Введение
В мировой статистике заболеваемости злокачественными опухолями (ЗО) колоректальный рак (КРР) занимает третье место по распространенности, а также является третьей по значимости причиной смерти от рака [1]. В большинстве стран мира наблюдается больший или меньший рост заболеваемости КРР [1, 2]. В России КРР также занимает третье место по распространенности в структуре заболеваемости ЗО, и отмечается динамика к росту заболеваемости КРР. Показатель заболеваемости на 100 тыс. населения вырос с 41,6 в 2011 г. до 48,7 в 2021 г. [2]. Остановить рост и уменьшить заболеваемость ЗО можно только профилактическими мерами.
К настоящему времени установлены многие причины и факторы риска развития КРР, при устранении или модификации которых можно предупредить развитие до 50% всех случаев КРР [3]. Разработаны меры и методы профилактики КРР, однако внедрение их в здравоохранение существенно отстает от развития и внедрения методов диагностики и лечения КРР. В результате возможности предупреждения развития КРР и снижение заболеваемости не реализуются, прежде всего по причине недостаточных знаний как у врачей, так и у населения о мерах профилактики КРР и их эффективности.
Цель обзора — представить современные меры и методы профилактики КРР, разработанные на основе данных об эпидемиологии КРР и факторах риска, в отношении которых доказана причинно-следственная связь с развитием данной патологии.
Материал и методы
Выполнен обзор статей (оригинальные исследования и научные обзоры) по теме профилактики КРР, опубликованных в период с 2018 по 2023 г. Обзор и анализ литературы проведен по трем разделам исследований:
1) причины и факторы риска развития КРР;
2) научно обоснованные меры и методы первичной профилактики;
3) технологии внедрения первичной профилактики в практическое здравоохранение и их эффективность.
Поиск литературы по соответствующим темам исследований осуществлялся с использованием методов библиографического, информационного и семантического поиска источников в Международных научных базах электронных данных Google, PubMed, eLibrary, RusMed.
Результаты
Доказанные причины и факторы риска развития колоректального рака
В результате многолетних и многочисленных онкоэпидемиологических и экспериментальных исследований установлена причинно-следственная связь между возникновением КРР и определенными характеристиками генотипа, образа жизни и окружающей среды, которые являются факторами риска развития заболевания. В превентивной медицине факторы риска подразделяются на две группы: немодифицируемые факторы риска, изменение которых исключено или ограничено, и модифицируемые факторы, которые можно изменять или устранять с целью профилактики заболевания.
Немодифицируемыми факторами риска КРР являются: наследственность — наличие определенных наследственных мутаций повышает риск развития КРР в течение жизни в 4 и более раз [4]; пол — КРР чаще возникает у мужчин, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 1,25:1,0 [5]; возраст — во всех популяциях населения установлен выраженный тренд увеличения повозрастных показателей заболеваемости с увеличением возраста [2]; высокий рост — у взрослых лиц с каждыми 10 см более высокого роста отмечено статистически значимое повышение относительного риска развития КРР [6].
Модифицируемыми факторами риска КРР являются: особенности питания — недостаточное потребление пищевых волокон, овощей, фруктов, зелени, избыточное потребление красного мяса и переработанных мясных продуктов [7]; избыточная масса тела и ожирение у взрослых лиц [4]; гиподинамия или низкая физическая активность [8]; табакокурение (ТК) — многолетнее ТК может увеличивать риск КРР более чем в 3 раза [9]; алкоголь — причинно-следственная связь злоупотребления алкоголем установлена с 7 локализациями рака, включая КРР [10]; нарушение микрофлоры кишечника — микробиота кишечника может играть ключевую роль в инициации и прогрессировании КРР [11]; предопухолевые заболевания — в большинстве случаев КРР развивается на фоне уже имеющихся патологических изменений в слизистой оболочке толстого кишечника: аденоматоза, полипоза и воспалительных заболеваний [12]; низкий уровень медико-санитарной грамотности — во многих исследованиях показана существенная связь между уровнем образования, медико-санитарной грамотности и риском развития КРР [13].
