В последние годы проблема лечения синдрома сухого глаза приобретает все большую значимость. Отчасти это связано с дальнейшим распространением этого заболевания, отчасти — со все более широкими возможностями его лечения [1, 2]. Как известно, первым этапом в лечении таких больных является слезозаместительная терапия. При этом даже на фоне применения противовоспалительных, иммуносупрессивных, антибактериальных и прочих лекарственных средств местного и системного назначения препараты искусственной слезы продолжают оставаться основным направлением лечения пациентов с синдромом «сухого глаза» независимо от его этиологии и тяжести клинического течения [3, 4].
Инстилляции препаратов искусственной слезы (слезозаменителей) в конъюнктивальную полость призваны решить сразу несколько задач:
— улучшить смачивание глазной поверхности;
— обеспечить нормализацию метаболизма эпителия роговицы и конъюнктивы, в том числе функционирование ее железистых клеток;
— обеспечить оптимальные условия для репаративных процессов в дегенеративно-измененных участках эпителия глазной поверхности, в том числе стимулировать такие процессы;
— уменьшить силу трения поверхностей глазного яблока и век при мигании, которое приводит к дальнейшему повреждению эпителия глазной поверхности и вызывает клинические симптомы синдрома «сухого глаза».
Фармакологический эффект этих препаратов обусловлен их протектирующим действием, главным образом на муциновый и водянистый слои прероговичной слезной пленки [5, 6]. Разработаны также и слезозаменители, содержащие липидные компоненты, предназначенные для замещения дефицита в том числе и липидного слоя слезной пленки [3, 5].
Входящие в состав подавляющего большинства искусственных слез гидрофильные полимеры искусственного происхождения (производные метилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и др.), а также природные мукополисахариды (гидроксипропилгуар, натриевая соль гиалуроновой кислоты, декстран), дисахарид трегалоза и многие другие смешиваются с остатками нативной слезы и стабилизируют прероговичную слезную пленку [3, 5]. Соответственно, стабильная слезная пленка обеспечивает оптимальную смачиваемость глазной поверхности.
Рассматриваемые препараты должны отвечать ряду требований, обеспечивающих выполнение их функций: обладать высокими смачивающими свойствами, низкой осмолярностью, а также совместимостью с нативной слезой по рН и электролитному составу.
В частности, эффективность и продолжительность увлажнения глазной поверхности во многом определяет вязкость препарата искусственной слезы. Ее призваны повысить входящие в состав подавляющего большинства слезозаменителей полимерные соединения, упомянутые выше. При этом вязкость препарата определяют вид полимера, его концентрация в водном растворе препарата, длина полимерной цепи молекулы и др. [3, 4].
Осмолярность искусственной слезы должна способствовать снижению осмолярности прероговичной слезной пленки, поскольку последняя закономерно повышается на фоне развития синдрома «сухого глаза» [7, 8]. По этой причине слезозаменители должны быть либо изотоничными, либо гипотоничными относительно соответствующих характеристик влаги конъюнктивальной полости. В результате «разбавления» гипертоничной слезной жидкости больного с помощью закапанной в конъюнктивальную полость относительно гипотоничной искусственной слезы закономерно снижается ее осмолярность. Рассматриваемую проблему стало возможным также решить путем добавления в состав искусственных слез так называемых осмопротекторов: эритритола, левокарнитина и/или глицерина. Указанные ингредиенты входят в состав некоторых слезозаменителей (соответственно, препаратов «Оптив», «Катионорм» и др.). Они способны повысить осмолярность клеток эпителия роговицы и конъюнктивы, препятствуя их дегидратации по градиенту осмолярности [7, 9].
Совместимость компонентного состава слезозаменителя с составом естественной слезы обеспечивают микроэлементы и электролиты: калий, натрий, кальций, магний, хлориды, бикарбонаты, многочисленные физиологические буферные системы и др. Они, кроме того, призваны стабилизировать на должном уровне рН искусственной слезы [10, 11].
