Труфанов С.В.

Учреждение Российской академии медицинских наук "НИИ глазных болезней РАМН", Москва

Суббот А.М.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Маложен С.А.

Учреждение Российской академии медицинских наук "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Саловарова Е.П.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, 119021, Российская Федерация

Крахмалева Д.А.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, Российская Федерация, 119021

Факторы риска, клинические проявления, методы профилактики и лечения реакции отторжения трансплантата роговицы

Журнал: Вестник офтальмологии. 2016;132(6): 108-116

Просмотров : 269

Загрузок : 10

Как цитировать

Труфанов С. В., Суббот А. М., Маложен С. А., Саловарова Е. П., Крахмалева Д. А. Факторы риска, клинические проявления, методы профилактики и лечения реакции отторжения трансплантата роговицы. Вестник офтальмологии. 2016;132(6):108-116. https://doi.org/10.17116/oftalma20161326108-116

Авторы:

Труфанов С.В.

Учреждение Российской академии медицинских наук "НИИ глазных болезней РАМН", Москва

Все авторы (5)

Последние достижения в технологии сквозной кератопластики, включающие современные способы оценки качества донорского материала, методики его консервации, новые хирургические техники, позволили значительно улучшить функциональные, в том числе оптические, результаты оперативного лечения. Несмотря на это, иммунная реакция отторжения остается одной из основных причин непрозрачного приживления роговичного трансплантата. Пересадка роговицы является наиболее успешным видом тканевой трансплантации. В отличие от других форм трансплантации кератопластика обычно проводится без использования тканевого типирования и системных иммуносупрессивных препаратов. При этом в первые годы после пересадки роговицы частота прозрачного приживления роговичного трансплантата может достигать 90%, что демонстрирует иммунную привилегию роговой оболочки глаза [1—5]. Гипотеза иммунной привилегии роговицы объединяет несколько взаимозависимых механизмов, которые способствуют сохранению прозрачности трансплантата на протяжении длительного периода. Эти механизмы включают ограничение передачи иммуногенных стимулов периферическим лимфоидным тканям, наличие процессов девиации иммунного ответа и нейтрализацию иммунных эффекторных элементов в интерфейсе трансплантат—реципиент. Изменение статуса любого из трех компонентов приводит к нарушению иммунной привилегии роговицы [1]. Пациенты с нарушенной иммунной привилегией, которым для восстановления зрения необходима кератопластика, относятся к группе «высокого риска» с большой вероятностью развития реакции тканевой несовместимости и непрозрачного приживления трансплантата.

Факторы риска

Различные факторы, как со стороны реципиента, так и донора могут способствовать развитию аутоиммунного отторжения трансплантата. Наиболее известными и широко признанными факторами риска отторжения роговичного аллотрансплантата являются следующие: присутствие стромальных сосудов в одном или более квадрантах роговицы реципиента, неоваскуляризация роговицы после кератопластики, активное воспаление глаза, герпетический кератит, заболевания глазной поверхности, атопический дерматит, молодой возраст, предшествующая хирургия переднего отрезка, нейротрофическая кератопатия, большой и эксцентричный трансплантат, передние синехии [6, 7].

Факторы, связанные с донором

Тканевое типирование. Существует ряд исследований, доказывающих преимущества типирования на HLA типа I (HLA — human leukocyte antigen), особенно у пациентов с «высоким риском» отторжения роговичного трансплантата [2, 8, 9]. Данные по целесообразности типирования HLA типа II неоднородны и противоречивы.

АВО-антигены крови отражают тканевое соответствие по минорным антигенам гистосовместимости. Совместные исследования по пересадке роговицы определили, что ABO-несовместимость может быть фактором риска непрозрачного приживления трансплантата [6]. Похожие результаты были получены в исследовании V. Borderie и соавт. [10], которые доложили о том, что ABO совместимость может иметь значение в предотвращении необратимого отторжения аллотрансплантата у реципиентов с высоким риском. Тем не менее недавние исследования не подтверждают эти данные. Согласно данным современной литературы, АВО-несовместимость не увеличивает риск отторжения трансплантата [11].