Научно-обоснованные меры и методы профилактики колоректального рака
Профилактический контроль питания. Определенные характеристики питания могут модулировать риск развития КРР [14]. Установлено, что достаточное потребление пищевых волокон или клетчатки, полиненасыщенных жирных кислот, некоторых витаминов связано со снижением риска развития КРР как на индивидуальном, так и на популяционном уровне. В то же время красное и переработанное мясо (колбасы, копчености) активируют размножение в кишечнике вредных бактерий, что повышает риск развития КРР [15, 16]. Расчеты специалистов в Дании показали, что умеренное сокращение потребления как красного, так и обработанного мяса может привести к предотвращению в стране 16 964 (9,1%) случаев КРР. Наибольшее влияние на снижение заболеваемости КРР оказало прекращение или сокращение потребления обработанного мяса [15]. Современные меры по профилактике рака включают рекомендации об ограничении потребления красного мяса (менее 500 г в неделю) и отказе от потребления обработанного мяса [16]. Результаты метаанализа данных 12 исследований (5 когортных и 7 исследований «случай—контроль») с включением 17 481 случаев КРР и 740 859 контрольных лиц показали, что большое потребление диетических флавонолов (например, кверцетина) и антоцианидинов может существенно снизить риск развития КРР [17]. Таким образом, питание, сбалансированное с учетом перечисленных выше диетических характеристик, может быть эффективной мерой профилактики КРР [14, 16].
Коррекция и контроль массы тела. В нескольких проспективных исследованиях установлено, что удержание индекса массы тела (ИМТ) в пределах нормальных его значений во взрослом возрасте, независимо от метода контроля и коррекции массы тела, статистически значимо уменьшает риск развития КРР [4, 18]. В масштабном проспективном исследовании с участием более 154 тыс. взрослых лиц показано, что по сравнению с лицами, сохранявшими стабильно повышенный вес, у лиц, похудевших на 1—3 кг в течение 5 лет, риск КРР был ниже на 46%. У лиц с увеличением массы тела за годы наблюдения риск развития КРР статистически значимо повышался [18].
В проведенном в Швеции исследовании участвовало 329 человек в возрасте 50—74 года с избыточной массой тела или ожирением, которые прошли колоноскопию после положительного результата анализа кала на скрытую кровь, и у них выявлена колоректальная аденома (КА). Рандомизированы 163 участника для профилактического вмешательства (коррекция массы тела) и 166 — для контроля. Через 12 мес средняя потеря массы тела в группе вмешательства составила 3,50 кг, в контрольной группе — 0,78 кг. Результаты исследования подтверждают потенциал контроля массы тела для снижения вероятности возникновения КРР у лиц с повышенным риском развития этой патологии [19].
Соблюдение физической активности в повседневной жизни. Результаты ряда популяционных исследований и исследований «случай—контроль» показали, что малоподвижный образ жизни статистически значимо связан с повышением риска развития КРР [8]. В то же время адекватные и регулярные физические нагрузки и упражнения являются в определенной степени универсальным методом сохранения здоровья и профилактики целого ряда заболеваний, включая КРР. По рекомендации ВОЗ, человеку необходимо минимум 150 мин умеренной ФА в неделю, а максимум устанавливается по индивидуальным показаниям и возможностям. Американское противораковое общество (ACS) рекомендует для профилактики рака еженедельно уделять физическим занятиям 150—300 мин (умеренная активность) или посвящать 75—150 мин высокоинтенсивным тренировкам. При этом интенсивность движений имеет второстепенное значение. Исследование взаимосвязи между соблюдением рекомендаций ACS по профилактике рака в области питания, ФА и вероятностью рецидива КА в течение 3 лет наблюдения показало значимое снижение показателя отношения шансов (ОШ) наличия трех или более КА у умеренно приверженных рекомендациям ACS, ОШ=0,67 (95% ДИ 0,46—0,99) и высоко приверженных, ОШ=0,50, 95% ДИ 0,31—0,81) участников по сравнению с участниками с низкой приверженностью (тренд p=0,005) [20].