В табл. 1 представлен перечень современных препаратов искусственной слезы, зарегистрированных в России. Из данных, представленных в таблице, видно, что большинство (30) таких препаратов обладают низкой вязкостью, намного реже встречаются растворы средней и высокой вязкости (8) и гелевые лекарственные формы (7). Приблизительно таким же соотношением слезозаменителей характеризуется их арсенал и в зарубежных странах [9, 11].
Слезозамещающий эффект рассматриваемых препаратов обеспечивает полимерная основа искусственной слезы, которая при смешивании со слезной пленкой повышает ее стабильность или вовсе протезирует ее водную составляющую при выраженном дефиците последней. В последние годы акцент при выборе полимерной основы слезозаменителей убедительно сместился в сторону природных полисахаридов. Благодаря способности связывать и удерживать воду, некоторые из них (например, хондроитинсульфат) служат природным смазочным материалом суставов и определяют эластичность соединительной ткани.
В качестве основ искусственных слез все более активно применяются уже упомянутые натриевая соль гиалуроновой кислоты, декстран, гепарин, хондроитинсерные кислоты, полисахарид из семян тамаринда и, наконец, гидроксипропилгуар.
Причем последней из перечисленных выше полимерной основе «искусственной слезы» в отечественной литературе уделено сравнительно небольшое внимание.
Гидроксипропилгуар представляет собой производное так называемой гуаровой камеди (см. рисунок), которую получают экстракцией из семян растения Cyamopsis tetraganoloba — зернобобовой культуры, известной как гуар, или гороховое дерево, которую выращивают, главным образом, в Индии, а также в Пакистане, США и некоторых частях Африки и Австралии.
Растворенный в воде гидроксипропилгуар, подобно другим полисахаридам, связывается с лишенными гликокаликса гидрофобными участками эпителиальной мембраны глазной поверхности, формируя на ней стабильную слезную пленку должного объема [12]. Однако этим обстоятельством не ограничиваются свойства рассматриваемого полисахарида.
Вязкость гидроксипропилгуара повышается при возрастании рН слезной жидкости (коррелирует с выраженностью ксеротического процесса [13]), что в еще большей степени пролонгирует смачиваемость эпителия глазной поверхности. В основе повышения вязкости этого полисахарида лежит сшивка цепей его молекул, происходящая в присутствии борат-ионов и возрастающая на фоне повышения рН [12].
Причем стабильная вязкость гидроксипропилгуара может быть увеличена путем добавления в раствор сорбитола. При растворении сорбитола двухвалентные ионы (магния, кальция и цинка), диссоциированные в нативной слезной жидкости пациента, создают устойчивые перекрестные связи, увеличивая количество доступных боратов и приводя к росту числа связей между боратами и гидроксипропилгуаром [14]. В результате сшивка полимерных цепей рассматриваемого полисахарида становится еще более прочной. При этом более высокие значения рН слезной пленки у пациентов с синдромом сухого глаза еще более укрепляют связи рассматриваемого полисахарида с боратами.
И, наконец, при добавлении в раствор гидроксипропилгуара так называемых деэмульгаторов — полиэтилен- и полипропиленгликоля — смачивающие свойства искусственной слезы еще более возрастают.
Таким образом, в результате закапывания в конъюнктивальную полость слезозаменителя рассматриваемого компонентного состава достигается двухфазный эффект. Первоначально на глазной поверхности формируется искусственная слезная пленка, восполняющая объем пленки естественной слезы. Затем она стабилизируется в устойчивую структурированную матрицу, адгезированную к областям поврежденного эпителия глазной поверхности и длительно удерживающуюся на ней, обеспечивая оптимальную смачиваемость и регенерацию эпителиальных клеток [12, 15]. И, наконец, взаимодействуя с липидными компонентами прероговичной слезной пленки, гидроксипропилгуар сокращает испарение ее водного компонента и дополнительно повышает ее стабильность [16].
