Введение

Мелазма (хлоазма) — распространенное приобретенное нарушение пигментации, которое вызывает значительный эмоциональный и психосоциальный стресс у пациентов, так как локализуется преимущественно на коже лица [1]. Этиология мелазмы многофакторна, а патогенез сложен и до конца не изучен [2, 3]. Лечение мелазмы — непростая задача из-за ее хронического течения, склонности к рецидивам и резистентности к терапии.

Ультрафиолетовое излучение, оксидативный стресс, женские половые гормоны, воспаление и генетическая предрасположенность играют определенную роль в развитии этого заболевания [4].

Гистопатология выявляет увеличение количества активных меланоцитов с большим дендритным отростком, повышенную продукцию и трансформацию меланина в кератиноциты, эластоз, разрушение базальной мембраны, увеличение количества кожных сосудов, тучных клеток и лейкоцитов. Важная роль в патогенезе мелазмы отводится взаимодействию между кератиноцитами, меланоцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками и белками внеклеточного матрикса [5—7]. Анализ публикаций по изучаемой проблеме позволяет констатировать, что мелазма не только является патологией меланоцитов, но и обусловлена фотостарением кожи [8, 9].

Помимо этого, воздействие на кожу с мелазмой депигментирующих средств, химических пилингов, лазерных и световых технологий (это интенсивный импульсный свет, лазеры с модуляцией добротности, пикосекундные лазеры и фракционные лазеры, как абляционные, так и неабляционные) может привести к развитию поствоспалительной гиперпигментации, что ограничивает их широкое применение [10, 11].

Оптимальная стратегия лечения мелазмы — комплексный подход, который включает эффективную фотозащиту и сочетает различные методы лечения, нацеленные на нормализацию синтеза меланина, воспаления, васкуляризации и коррекцию фотостарения. Дополнительные процедуры, такие как химические пилинги, световые и лазерные процедуры, могут ускорить выведение меланина в более тяжелых случаях [12].

В последнее время появляются данные об эффективности и обоснованности применения мезотерапии и биоревитализации при мелазме [1].

Биоревитализация — метод внутрикожного введения препаратов нативной высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (ГК) с целью восстановления физиологической среды и нормализации обменных процессов в дерме [13].

Известно, что действие ГК зависит от ее молекулярной массы. Высокомолекулярная нативная ГК обладает антиоксидантным, противовоспалительным и иммуномодулирующим свойствами и контролирует множество биологических и биохимических процессов. Можно предположить, что нормализация обменных процессов в дерме помогает уменьшит передачу стрессовых сигналов меланоцитам, в том числе снизить последствия стресса для кожи в целом [14]. Известно также, что ГК может стимулировать пролиферацию фибробластов и кератиноцитов, что, возможно, ускоряет обновление эпидермиса и улучшает процессы кератинизации нагруженных пигментом корнеоцитов [15]. Кроме того, благодаря гидратации кожи и улучшению ее текстуры возможно оптическое осветление.

Для усиления выраженности и длительности полученного эффекта в состав биоревитализантов помимо ГК могут входить различные активные ингредиенты, прямо или опосредованно влияющие на процесс меланогенеза: витамины, антиоксиданты, аминокислоты, полинуклеотиды и другие биологически активные соединения. Многие осветляющие агенты, входящие в состав современных биоревитализантов, апробированы для лечения мелазмы, но ни один из них не дал выраженного и длительного эффекта [1].

Цель исследования — оценить эффективность, безопасность и удовлетворенность пациентов с мелазмой после завершения курса процедур биоревитализации препаратом на основе нативной ГК, модифицированной трегалозой.

Материал и методы

Клинико-экспериментальное исследование проведено на базе Центра эстетики Primae (Москва) (ООО «Авитон-Пресс») в период с февраля по декабрь 2023 г. В нем приняли участие 28 женщин в возрасте от 28 до 54 лет со II—III фототипом кожи. Критерии включения в исследование: наличие диагноза мелазмы (хлоазмы) (МКБ-10: L81.1), диагностированной при помощи лампы Вуда, минимальная продолжительность заболевания 6 мес. Был собран подробный личный, медицинский и семейный анамнез. Беременные/кормящие, принимающие оральные контрацептивы или заместительную гормональную терапию, а также пациентки с сопутствующими заболеваниями, которые могут спровоцировать гиперпигментацию, такими как артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания, гиперлипидемия, хронические воспалительные заболевания кожи и т.д., исключены из исследования. К исследованию не были допущены пациентки, в анамнезе которых лечение мелазмы проводили по крайней мере за 3 мес, предшествующих исследованию. Пациенток предупредили о неиспользовании других форм лечения, кроме терапии, применяемой в этом исследовании. Информированное добровольное согласие получено от каждой пациентки перед включением в исследование.

Всем пациенткам проведен курс процедур с использованием геля-биоревитализанта на основе нативной ГК и трегалозы (РЕВИ Стронг) техникой внутрикожных множественных микроинъекций. Всего на курс выполнено 3 процедуры с интервалом 30±7 дней.