Отказ или ограничение употребления алкоголя является одной из мер профилактики КРР. В рекомендациях ВОЗ в отношении потребления алкоголя предлагается или совсем отказаться от данной привычки или ограничить его употребление: не чаще 1—2 раз в неделю и не более 1—2 стандартных порций в день (вина 150 мл, пива 300 мл, крепких алкогольных напитков 30—40 мл). В последнем обновленном издании руководства ACS по профилактике рака рекомендацию в отношении алкоголя усилили директивой, призывающей совсем отказаться от спиртного [10]. Борьба со злоупотреблением алкоголем должна вестись в масштабах общества путем комплекса просветительских, административных и экономических мер. На индивидуальном уровне устранение алкоголя как фактора риска многих заболеваний, включая КРР, должно осуществляться медицинскими работниками путем просвещения и мотивации на отказ от употребления алкогольных напитков. Лицам с алкогольной зависимостью следует оказывать квалифицированную помощь с привлечением специалистов-наркологов.
Исключение активного и пассивного курения. Табачный дым является в определенной степени универсальным канцерогеном. Доказана его причинная связь с 15 формами рака, включая КРР. Снижение распространения курения требует внедрения комплекса мер по охране здоровья населения от табачной интоксикации: административных, экономических, торговых, просветительских и медицинских. Этот комплекс антитабачных мер по борьбе с курением предусмотрен в Федеральном законе от 23.02.13 №15-ФЗ «Об охране здоровья граждан от воздействия окружающего табачного дыма, последствий потребления табака или потребления никотинсодержащей продукции» [21]. Сравнение показателей распространения курения в России по данным «Глобальных опросов взрослого населения о потреблении табака», проведенных до и через 4 года после принятия антитабачного закона, показало существенное снижение как распространения, так и интенсивности курения среди населения и доказало эффективность внедрения законодательных мер [22]. В то же время общероссийские показатели распространения курения остаются высокими. По данным ВОЗ, на 2020 г. в России курило 56,8% мужчин и 23,4% женщин. Россия остается в пятерке стран с наиболее высоким уровнем распространения курения, что наносит существенный ущерб здравоохранению страны. Следует продолжать борьбу с курением как на популяционном уровне, так и на индивидуальном с помощью врачей, которые должны мотивировать курящего пациента на отказ от этой вредной привычки, а при наличии у него табачной зависимости оказать квалифицированную помощь в отказе от ТК.
Коррекция микробиоты. Все большее значение в онкогенезе и развитии КРР придается дисбактериозу кишечника, который вызывает нарушения в составе микробиоты кишечника и воспаление. В литературе предлагаются инновационные стратегии противодействия дерегуляции микробиоты, оздоровления пациентов и профилактики КРР. Воздействие на микробиом осуществляется пробиотиками (живые микроорганизмы с доказанным положительным эффектом для здоровья) и пребиотиками («еда» для этих микроорганизмов). Эти средства могут препятствовать развитию дисбактериоза и его последствий, стимулируя антиканцерогенный, противовоспалительный иммунитет и обеспечивая поддержание эпителиального барьера кишечника [23]. Все большее значение приобретают постбиотики, которые охватывают широкий спектр биомолекул микробного происхождения, таких как инактивированные микробные клетки, клеточные фракции или метаболиты [24]. Манипуляции с микробным метаболизмом считаются потенциально перспективными для профилактики и лечения КРР, но перед их применением в клинической практике в ближайшем будущем потребуются более масштабные клинические испытания [24].