Таким образом, данные по тканевому типированию, хотя и свидетельствуют в пользу целесообразности его выполнения у пациентов с «высоким риском», но остаются темой для дискуссий, особенно учитывая экономическую составляющую HLA-типирования и время, необходимое на подбор совместимого донора, которое на основании математической модели может составлять от 9 до 15 мес [12, 13].

Положительная перекрестная несовместимость донора и реципиента, обусловленная наличием цитотоксических антител после трансплантации, предшествовавшей реакции отторжения роговичного трансплантата и переливания крови, также является фактором риска, повышающим вероятность выраженного иммунного ответа [2].

Демографический фактор. Пол реципиента и донора, а также причина смерти не влияют на риск и тяжесть реакции отторжения [2].

Хранение ткани. По данным совместных исследований по пересадке роговицы используемые условия хранения донорской ткани оказывали незначительное влияние на результаты трансплантации [6]. Также не отмечено статистической разницы в частоте реакции отторжения между свежими и криоконсервированными тканями [14]. Однако лучшие результаты кератопластики были получены при использовании трансплантата, хранящегося в органной культуре при температуре 37°, по сравнению с трансплантатом, сохраненным при 4 °C [15]. Кроме того, сообщалось, что консервированная донорская роговица может уменьшить частоту отторжения трансплантата, особенно у пациентов с “высоким риском” за счет меньшего содержания лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток [16, 17].

Факторы, связанные с реципиентом

Васкуляризация. Степень васкуляризации роговичного ложа оценивается по количеству вовлеченных в нее квадрантов, по количеству сосудов в квадранте, по глубине их залегания. Врастание в роговицу кровеносных сосудов сопровождается развитием лимфатических сосудов, усиливающих афферентное звено иммунного ответа. Васкуляризация ложа реципиента в двух и более квадрантах с глубоко расположенными сосудами, заходящими по крайней мере на 2 мм в строму, является фактором риска, связанным с высокой вероятностью развития реакции тканевой несовместимости [2, 6]. Наличие сосудов в четырех квадрантах удваивает риск отторжения, увеличивая тяжесть иммунной реакции [2, 18, 19]. Степень васкуляризации роговицы также влияет на скорость развития реакции отторжения после кератопластики и на обратимость процесса.

Повторные кератопластики. Необходимость проведения повторной кератопластики у пациентов с несостоятельностью трансплантата после предшествующей пересадки роговицы, особенно из-за иммунной реакции, является еще одним фактором высокого риска, связанным с реакцией тканевой несовместимости [6, 17]. Повышенный риск отторжения в этих случаях обусловлен избыточной сенсибилизацией реципиента к роговичной ткани трансплантата. Предыдущие кератопластики могут также служить стимулом для васкуляризации ложа реципиента, что в свою очередь дополнительно повышает риски [20].

Заболевания глазной поверхности. Заболевания поверхности глаза, такие как «сухой глаз», химический или радиационный ожог, пемфигоид, синдром Стивенса—Джонсона, нейропаралитические поражения, имеют плохой прогноз прозрачного приживления роговичного трансплантата и высокий риск развития тканевой несовместимости [21].

Кератиты. Активное воспаление, обусловленное кератитом (бактериальным, вирусным, грибковым), является фактором риска, снижающим вероятность прозрачного приживления трансплантата.

Через 1 год после кератопластики у пациентов, имеющих в анамнезе герпетический кератит, частота возникновения реакции тканевой несовместимости достигает 29%, а ко 2-му году — 46% [22]. В 2/3 случаев клинического покоя герпетического поражения роговицы были выявлены убедительные доказательства гистопатологического воспаления [23, 24].

Вакцинированные пациенты, пациенты с билатеральной кератопластикой также относятся к группе «высокого риска» [24, 25].

Возраст. Принято считать, что молодой возраст пациента ассоциируется с повышенной частотой непрозрачного приживления из-за риска отторжения трансплантата. Хотя существуют данные и о том, что возраст не имеет значения [26].