После предварительного очищения и дезинфекции на обрабатываемую область наносили топическую анестезию. Далее анестетик удаляли, а кожу повторно обрабатывали раствором антисептика. Инъецирование препарата РЕВИ Стронг в объеме 2 мл выполняли в 2 этапа.

Первый этап заключался во ведении препарата в технике внутрикожных микроинъекций. Расстояние между точками введения геля 0,8—1 см, доза на точку введения около 0,01 мл геля. Общий объем введенного препарата на данном этапе составил около 1,5 мл. Препарат вводили в одинаковом объеме с каждой стороны лица. Второй этап инъецирования проводили в рамках этой же процедуры. Оставшееся количество препарата (около 0,5 мл) вводили непосредственно в очаги гиперпигментации в микропапульной технике с расстоянием между точками инъекции 0,8—1 см.

Всех пациенток проинформировали о необходимости регулярного применения и обновления в течение дня с интервалом не более 4 ч солнцезащитных средств с фактором защиты от солнца SPF 50 и более.

Для субъективной оценки косметических результатов определяли уровни меланина, гемоглобина, выраженность морщин и текстуру кожи с помощью аппарата для 3D-диагностики кожи Antera 3D Analysis (Miravex Limited). Субъективные измерения также включали оценку модифицированного индекса площади и тяжести мелазмы (mMASI). При снижении mMASI на 50% и более после 3 процедур лечение считалось эффективным. Безопасность устанавливали путем оценки побочных эффектов и наблюдения за степенью переносимости проводимого лечения. Удовлетворенность пациентов оценивали по шкале Лайкерта от 1 до 5 баллов (1 балл — крайне удовлетворен, 2 — удовлетворен, 3 — умеренно удовлетворен, 4 — не удовлетворен, 5 — крайне недоволен). При этом все оценки выполняли на исходном уровне, а также через 1 мес после проведения курса процедур.

Результаты и обсуждение

Существует несколько методов лечения мелазмы, включая местные осветляющие средства (гидрохинон, ретиноиды, койевая и азелаиновая кислоты, витамин С и арбутин), химические пилинги и устройства, использующие различные формы энергии (лазеры, широкополосный свет, радиочастотный микронидлинг, микродермабразия, ионофорез и сонофорез). Все эти методы не показали удовлетворительного результата. Монотерапия местными осветляющими кремами и химическими пилингами часто требует длительного курса терапии, очень часто возникают рецидивы после прекращения лечения. Применение энергетических устройств зачастую сопровождается эритемой, отеком, поствоспалительной гиперпигментацией, каплевидной гипопигментацией и рецидивом заболевания, кроме того, необходимо проводить многократные процедуры, что приводит к увеличению стоимости курса терапии [16].

Биоревитализация и мезотерапия — методы, широко используемые в эстетической и регенеративной медицине, однако отчеты об их использовании в лечении мелазмы немногочисленны [17].

В результате исследования после проведения курса процедур биоревитализации препаратом на основе нативной ГК, модифицированной трегалозой, у пациенток с мелазмой отмечен положительный клинический эффект.

Все 28 пациенток завершили курс лечения, состоящий из 3 процедур биоревитализации препаратом РЕВИ Стронг (рис. 1). Согласно результатам, средние уровни меланина и гемоглобина, оцененные с помощью Antera 3D, значительно снизились после проведенного курса, что свидетельствует об улучшении состояния на фоне лечения (рис. 2). Кроме того, выраженность морщин и текстура кожи, по данным Antera 3D, были значительно снижены по сравнению с исходным уровнем (рис. 3). У пациенток отмечено улучшение mMASI более чем на 50%. Три пациентки оценили результат проведенной терапии как крайне удовлетворительный, 21 пациентка удовлетворена, 3 пациентки умеренно удовлетворены, 1 пациентка не удовлетворена результатом.

Рис. 1. Пациентка с мелазмой до (а) и после (б) проведенного курса процедур биоревитализации препаратом на основе нативной гиалуроновой кислоты и трегалозы (РЕВИ Стронг).

Рис. 2. Уровни меланина и гемоглобина у пациентки с мелазмой до (а) и через 1 мес после (б) курса процедур биоревитализации препаратом на основе нативной гиалуроновой кислоты и трегалозы (РЕВИ Стронг), оцененные с помощью Antera 3D.

Рис. 3. Выраженность морщин и текстура кожи у пациентки с мелазмой до (а) и через 1 мес после (б) курса процедур биоревитализации препаратом на основе нативной гиалуроновой кислоты и трегалозы (РЕВИ Стронг), оцененные с помощью Antera 3D.

Непрогнозируемые нежелательные явления и нежелательные события на протяжении всего времени исследования не отмечены, кроме слабовыраженной болезненности, эритемы и единичных кровоизлияний в местах инъецирования препарата, но они были прогнозируемыми и проходили самостоятельно.

Полученные результаты свидетельствуют, что ревитализирующий комплекс на основе нативной ГК и трегалозы может являться эффективным методом терапии мелазмы благодаря положительному влиянию обоих компонентов на процесс меланогенеза.