Методы лечения и контроля доброкачественных и предопухолевых заболеваний. Одним из направлений профилактики КРР является своевременное и эффективное лечение заболеваний и функциональных расстройств, которые могут повышать риск КРР или предшествовать его возникновению. В многоцентровом популяционном когортном исследовании 236 089 человек прошли первую скрининговую колоноскопию по программе Польского национального скрининга КРР. В последующем участники исследования находились под наблюдением в среднем 7,1 года. За период наблюдения среди лиц, у которых в прошлом при скрининге удалена аденома кишечника, было выявлено 130 случаев КРР (46,5 на 100 000 человеко-лет наблюдения), среди лиц без аденом — 309 случаев КРР (22,2 на 100 000 человеко-лет наблюдения). По сравнению с общей популяцией риск КРР был выше или сопоставим только для лиц с аденомами диаметром ≥20 мм или с дисплазией высокой степени, тогда как для лиц с другими характеристиками аденомы риск развития аденомы был существенно ниже. На основании результатов исследования разработана система классификации рисков, которая позволяет сократить более чем в 3 раза количество лиц, отнесенных к группе высокого риска и требующих интенсивного наблюдения [25]. Полная полипэктомия аденоматозных поражений и рекомендация правильной даты следующего контрольного обследования являются важными факторами профилактического контроля в отношении КРР [26]. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника, язвенным колитом и болезнью Крона также имеют повышенный риск КРР, что обусловливает необходимость их контроля и регулярного обследования для выявления дисплазии эпителия толстой кишки. В одном из обзоров рассмотрена стратегия ведения этих больных с целью выявления дисплазии на ранних этапах и профилактики КРР [27].
Химиопрофилактика. Много десятилетий идет поиск препаратов, веществ, продуктов, которые могли бы защищать или предупредить развитие ЗО, в частности КРР. Из большого числа предлагавшихся для этой цели веществ и соединений некоторые получили при специальных экспериментальных и клинических исследованиях подтверждение их возможной большей или меньшей профилактической эффективности в отношении КРР.
Метформин. Препарат привлек внимание исследователей и врачей, поскольку его широкое использование в качестве противодиабетического препарата в нескольких обсервационных исследованиях показало положительный эффект в профилактике и даже в комбинированном лечении рака у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД) [28]. Профилактический эффект приема метформина в значительной степени объясняется его способностью модулировать молекулярные мишени, участвующие в апоптозе, аутофагии, клеточном цикле, окислительном стрессе и воспалении. Защитное действие метформина от КРР объясняется также его прямым действием на микробиоту кишечника и эпителий слизистой оболочки толстой кишки [29]. Метаанализ данных 58 исследований в отношении влияния применения метформина на заболеваемость КА и КРР показал, что использование метформина снижает риск возникновения КА на 23%, ОР=0,77 (95% ДИ 0,67—0,88), и на 24% — КРР, ОР=0,76 (95% ДИ 0,69—0,84) по сравнению с сопоставимыми лицами, не принимавшими метформин [30]. Результаты более поздних исследований менее однозначны. В когортном проспективном исследовании, включавшем 47 351 лиц больных СД без раковых заболеваний в анамнезе, наблюдавшихся в течение 16 лет, не выявлена значимая связь между когда-либо используемым метформином и риском КРР. Только длительное применение метформина (5 лет и дольше) связано со статистически значимым снижением ОР развития КРР на 35%, и только у мужчин, ОР=0,65 (95% ДИ 0,45—0,94), тогда как у женщин этот эффект метформина отсутствовал [31].