Как показали исследования R. Rangarajan и соавт. (2015), рассмотренный выше состав искусственной слезы по ряду показателей оказался эффективнее соответствующих композиций даже на основе гиалуроновой кислоты — наиболее распространенной полимерной основы искусственной слезы [17]. Так, в эксперименте invitro, проведенном на культуре клеток эпителия роговицы человека, установлено, что их высушивание (с помощью неионного детергента Triton X-100) не столь фатально, если эти клетки предварительно обработать раствором гидроксипропилгуара. При этом среднее значение так называемого коэффициента клеточной защиты составило 0,4% в контрольных образцах, 36,5% — при использовании гидроксипропилгуара и 25,0% — натриевой соли гиалуроновой кислоты.
Причем даже после смывания нанесенного покрытия из рассматриваемых полисахаридов (путем ополаскивания средой для роста клеток) их протективная функция сохранялась. В частности, среднее значение жизнеспособности клеток составляло лишь 2% для контрольных образцов и достигало 29,8 и 21,5% для образцов, ранее обработанных соответственно гидроксипропилгуаром и гиалуронатом натрия [17].
Таким образом, рассматриваемый полисахарид превзошел по своей протективной активности invitro широко использующуюся в последние годы натриевую соль гиалуроновой кислоты. Авторы рассмотренных исследований объясняют этот факт формированием на глазной поверхности стабильной матрицы из сшитого гидроксипропилгуара [17].
Важным свойством препаратов искусственной слезы является уменьшение трения век о глазную поверхность. При этом повышенная вязкость гидроксипропилгуара при мигании закономерно уменьшается благодаря тиксотропным свойствам рассматриваемого биополимера с мол. массой 1000—5000 kDa [12, 15]. Подобно вискоэластикам, высокая вязкость гидроксипропилгуара в статическом состоянии (на открытом глазу) при воздействии скорости сдвига (движений век при мигании) резко снижается, что предотвращает у пациента свойственный гелям дискомфорт при мигании [5, 14].
По данным уже упомянутых R. Rangarajan и соавт. (2015), изучивших трение листков перикарда крупного рогатого скота при тангенциальном движении их друг по другу, при наличии на границе раздела этих листков различных препаратов искусственной слезы (имитация трения век о глазную поверхность [18]), последние закономерно снижают силу трения, хотя и в разной степени.
При этом существенное снижение трения отмечено уже через 1 мин после обработки листков перикарда растворами гидроксипропилгуара и гиалуроната натрия (в концентрациях, используемых в искусственных слезах). Так, среднее значение коэффициента трения составляло 0,53 при использовании соляного раствора (контроль), 0,07 — при применении гидроксипропилгуара и 0,53 — натриевой соли гиалуроновой кислоты. Причем попытка смыть рассматриваемые полисахариды с листков перикарда хотя и увеличила силу их трения, но все же не до «контрольных» значений [17].
Примечательно, что раствор, одновременно содержащий и гидроксипропилгуар, и натриевую соль гиалуроновой кислоты, по данным тех же авторов, обладает существенными преимуществами как перед гиалуронатом натрия, так и перед гидроксипропилгуаром, использованными по отдельности. Это касалось как его смачивающих и протективных свойств, так и уменьшения силы трения листков перикарда, обработанных таким комбинированным «двухполимерным» составом [17]. Однако в России такой препарат пока не зарегистрирован, хотя и имеет серьезные перспективы в лечении больных рассматриваемого профиля.
В целом многолетние исследования эффективности рассмотренных выше полисахаридов легли в основу разработки линейки препаратов Систейн, базирующихся на гидроксипропилгуаре и содержащих различные дополнительные ингредиенты, придающие специфику каждому конкретному составу.
В табл. 2 представлены сведения о компонентном составе таких препаратов. Некоторые из них, характеризующиеся выраженной спецификой фармакологического эффекта, требуют более подробного рассмотрения.
В частности, в России в последние годы получил распространение препарат «Систейн Ультра». Во флаконе он имеет рН 7,9, а входящие в его состав гидроксипропилгуар, сорбитол и ионы боратов находятся в динамическом равновесии. В процессе закапывания, благодаря тиксотропным свойствам полисахарида, при выдавливании из флакона его вязкость резко снижается, постепенно повышаясь вновь уже в конъюнктивальной полости. В силу изложенных обстоятельств там формируется структурированная матрица с участием боратных сшивок гидроксипропилгуара, длительно удерживающаяся на глазной поверхности. Под этой матрицей создаются условия для регенерации клеток эпителия роговицы и конъюнктивы, в том числе бокаловидных клеток, секретирующих муцины [19, 20].