Факторы, связанные с техникой операции

Большие и эксцентричные трансплантаты связаны с повышенным риском отторжения из-за близости донорской ткани к лимбу с близко расположенной сосудистой сетью и большим количеством клеток Лангерганса. Продолжительное время операции также влияет на частоту реакции отторжения [26].

Постоперационные факторы

Эпителиальный дефект из-за обнаженного узелка шва, провисание шва [27], энтропион, трихиаз могут привести к изъязвлению, локальному воспалению, васкуляризации, спровоцировав реакцию отторжения. Формирование передних синехий в месте соединения трансплантата и ложа, их разделение, удаление швов тоже могут стимулировать реакцию тканевой несовместимости [20, 28].

Эксимер-лазерная фототерапевтическая керат-эктомия для коррекции послеоперационного астигматизма также может стать причиной реакции отторжения кератотрансплантата [29].

Клинические проявления и виды

Диагноз реакции тканевой несовместимости можно поставить лишь тогда, когда трансплантат остается прозрачным после первой пересадки на протяжении 2 нед, а после повторной — в течение 1 нед как минимум. Если же донорский лоскут отечен и полупрозрачен непосредственно после кератопластики, высока вероятность так называемой первичной несостоятельности трансплантата из-за его невысокого дооперационного качества или избыточных манипуляций в ходе оперативного вмешательства. Случаи отторжения роговичного трансплантата наиболее часты в первые год-полтора после кератопластики, но выявлялись и в сроки, превышающие 20 лет с момента операции [30].

Жалобы пациента при развитии реакции отторжения роговичного трансплантата, как правило, связаны с покраснением глаза, слезотечением, светобоязнью, снижением остроты зрения.

Реакция отторжения роговичного трансплантата, учитывая ее локализацию в слоях роговицы и степень тяжести, может быть классифицирована как эпителиальная, хроническая стромальная, острая стромальная, хроническая фокальная или эндотелиальная, комбинированная стромально-эндотелиальная, а также реакция отторжения после рекератопластики [28, 31].

Эпителиальное отторжение

Эпителиальная реакция отторжения развивается на «спокойном» глазу практически бессимптомно, редко с незначительной воспалительной реакцией, как правило, в пределах 1—12 мес после кератопластики (средний срок 3 мес). Выявленная частота такой реакции при сохранении донорского эпителия составляет от 10 до 14% [28, 31].

Эпителиальная реакция отторжения выглядит как волнистая линия приподнятого эпителия, которая начинается от периферии трансплантата и прогрессирует по направлению к центру. Гистологически эту линию составляют лимфоциты, нейтрофилы, поврежденные и погибшие эпителиальные клетки. Иррегулярный эпителий со сниженной прозрачностью, оставшийся позади линии отторжения, замещается эпителием реципиента. Также при этом типе несовместимости могут выявляться эпителиальные инфильтраты, появляющиеся у швов и прогрессирующие к центру, которые именуются точками Kaye [31].

Эпителиальная реакция отторжения обычно стихает через 6—10 дней, но может продолжаться на протяжении нескольких недель. Реакция отторжения эпителия чаще купируется самостоятельно по мере замещения эпителия донора эпителием реципиента. Она может сочетаться с другими типами реакций отторжения роговичного аллотрансплантата, а также с персистирующим эпителиальным дефектом [33, 34].

Хроническая стромальная реакция отторжения роговичного трансплантата

Частота случаевхронической стромальной реакции отторжения варьирует от 2,4 до 15%. Хроническая стромальная реакция отторжения может протекать как изолированно, так и в сочетании с эпителиальной или эндотелиальной реакцией. Субэпителиальные инфильтраты, характерные для хронической стромальной реакции отторжения, появляются в сроки примерно от 6 нед до 21 мес после операции. Инфильтраты хорошо видны при прямом диффузном освещении и представляют собой белые овальные образования от 0,2 до 1 мм в диаметре, расположенные в/или под Боуменовой мембраной исключительно трансплантата. Хотя эти инфильтраты напоминают инфильтраты, выявляемые при аденовирусном конъюнктивите, конъюнктивальная инъекция отсутствует. Как правило, ни эпителиальное отторжение, ни субэпителиальные инфильтраты непосредственно не ведут к необратимому помутнению трансплантата, но могут усиливать сенсибилизацию к донорской ткани и спровоцировать эндотелиальный тип отторжения [32].