Аспирин. Высказаны предположения о нескольких механизмах влияния аспирина на колоректальный онкогенез либо непосредственно в опухолевых клетках, либо в их микроокружении, например, вследствие его противовоспалительной активности или влияния на модуляцию функции тромбоцитов [32]. Ретроспективные исследования, а также проспективные наблюдения больших когорт пациентов из исследований в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний показали, что длительный ежедневный прием низких доз аспирина снижает частоту КА и КРР [33, 34]. Метаанализ 112 обсервационных исследований показал, что регулярный прием аспирина ассоциировался со статистически значимым снижением риска развития КРР на 27%, рака пищевода — на 33%, рака желудка — на 36% [35]. В другом когортном проспективном исследовании, включавшем 94 540 участников (средний возраст 64±4,9 года), за 996 463 человеко-лет наблюдения выявлено 1431 случаев КРР. Многофакторный анализ со стандартизацией по другим факторам риска показал, что регулярное применение аспирина ассоциировалось с существенно более низким риском развития КРР у лиц в возрасте 70 лет и старше, ОР=0,80 (95% ДИ 0,72—0,90) [36]. Основываясь на полученных доказательствах того, что регулярное и долговременное применение аспирина может снижать риск развития предраковой колоректальной неоплазии и КРР, эксперты Американской комиссии по профилактике (USPSTF) рекомендуют начинать применение малых доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и КРР лицам в возрасте 50—59 лет, имеющим 10% и большее увеличение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в течение ближайших 10 лет, у которых нет повышенного риска кровотечений, а ожидаемая продолжительность жизни не меньше 10 лет. Ежедневный прием аспирина должен продолжаться не менее 10 лет. Решение о начале приема аспирина в возрасте 60—69 лет должно приниматься в индивидуальном порядке. Имеющихся в настоящее время научных данных еще недостаточно, чтобы рекомендовать применение аспирина для профилактики КРР лицам в возрасте до 50 лет и в возрасте 70 лет и старше [37].
Технологии внедрения мер первичной профилактики колоректального рака в здравоохранение
Оценка риска развития колоректального рака. Оценка индивидуального риска заболеть ЗО и, в частности, КРР основывается на учете в анамнезе доказанных модифицируемых и немодифицируемых факторов риска. Разрабатываются рекомендации и шкалы по персонифицированной оценке риска и прогноза развития КРР с применением тематических опросников или карт пациентов с расчетом индексов риска, которые позволят врачам общей практики идентифицировать пациентов с более высоким риском и мотивировать их на устранение модифицируемых факторов риска и участие в скрининге КРР. На основе данных Европейского проспективного исследования с включением 255 482 участников в возрасте 19—70 лет и наблюдением за ними на протяжении 10—15 лет с регистрацией случаев заболеваний КРР разработана и обоснована модель алгоритма оценки риска и прогнозирования развития КРР, включающая показатели возраста, окружности талии, роста, курения, употребления алкоголя, ФА, потребления овощей, молочных продуктов, обработанного мяса, а также сахара и кондитерских изделий. По заключению авторов исследования, предложенная модель алгоритма оценки кумулятивного риска КРР достаточно точно идентифицирует лиц, подверженных повышенному риску возникновения КРР, в европейских популяциях и может повысить эффективность профилактических мер [38]. В Китае разработана и применяется относительно простая модель оценки риска развития КРР с учетом следующих факторов риска: мужской пол, пожилой возраст (≥50 лет), высокий ИМТ ≥28 кг/м2), курение в настоящее время или в прошлом и еженедельное употребление алкоголя. Оценка риска развития КРР проводилась в диапазоне от 0 до 11 баллов. По сравнению с пациентами с низким риском (0—3 балла) пациенты с умеренным (4—6 баллов) и высоким (7—11 баллов) риском имели в несколько раз большую вероятность подтверждения риска КРР; соответственно ОШ=2,47 (95% ДИ 2,09—2,93) и 4,59 (95% ДИ 3,86—5,44). Применение методик оценки индивидуального риска при скрининге КРР может повысить его эффективность за счет более рациональной организации скрининга КРР [39].