Трегалоза — природный невосстанавливающий дисахарид, состоящий из двух молекул глюкозы, соединенных α-1,1-гликозидной связью. Недавние исследования показали, что трегалоза обладает множеством биологических и фармакологических свойств, таких как индукция аутофагии, нейропротекторное, антиоксидантное, противовоспалительное действие, а также является веществом, нейтрализующим отравления тяжелыми металлами [18—20]. Окислительный стресс играет ключевую роль в этиопатогенезе мелазмы, а также является наиболее важной причиной фотоповреждения кожи [21, 22]. Трегалоза не только заметно снижает уровень активных форм кислорода, опосредованных ультрафиолетовым излучением спектра B (УФ-B), но и увеличивает содержание супероксиддисмутазы (СОД) и глутатиона (GSH). Помимо этого, она улучшает соотношение глутатиона и окисленного глутатиона (GSH/GSSG), что является биоиндикатором здоровья клеток. Таким образом, трегалоза оказывает регулирующее действие на окислительный стресс, вызванный УФ-B [23].

При фотостарении деградация коллагена ведет к разрушению первоначальной структуры межклеточного вещества дермы и вызывает различные изменения кожи в виде формирования морщин и очагов гиперпигментации [24]. Таким образом, подавление экспрессии коллагеназы, вызванной УФ-излучением, и увеличение секреции ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMP) могут быть важными целями для предотвращения фотостарения. Матриксная металлопротеиназа-1 (MMP-1) может специфически разрушать наиболее распространенный коллаген I и III типов в межклеточном веществе дермы [25,26]. MMP-3 не только дополнительно активирует MMP-1 и разрушает коллаген IV типа базальной мембраны, но и взаимодействует с MMP-9, разрушая фрагменты коллагена [22]. Трегалоза может ингибировать секрецию ММР-1, -3 и -9, индуцированных УФ-B, блокируя митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), активаторный белок 1 (AP-1) и сигнальный путь транскрипционного фактора каппа В (NF-κB). Трегалоза увеличивает содержание проколлагена I типа посредством активации пути трансформирующего фактора роста β (TGF-β)/Smad [23].

Высокая экспрессия различных воспалительных медиаторов при мелазме, таких как синтаза оксида азота (iNOS), эндотелин-1 (EDN1), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) указывает на связь между воспалением и гиперпигментацией кожи. Различные медиаторы воспаления (арахидоновая кислота, простагландины, тромбоксаны и лейкотриены) могут усиливать активность тирозиназы, тем самым способствуя усилению пигментации. В пораженной коже пациентов с мелазмой повышается уровень инфильтрации CD4⁺-T-клетками, тучными клетками и макрофагами. Отмечено значительное увеличение уровня интерлейкина (IL)-17 и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) по сравнению со здоровой кожей [27]. Трегалоза достоверно подавляет секрецию провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α в макрофагах, останавливает выработку простагландина E₂ (PGE2) и оксида азота, а также транскрипцию их конвертирующих ферментов, ЦОГ-2 и iNOS [28]. Трегалоза подавляет внутриклеточную продукцию свободных радикалов, защищает мембрану клетки и ее белки от воздействия активных форм кислорода [29]. Таким образом, трегалоза играет активную противовоспалительную роль, переключая энергетический метаболизм с гликолиза на оксилительное фосфорилирование в макрофагах, не влияя напрямую на сигнальный путь Толл-подобного рецептора 4 (TLR4) и NF-κB [28].

Трегалоза обладает ингибирующим действием на образование меланосом. Являясь мощным индуктором гиперосмотического стресса в меланоцитах, подавляет образование и созревание меланосом через нарушение сигнального пути фосфотидилинозитол-3-киназы (PI3K) и представляет собой новое антимеланогенное средство [30, 31].

Нарушение аутофагии и клеточное старение способствуют пигментации при мелазме. Дефицит аутофагии обеспечивает хроническое течение заболевания и усиливает меланогенез. Вещества, способствующие аутофагии меланоцитов, являются многообещающими для лечения мелазмы [32, 33]. Трегалоза является mTOR-независимым индуктором аутофагии [34, 35]. Она обладает фотопротекторным свойством и защищает клетки кожи от повреждения, вызванного УФ-В излучением, за счет индукции аутофагии в кератиноцитах [36].

Заключение

Биоревитализация препаратом нативной ГК, модифицированной трегалозой, является многообещающим терапевтическим методом в лечении мелазмы. В рамках данного исследования ревитализирующий комплекс на основе нативной ГК и трегалозы доказал свою эффективность, безопасность и удовлетворенность пациентов проведенным лечением. Данный препарат можно рассматривать в качестве одного из этапов комплексного лечения мелазмы и сочетать с другими методами терапии для повышения эффективности лечения и снижения вероятной частоты рецидивов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.М. Трухачев

Сбор и обработка материала — М.М. Трухачев

Литературный обзор — И.А. Цкаева

Написание текста — М.М. Трухачев, Ю.А. Родина

Редактирование — Ю.А. Родина

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — M.M. Trukhachev

Collecting and interpreting the data — M.M. Trukhachev

Literary review — I.A. Tskaeva

Drafting the manuscript — M.M. Trukhachev, Yu.A. Rodina

Revising the manuscript — Yu.A. Rodina