Сверхострая реакция отторжения

Этот тип реакции редко протекает изолированно. К нему, как правило, сразу присоединяется эндотелиальное отторжение [31, 32]. Сверхострая реакция представлена инъекцией вокруг лимба и характеризуется внезапным периферическим помутнением на всю толщину роговицы в ранее прозрачном трансплантате. Помутнение быстро распространяется к центру (в течение 24—48 ч). После этого в пределах трансплантата может наблюдаться картина, напоминающая стромальный абсцесс с отсутствием гипопиона. Реакция по такому типу может привести к стойким эпителиальным дефектам, сохраняющимся длительное время. Прогрессирование отторжения сопровождается врастанием сосудов в строму. В ряде случаев в реакцию вовлекаются участки роговицы реципиента, прилежащие к новообразованным сосудам [31, 32]. В строме могут выявляться кристаллоподобные депозиты [35]. Тяжелые формы сверхострой реакции плохо поддаются лечению. При дальнейшем развитии процесса приводят к тотальному помутнению, стромальному некрозу, десцеметоцеле, перфорации.

При световой микроскопии удаленной ткани трансплантата определяется деструкция эпителиальной базальной мембраны. В строме обнаруживаются моноциты, лимфоциты, плазматические клетки, фибробласты. В передних и средних слоях роговицы формируются капилляры, окруженные в зонах отторжения иммунобластоподобными клетками [36].

Хроническая локальная или эндотелиальная реакция отторжения

Хроническая локальная или эндотелиальная реакция отторжения встречается с частотой до 44% при среднем времени наступления 8 мес (от нескольких недель до 35 лет после кератопластики). Пациенты, как правило, жалуются на боль, покраснение глаза, снижение зрения. Клинические признаки включают гиперемию конъюнктивы, отек трансплантата, опалесценцию влаги передней камеры, роговичные преципитаты [31, 32, 37]. Преципитаты на эндотелии трансплантата могут располагаться как беспорядочно, так и формировать патогномоничную цепочку — линию Khodadoust. Линия начинается на периферии трансплантата у новообразованного сосуда и идет к центру. Отек стромы и складки десцеметовой оболочки могут быть диффузными или сегментарными. Эндотелиальные клетки увеличиваются в размере, становятся округлыми, теряют цитоплазматические контакты, связь между клетками нарушается [38]. В дальнейшем они могут замещаться мононуклеарными лейкоцитами и фибробластами [27]. Чтобы предотвратить необратимое помутнение трансплантата, необходимо начать немедленное интенсивное лечение эндотелиальной реакции. Если через 2 мес после начала лечения тканевой несовместимости трансплантат не стал прозрачным, можно говорить о необратимых повреждениях, вызванных иммунной реакцией [33].

Отторжение трансплантата при эндотелиальной кератопластике

После эндотелиальной кератопластики отмечается более низкая частота реакции отторжения, чем после сквозной кератопластики (СКП). В многоцентровом ретроспективном исследовании эндотелиальных кератопластик 2-летняя частота эпизодов отторжения трансплантата равнялась 7,5% [38]. При этом случаи реакции тканевой несовместимости протекали менее тяжело, чем при СКП. В большинстве случаев линия Khodadoust отсутствовала [39—42]. Для эндотелиальных кератопластик были характерны высокая частота обратимости при свое-временном местном лечении стероидами и низкое число несостоятельности трансплантата после начала реакции отторжения [38]. У 1/3 пациентов после эндотелиальной кератопластики реакция отторжения трансплантата протекала бессимптомно, и только около половины больных жаловались на снижение остроты зрения или раздражение глаза [43].