На тех же физико-химических принципах основан эффект Систейн Геля, отличающегося повышенной концентрацией и, соответственно, вязкостью полимерной основы, что позволяет его назначать пациентам с синдромом сухого глаза преимущественно средней и тяжелой степени [3].
W. Davitt и соавт. (2010) провели клиническое исследование, сравнив результаты систематических (4 раза в сутки) инстилляций препарата «Систейн Ультра» и закапывания с той же частотой 0,5% карбоксиметилцеллюлозы с 0,9% глицерином больным с роговично-конъюнктивальным ксерозом [21]. Уже через 2 нед такой терапии авторами обнаружено статистически достоверное различие в эффекте сравниваемых препаратов: в выраженности прокрашивания эпителия глазной поверхности, а на 40-й день — и в степени уменьшения субъективных симптомов ксероза (по индексу поражения глазной поверхности: OSDI) [14, 21]. При этом эффективность рассматриваемого препарата убедительно доказана и в отношении пациентов, носящих контактные линзы [21].
Примечательно, что позитивный эффект препарата «Систейн Ультра» по сравнению с составом 0,5% карбоксиметилцеллюлозы с 0,9% глицерином также доказан при его оценке с помощью так называемого «теста сохранения остроты зрения между миганиями». Известно, что время, в течение которого в промежутке между миганиями острота зрения снижается «на одну строчку», заметно снижается при ксерозе роговицы [22]. Соответственно, оно возрастает после предварительного закапывания слезозаменителя [23]. В исследованиях G. Torkildsen (2009) было установлено, что острота зрения снижается между миганиями «на одну строчку» после закапывания препарата «Систейн Ультра» за 9,17 с, в то время как после инстилляций 0,5% карбоксиметилцеллюлозы с 0,9% глицерином — только за 6,84 с. [22]. По мнению автора, это обстоятельство позволяет рекомендовать апробированный препарат к использованию водителям транспортных средств, пользователям компьютеров и др., синдром сухого глаза у которых во многом связан с редкими миганиями [24].
Наряду с рассмотренным выше составом искусственной слезы, заметную специфику также имеет препарат «Систейн Баланс», содержащий в дополнение к рассмотренным выше компонентам так называемую систему LipiTech, включающую в себя баланс полярных анионов фосфолипидов, минеральные масла, эфиры стеариновой кислоты и т. п. Исходя из этого, наряду с увлажняющими свойствами, присущими всем слезозаменителям (см. табл. 1), рассматриваемый препарат позволяет также повысить стабильность липидного слоя слезной пленки или вовсе протезировать его, препятствуя испарению влаги из конъюнктивальной полости [25, 26]. При этом биполярные фосфолипиды способствуют удержанию липидной пленки на поверхности прероговичной слезной пленки, связываясь с молекулами воды и растворимых муцинов [25, 27, 28].
В отличие от Систейн Ультра, рассматриваемый препарат, наоборот, имеет рН 7,0 и низкую вязкость во флаконе и, соответственно, сразу после закапывания в конъюнктивальную полость. В конъюнктивальной полости, благодаря более высокому рН слезы больного с синдромом сухого глаза (7,8 и выше, пропорционально тяжести заболевания), формируются уже упомянутые боратные связи, сшивающие гидроксипропилгуар, образующий на глазной поверхности матрицу. Мигательные движения и повышенная температура способствуют выделению липидного компонента препарата из матрицы и стабилизации липидного слоя слезной пленки [14].
В клинических исследованиях, выполненных D. Korb и соавт. (2010), установлена более высокая эффективность препарата «Систейн Баланс» по сравнению со сходным по составу препаратом «Soothe XP», содержащим минеральные масла, октоксинол-40 и полисорбат-80. В частности, после закапывания одной капли препарата «Систейн Баланс» отмечено значительно большее относительно препарата сравнения утолщение липидного слоя слезной пленки, начиная уже с 5-й минуты после инстилляции и сохраняющееся в течение 120 мин. Авторы объясняют этот эффект присутствием в составе рассматриваемого препарата активных деэмульгаторов — полиэтилена и полипропиленгликоля [29, 30].