Скрининг и диспансеризация. Скрининг КРР с использованием современных инструментальных и лабораторных тестов для ранней диагностики как опухолевых, так и предопухолевых поражений кишечника является достаточно эффективной технологией для снижения и заболеваемости и смертности от КРР. В ряде стран Европы, например, в Австрии, Чехии и Германии, в которых уже в течение многих лет активно работают программы скрининга КРР с применением фекальных тестов и колоноскопии, заболеваемость КРР со временем стала снижаться. Вместе с тем в странах, в которых не было масштабных программ скрининга (в Болгарии, Эстонии, Норвегии), заболеваемость КРР продолжает расти [40]. Эффективность скрининга КРР зависит от достаточно большого охвата населения, не менее 60—70% лиц старше 40—50 лет, которым этот скрининг показан, а также от применения в рамках организованных программ скрининга чувствительных и специфичных тестов диагностики, таких как фекальные иммунохимические тесты, гибкая ректороманоскопия и колоноскопия. В США служба по профилактике (USPSTF) рекомендует проводить скрининг на КРР у всех взрослых в возрасте от 50 до 75 лет. У лиц с семейной и наследственной предрасположенностью к КРР скрининговые обследования на КРР рекомендуется начинать с 40—45 лет [41]. В России по рекомендациям национальной программы диспансеризации на первом ее этапе всем лицам от 40 до 70 лет показано сдавать анализ кала на скрытую кровь. При отсутствии патологии в кишечнике рекомендуется повторять анализы кала на скрытую кровь через 1—2 года. При положительном анализе на скрытую кровь назначается колоноскопия, которая позволяет поставить более точный диагноз, а при обнаружении доброкачественных и предраковых образований в кишечнике показано их удаление, что является эффективной профилактикой развития КРР [42]. Оценка долгосрочных результатов программ скрининга КРР, проводимых в странах Европы и США, показала, что внедрение программы скрининга КРР позволит сократить заболеваемость КРР на 12% от исходного уровня к 15-му году реализации программы и уменьшить расходы на диагностику и лечение рака ободочной кишки на 16,1% в год [43].
Повышение медико-санитарной грамотности и противораковое просвещение населения. Любые профилактические меры в медицине — это всегда совместные действия пациентов и медицинских работников, причем главная роль в профилактике чаще у пациента. Поэтому повышение санитарно-медицинской грамотности населения является базовой технологией внедрения мер профилактики ЗО, включая КРР, в практическое здравоохранение. Многочисленные обсервационные исследования по оценке уровня знаний населения в отношении ЗО и возможностей их предупреждения, проведенные в разных странах, показали, что в большинстве стран, включая Россию, эти знания недостаточны, что тормозит внедрение в здравоохранение мер профилактики ЗО [13]. Для реализации возможностей профилактической медицины в отношении ЗО необходимо создавать и активизировать реализацию долгосрочных программ противоракового просвещения населения с применением различных популяционных, групповых и индивидуальных форм [44]. Онкологическим центром в Хьюстоне (США) организованы семинары, ориентированные на американцев китайского происхождения, не соблюдающих рекомендации по скринингу КРР. Оценка эффективности проведения семинаров по теме КРР показала, что в течение двух недель после семинара 91,9% участников прошли анализ кала на скрытую кровь [45]. У участников другого семинара по профилактике рака отмечено повышение уровня знаний о здоровом питании, скрининге КРР и мотивации на его прохождение. У лиц контрольной группы, не посещавших семинар, эти изменения отсутствовали [46].
Заключение
Колоректальный рак является одним из наиболее распространенных во всем мире и одним из наиболее предотвратимых видов рака с большим не используемым потенциалом для первичной профилактики и снижения заболеваемости. В отношении колоректального рака доказана причинно-следственная связь с рядом факторов риска, своевременное устранение которых или снижение экспозиции к ним может остановить рост и снизить заболеваемость. Определенные расчеты с учетом распространения в популяции доказанных факторов риска показывают, что снижение распространения этих факторов и уменьшение их воздействия могут предотвратить до 50% случаев колоректального рака в популяции населении [3]. Основой успешного внедрения мер и методов первичной профилактики является просветительская работа по повышению медико-санитарной грамотности населения и соответствующая профессиональная подготовка врачей первичного звена.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — В.Ф. Левшин; сбор и обработка материала — В.Ф. Левшин, Н.И. Слепченко; статистический анализ данных — Н.И. Слепченко; написание текста и редактирование — В.Ф. Левшин.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.