Отторжение трансплантата при передней послойной кератопластике

Отторжение трансплантата при передней послойной кератопластике отмечается реже, чем при СКП. Представленная в литературе частота реакции тканевой несовместимости после передних послойных кератопластик находилась в диапазоне от 0 до 8% [44, 45]. Передняя послойная кератопластика позволяет избежать риска отторжения эндотелия трансплантата. После проведения передней послойной кератопластики, как правило, выявляется реакция тканевой несовместимости по эпителиальному, стромальному или комбинированному стромально-эпителиальному типу [46].

Дифференциальный диагноз

Существует ряд патологических состояний глаза, по клиническим проявлениям похожих на реакцию тканевой несовместимости. К таким состояниям можно отнести так называемую позднюю несостоятельность трансплантата (декомпенсация эндотелиального слоя в отдаленный период после кератопластики), рецидивирующий герпетический кератит, врастание эпителия, асептический/инфекционный эндофтальмит, инфекционную кристаллическую кератопатию [28, 47].

Лечение

Стероиды. На протяжении последних десятилетий стероиды были и остаются основой профилактики и лечения реакции отторжения роговичного трансплантата [48]. Длительное (12 мес) местное профилактическое применение стероидов является наиболее целесообразным [49]. A. Ross и соавторы сообщили, что использование стероидов на протяжении 18 мес в 1,5 раза повышает частоту прозрачного приживления сквозного трансплантата [50]. В то время как эпителиальную реакцию тканевой несовместимости и субэпителиальные инфильтраты можно лечить частым закапыванием стероидов местно; при эндотелиальной, а также при сочетании эндотелиальной и стромальной реакции отторжения необходимо системное применение этих препаратов [51]. Выбор между местным и системным применением стероидов также может быть сделан на основании тяжести реакции отторжения. Местно при острой реакции тканевой несовместимости наиболее часто, по данным иностранной литературы, назначается 1% преднизолона ацетат, частота закапывания которого может достигать 8—12 раз в сутки в первые несколько недель обострения и постепенно уменьшаться на протяжении нескольких месяцев [52]. В отечественной офтальмологии в качестве местной терапии широко применяется синтетический глюкокортикостероид — 0,1% раствор дексаметазона натрия фосфата.

Применяемые местно кортикостероиды хорошо проникают через роговицу, оказывая эффективную иммуносупрессию. Фармакотерапевтический эффект стероидов включает блокаду синтеза простагландинов посредством ингибирования фосфолипазы-А2 и липооксигеназного пути, уменьшение клеточной и фибринозной экссудации, снижение хемотаксиса и фагоцитоза, восстановление проницаемости капилляров, стабилизацию мембран полиморфно-нуклеарных клеток, подавление неоваскуляризации трансплантата [53].

Основными побочными эффектами длительного применения стероидов местно являются прогрессирование катаракты, повышение внутриглазного давления, замедление процессов репарации после-операционных ран, увеличение риска развития инфекционных кератитов [54].

Системные кортикостероиды, назначенные в комплексе с их местным применением, дополнительно уменьшают количество циркулирующих Т-клеток и ингибируют их пролиферацию. Системная терапия может быть как оральной, так и интравенозной.

При реакции тканевой несовместимости стероидная пульс-терапия является более эффективной, чем применение препарата внутрь в суточных дозах 60—80 мг [55]. Считается, что пульс-доза в 500 мг метилпреднизолона вызывает транзиторную лимфопению, которая развивается через 6—8 ч после инъекции и длится на протяжении 48 ч. Наибольшему воздействию при этом подвергаются Т-лимфоциты, меньшему — В-клетки. Вторая пульс-доза может быть выполнена через 48 часов после первой [56]. Противовоспалительный эффект пульс-терапии сохраняется еще на протяжении 4—7 дней и может быть даже клинически более действенным, чем иммунолитический [57]. Обнаружено, что внутривенное введение дексаметазона одинаково эффективно с метилпреднизолоном и, таким образом, он может быть использован в качестве альтернативы [58]. Для подавления реакции отторжения успешно использовались и другие пути введения кортикостероидов — субконъюнктивальный, интракамеральный, интракорнеальный, интравитреальный.