В последующих клинических исследованиях больных с дисфункцией мейбомиевых желез те же авторы отметили, что Систейн Баланс по сравнению с упомянутым выше аналогом способствует более выраженному повышению стабильности прероговичной слезной пленки на фоне лучшей переносимости и минимального ощущения затуманивания зрения сразу после закапывания [29, 30]. При этом, по данным G. Foulks и соавт. (2010), уже 77% пациентов с дисфункцией мейбомиевых желез при их переводе с традиционных слезозаменителей на инстилляции препарата «Систейн Баланс» отметили субъективное улучшение. На 28-й день терапии у них установлено повышение стабильности слезной пленки на 33%, снижение интенсивности прокрашивания эпителия глазной поверхности на 26% и повышение секреторной функции мейбомиевых желез на 17% [30, 31].
Безусловно, перспективы слезозамещающей терапии существенно расширились благодаря широкому применению препаратов линейки Систейн. Возможности замещения муцинового и водянистого слоев слезной пленки (Систейн Ультра, Систейн Гель), а также ее липидного слоя (Систейн Баланс) позволяют повысить стабильность прероговичной слезной пленки при основных патогенетических типах синдрома сухого глаза.
Вместе с тем аналогичную задачу призваны также решать и многочисленные аналоги рассмотренных препаратов, выбор которых определяется патогенетическим типом синдрома сухого глаза, тяжестью его клинического течения, характером сопутствующей патологии и, в конечном итоге, индивидуальной чувствительностью больного к препарату [3]. Эти обстоятельства объясняют высокую востребованность практически всех перечисленных в табл. 1 препаратов, притом зачастую — вопреки существующим правилам их назначения.
К тому же ряд современных препаратов искусственной слезы обладают дополнительными свойствами, способствующими повышению эффективности лечения больных с синдромом сухого глаза.
В частности, большинство препаратов, содержащих в своей основе натриевую соль гиалуроновой кислоты, стимулируют регенеративные свойства эпителия глазной поверхности [10]. Этот эффект в сочетании с противовоспалительными свойствами хондроитинсульфата оказался присущим препарату «Стиллавит».
Дополнительными антиоксидантными свойствами обладает витамин В12, придающий соответствующий эффект препарату «Артелак Баланс» [32].
Высокая тиксотропность молекул гиалуроновой кислоты, высокая молекулярная масса препарата «Окутиарз» и соответствующих составов линейки «Комод» способствуют повышению их увлажняющих свойств в сочетании с отсутствием дискомфорта при мигании [5, 33]. При этом включение в состав таких препаратов гепарина (Хилопарин Комод) усиливает стимуляцию репаративной регенерации эпителия глазной поверхности и снижает выраженность воспалительного процесса в ее тканях.
Еще одним уникальным свойством обладает дисахарид трегалоза, позволяющий стабилизировать липидные мембраны клеток эпителия, теряющих воду, т. е. обеспечить устойчивость к так называемому ангидробиозу. Эти дополнительные возможности препарата «Теалоз» позволяют использовать его в лечении крайне тяжелых форм роговично-конъюнктивального ксероза.
Перечень препаратов искусственной слезы и их дополнительных фармакологических свойств, обусловленных особенностями компонентного состава слезозаменителя, можно продолжать. При этом каждый из перечисленных в табл. 1 препаратов оказывается востребованным (чаще с учетом индивидуальной переносимости), что оправдывает их ассортимент.
Дальнейшая разработка композиций искусственных слез, с одной стороны, призвана найти оптимальный баланс их ингредиентов, ориентированный на конкретный этиопатогенетический тип синдрома сухого глаза, а с другой — пополнить достаточно большой перечень слезозаменителей, каждый из которых находит все более широкое применение в России.
Конфликт интересов отсутствует.