, как увеит (9,5%) и язвенный колит (1,6%).

На данный момент секукинумаб не рекомендован в качестве препарата выбора при увеитах согласно клиническим рекомендациям [19]. По данным исследований, не показана эффективность секукинумаба при разных вариантах неинфекционного увеита [20], в том числе у пациентов с АС [21]. В исследовании U. Lindström и соавт., в которое были включены пациенты с АС из Шведского регистра по оценке качества оказания ревматологической помощи, применение секукинумаба при АС связано с более высоким риском возникновения увеита по сравнению с ингибиторами ФНО альфа, и аналогичным риском по сравнению с этанерцептом [22]. A.A. Deodhar и соавт. проанализировали данные трех исследований 3-й фазы (MEASURE 1—3) и отметили, что частота возникновения увеита у пациентов с активным АС, получавших терапию секукинумабом, не свидетельствует о повышенном риске развития/обострения увеита на фоне лечения [23]. У пациентов исследуемой группы увеит не был активен на момент назначения секукинумаба, показаниями к назначению ГИБТ послужили другие проявления активности заболевания. Требуется дальнейшее наблюдение за этими пациентами для оценки наличия или отсутствия обострений увеита на фоне терапии секукинумабом.

В литературе встречаются данные о развитии язвенного колита (ЯК) или обострений ЯК на фоне получения секукинумаба [24—27]. Представляется возможным возникновение ЯК как вероятный побочный эффект секукинумаба. У пациентов изучаемой группы ЯК на момент назначения секукинумаба был в ремиссии. Наблюдение за этими пациентами с оценкой клинических симптомов возможных обострений воспалительных заболеваний кишечника продолжается (совместное ведение врачом-ревматологом и врачом-гастроэнтерологом).

Выживаемость терапии секукинумабом в реальной практике Саратовского региона составила 76,3% при длительности применения в среднем 27,0 [13,5; 35,5] мес, что в целом соответствует данным других исследователей [28—30].

Наиболее частой причиной отмены секукинумаба, по данным нашего исследования, стала первичная неэффективность препарата (13,4% случаев отмены). При сравнении выживаемости терапии у бионаивных пациентов и у небионаивных пациентов отмечается тенденция к более частой отмене секукинумаба по всем причинам у пациентов, которые ранее применяли другие ГИБП, однако различия не достигли статистической значимости (p>0,05). Это согласуется с данными некоторых исследований, демонстрирующих худшие ответы на терапию последующих ГИБП по сравнению с первыми. Так, в датском регистре DANBIO у пациентов с ПсА второй из назначенных иФНО демонстрировал меньшую выживаемость по сравнению с первым [31]. В сетевом регистре EuroSpa, объединившем данные 15 европейских регистров, при изучении времени удержания на терапии иФНО пациентов с ПсА и спондилоартритами была также показана отрицательная связь между выживаемостью ГИБТ и линией терапии [32]. При этом данные других исследований, оценивающих выживаемость терапии именно секукинумабом, не подтверждали такую закономерность [29].

Ограничениями нашего исследования явились небольшое количество пациентов и разнородность пациентов в выборке (больные с АС и с ПсА), что не позволяет сделать более точные выводы о выживаемости терапии в зависимости от линии терапии и требует дальнейших исследований.

Переносимость терапии секукинумабом была удовлетворительной. Зафиксирован 1 случай аллергической реакции на препарат в виде кожной сыпи в месте введения. У одного пациента лечение отменено в связи с выявлением гепатита C.

За время наблюдения других клинически значимых инфекционных осложнений, включая туберкулезную инфекцию, у пациентов на фоне терапии секукинумабом не выявлено, что согласуется с данными других исследований, демонстрирующих безопасность длительной терапии данным препаратом [33].

Заключение

Блокаторы интерлейкина 17 — часто назначаемая группа генно-инженерных биологических препаратов для лечения спондилоартритов наряду с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа. Проведенное исследование показало высокий уровень выживаемости терапии секукинумабом у пациентов — жителей Саратовского региона, особенно у бионаивных пациентов. При этом отмечена тенденция более частой отмены секукинумаба у пациентов, ранее применявших другие генно-инженерные биологические препараты или таргетную терапию. Однако и у пациентов данной группы выживаемость терапии секукинумабом оставалась высокой.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Никитина Н.М., Акулова А.И., сбор и обработка материала — Никитина Н.М., Акулова А.И., статистический анализ данных — Акулова А.И; написание текста — Никитина Н.М., Акулова А.И. научное редактирование — Никитина Н.М., Ребров А.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: concept and design of the study — Nikitina N.M., Akulova A.I., collection and processing of material — Nikitina N.M., Akulova A.I., statistical analysis of data — Akulova A.I.; writing the text — Nikitina N.M., Akulova A.I. scientific editing — Nikitina N.M., Rebrov A.P.