Длительное системное использование кортикостероидов может вызывать такие осложнения, как остеопороз, диабет, ожирение.

Ингибиторы кальцинейрина. Циклоспорин, А (ЦСA) мощный иммунодепрессант, который связывается с внутриклеточным белком, называемым циклофилином, и инактивирует кальцинейрин. Инактивация кальцинейрина ингибирует интерлейкин-2 и продукцию лимфокинов, тем самым ограничивая активность лимфоцитов CD4+ и CD8+. При использовании ЦСА местно в роговичном трансплантате обнаруживалась значительно меньшая Т-лимфоцитарная инфильтрация по сравнению с таковой в контрольной группе, что свидетельствовало о подавлении миграции Т-клеток в трансплантат [59]. Первые проведенные исследования доказывали его эффективность в снижении риска реакции отторжения аллотрансплантата [60]. Однако недавние исследования применения ЦСА местно не подтвердили влияния препарата на уменьшение риска реакции отторжения как в 0,05, так и 2% концентрации [61, 62]. Роль перорального применения ЦСА в предотвращении отторжения роговичного трансплантата также была спорной. Хотя J. Hill и соавторы выявили значительно более низкий риск отторжения при использовании длительного курса ЦСА внутрь (1 год) у пациентов с высоким риском реакции тканевой несовместимости [63], а отдельные авторы считали целесообразным и эффективным использование короткого курса и редуцированных доз препарата, последние исследования свидетельствуют лишь о небольших преимуществах перорального применения ЦСА [64—66]. Более того, существует мнение, что ингибиторы кальцинейрина влияют на те этапы и механизмы реакции тканевой несовместимости, которые происходят, главным образом, в регионарных лимфатических узлах. Следовательно, местное применение этой группы препаратов не может быть высокоэффективным, также как и использование редуцированных доз и коротких курсов лечения при приеме внутрь [67]. В то время как пациенты, которым препарат назначен в виде капель, требуют мониторинга функций почек и печени; больные, применяющие препарат внутрь, нуждаются в мониторинге его уровня в крови. Наиболее частовстречающимися побочными эффектами ЦСА являются повышенный уровень мочевины и креатинина плазмы крови, гипертензия, гиперплазия десен, повышенное потоотделение, боль в пояснице, тошнота, оральный кандидоз, судороги, парестезии конечностей [66].

Такролимус (FK-506)имеет механизм действия, подобный ЦСА, но в 50—100 раз более мощный, чем последний [68]. Препарат подавляет кальцинейрин путем связывания иммунофилина или FK-506-связывающего белка. Он широко используется при трансплантации внутренних органов, в том числе и в России. По данным ряда авторов, для профилактики реакции отторжения трансплантата роговицы местное применение такролимуса в виде капель или мази было признано перспективным [69, 70]. Системное применение такролимуса также явилось безопасным и эффективным в снижении риска реакции отторжения и повышении частоты прозрачного приживления роговичного донорского лоскута у пациентов с «высоким риском» [71]. В профилактике реакции отторжения роговичного трансплантатасуточная доза 0,16 мг/кг была признана одной из эффективных и при этом не оказывающей существенных побочных влияний на организм. С. Sloper и соавторы считали целесообразным как с профилактической, так и лечебной целью назначение дозы, в среднем равной 4,4 мг в сутки (от 2 до 12 мг) [72].

Антиметаболиты. Микофенолата мофетил (ММФ)оказывает цитостатическоедействие путем ингибирования инозинмонофосфатдегидрогеназы, блокируя синтез ДНК, необходимой для пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Рандомизированные контролируемые испытания показывают, что пероральный ММФ является эффективным в предотвращении отторжения трансплантата при кератопластиках «высокого риска» [73]. Было установлено, что этот препарат может быть не менее действенным для профилактики реакции тканевой несовместимости, чем применяемый перорально ЦСА [74]. Побочные эффекты этих препаратов сходные. Комбинация местных стероидов с ММФ оказалась предпочтительней по сравнению с аналогичной комбинацией ЦСА при 3-летнем сроке наблюдения после кератопластики в группе «высокого риска» [75]. Кроме того, терапевтический лекарственный мониторинг свидетельствует о том, что экономически ММФ выгоднее, чем ЦСА.

Новые средства. Рапамицин (сиролимус) ингибирует активность и пролиферацию эффекторных Т-клеток без угнетения деятельности регуляторных Т-лимфоцитов. Рапамицин был использован как монотерапия для приема внутрь [76], так и в сочетании с MMФ [77]. При этом было отмечено, что он имеет определенные преимущества в предотвращении отторжения трансплантата роговицы.

Такие способы борьбы с неоваскуляризацией, как фотоабляция, диатермокоагуляция, криотерапия требуют повторных манипуляций и, как правило, дают лишь временный эффект [78]. Субконъюнктивальные инъекции бевацизумаба, моноклонального анти-VEGF-антитела, могут не только увеличивать вероятность прозрачного приживления трансплантата при их выполнении до кератопластики, но и снижать темпы роста кровеносных и лимфатических сосудов к донорскому лоскуту во время реакции тканевой несовместимости [79]. Тем не менее краткосрочные периоды наблюдения ограничивали клиническое значение проведенных исследований.

Недавние испытания сунитиниба, ингибитора тирозинкиназы, проведенные на мышах, доказали влияние этого препарата на подавление лимфо- и ангиогенеза посредством ингибирования VEGF-А, VEGF-С и F4/80+ клеток [80].

Также был исследован на модели грызунов и признан эффективным препарат «Морфолин», стимулирующий экспрессию растворимых форм VEGF-1-рецептора (VEGFR-1) и подавляющий лимфо- и ангиогенез [81].

Роль моноклональных антител, действующих на рецептор интерлейкина-2, экспрессированный на активированных Т-клетках, базиликсимаба и даклизумаба при иммуносупрессии еще исследуется. Первые доклады дают противоречивые результаты [82, 83]. Местная генно-терапевтическая опосредованная экспрессия иммуномодулирующего цитокина интерлейкина-10 антилимфоцитарными моноклональными антителами (анти-CD52/САМРАТН-1H) является новым подходом к предотвращению реакции тканевой несовместимости, который также еще изучается, как и применение других антител [83, 84]. Хотя терапия антителами применяется в трансплантологии внутренних органов, ее роль и целесообразность при кератопластике еще не определена. Применение антител местно ограничено крупными размерами молекулы и неспособностью проникнуть через роговицу. Возможно, созданные синтетически фрагменты антител, которые существенно меньше, чем целая молекула, помогут решить проблему их местного применения [85]. Современные достижения генной терапии с применением векторов и трансгенов на сегодняшний день ограничены лабораторными исследованиями на моделях животных, но в дальнейшем могут быть перспективными [86—88].

Заключение

Патофизиология реакции отторжения роговичного трансплантата очень сложна и полностью не изучена.

Современные методы лечения и профилактики реакции тканевой несовместимости роговичного трансплантата у пациентов «высокого риска» часто оказываются неэффективными.

Новые экспериментальные таргетные подходы, в том числе с использованием антител и генной терапии, в настоящее время разрабатываются, но еще не имеют явного успеха в клинике.

Поэтому для получения удовлетворительных результатов после трансплантации роговицы у пациентов «высокого риска» необходимы:

— учет всех основных известных факторов риска с последующей максимально возможной предоперационной терапией, уменьшающей их влияние;

— тщательный мониторинг пациента в после-операционном периоде для максимально раннего выявления признаков реакции тканевой несовместимости;

— разработка оптимальных схем и комбинаций иммуносупрессивных препаратов, разрешенных к использованию в клинике.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail