Эра антивазопролиферативной терапии началась с открытия итальянским ученым Наполеоном Феррарой в 1989 г. фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Позже, в 1993 г., тот же ученый принял участие в разработке противоопухолевого препарата Бевацизумаб, представляющего собой моноклональное IgG1-антитело к VEGF с мол. массой 149 кДа, применение которого способствовало снижению васкуляризации новообразования и угнетению его роста. В 1994 г. исследователь выявил повышение уровня VEGF у пациентов с диабетической ретинопатией и окклюзией ретинальных вен и предположил возможную эффективность антиангиогенного лечения заболеваний сетчатки [1]. Однако бевацизумаб не разрешен для применения в офтальмологии, которое может быть ассоциировано с системными тромбоэмболическими осложнениями [2]. Кроме того, по мнению N. Ferrara [1], длительные инъекции полноразмерного антитела могут запускать комплемент-опосредованную или клеточнозависимую цитотоксичность, обусловленную взаимодействием антитела с Fc-рецепторами иммунных клеток.

Решение данной проблемы было связано с разработкой в 2000 г. новой молекулы, сходной с бевацизумабом по строению, но меньшей по размерам (за счет отсутствия Fc-фрагмента, мол. масса 48 кДа), обладающей высокой аффинностью к VEGF и способностью проникать до всех слоев сетчатки после введения в стекловидное тело [1]. Для оценки эффективности и безопасности препарата, получившего название «Ранибизумаб», были инициированы международные клинические исследования (MARINA, ANCHOR, PIER, PRONTO, SAILOR). Понимание природы возникновения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и роли в ее патогенезе VEGF, значительная распространенность и тяжесть заболевания, а также полученные клинические результаты антиангиогенной терапии способствовали тому, что в течение нескольких лет применение Ранибизумаба стало стандартом лечения данной патологии.

С момента регистрации препарата (в США — в 2006 г., в России — в 2008 г.) в мире выполнено более 145 млн инъекций при различных заболеваниях, накоплен значительный опыт и продолжается исследование новых возможных направлений его применения (в частности, при диабетической ретинопатии и ретинопатии недоношенных). При этом на сегодняшний день наиболее интересным и актуальным является изучение долгосрочных перспектив применения Ранибизумаба, оценка результатов, достигнутых по прошествии многих лет терапии и наблюдения.

В исследовании SEVEN UP описаны отдаленные результаты лечения неоваскулярной формы ВМД. Группу наблюдения составили пациенты из исследований ANCHOR и MARINA. После 7 лет изучения одна треть пациентов продемонстрировала хорошие зрительные функции, у другой трети острота зрения (ОЗ) снижалась, несмотря на проводимую терапию. По сравнению с исходными показателями, в половине случаев наблюдалась стабилизация ОЗ к окончанию 7-летнего периода наблюдения. Исследователи пришли к выводу, что, несмотря на проводимое лечение, у пациентов с неоваскулярной ВМД сохраняется риск снижения зрительных функций [3].

Интересны результаты 5-летнего наблюдения за пациентами с неоваскулярной формой ВМД, получавшими терапию Ранибизумабом в реальной практике, проведенного в Великобритании (300 тыс. визитов в клинику, средний возраст 79,1 года, соотношение женщины/мужчины — 1,7/1). Удельный вес глаз, избежавших тяжелой потери зрения на 1—3-м году наблюдения, составил соответственно 90, 84 и 82%. ОЗ более 0,5 имели исходно 16% пациентов, на 1-м году — 30%, на 2-м — 30% и на 3-м — 29%. Среднее число инъекций в первые 3 года составило соответственно 5, 4 и 4, а среднее число визитов — 9,2, 8,2 и 8,2 [4].

Долгосрочные результаты наблюдения пациентов с диабетическим макулярным отеком (ДМО), получавших терапию Ранибизумабом, обсуждаются в 5-летнем наблюдении DRCR.net. Среднее улучшение ОЗ через 5 лет составило 7,2 в группе ранибизумаба и немедленной лазерной коагуляции сетчатки (согласно протоколу, в течение 7 дней после интравитреального введения препарата) и 9,8 в группе Ранибизумаба и отсроченной лазерной коагуляции сетчатки (не ранее чем через 6 мес после первой инъекции). В 1-й группе повышение ОЗ составило: более 10 букв — у 46% пациентов, более 15 букв — у 27%, во 2-й группе — соответственно 58 и 38%. Более половины (56%) участников в группе отсроченного лазера не получили его вообще. Количество инъекций, по итогам исследования, составило 13 против 17 по группам (включая 54 и 45% пациентов, не получавших Ранибизумаб на 4-м году, а также 62 и 52% — на 5-м году наблюдения) [5].

Кроме того, продолжается изучение возможного влияния длительно проводимой антиангиогенной терапии Ранибизумабом на возникновение и прогрессирование сопутствующей патологии, в частности глаукомы [6, 7] и географической атрофии макулы [8, 9].

Таким образом, на сегодняшний день Ранибизумаб является не только единственным разрешенным к применению в России, но и наиболее изученным в мире антиангиогенным офтальмологическим препаратом. При этом в подавляющем большинстве проведенных исследований оценивались ближайшие перспективы данного вида лечения, а его отдаленные результаты требуют дальнейшего анализа.

Целью нашего исследования явился анализ отдаленных (в сроки 2 года и более) результатов применения Ранибизумаба при неоваскулярных заболеваниях макулярной области.

Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт пациентов, получавших лечение Ранибизумабом по поводу заболеваний макулы. Критериями включения в исследование были: наличие патологии, являющейся зарегистрированным показанием для применения Ранибизумаба, с признаками экссудативной активности на момент начала лечения; срок наблюдения не менее 24 мес от начала лечения; отсутствие значимых, т. е. повлиявших на эффективность терапии, нарушений пациентом комплаенса в течение всего периода наблюдения [10].

Исследуемую группу (табл. 1) составили 27 человек (27 глаз), из них 19 (70,4%) женщин и 8 (29,6%) мужчин в возрасте от 24 до 86 (в среднем 66,7±13,8) лет. Продолжительность наблюдения составила от 24 до 58 (в среднем 34,5±9,1) мес, в том числе 24—35 мес — у 17 пациентов, 36—47 мес — у 6 человек, 48 мес и более — у 4 больных. Распределение по нозологиям было следующим:

— неоваскулярная («влажная») форма ВМД (вВМД) — 14 пациентов (11 женщин, 3 мужчин, средний возраст — 73,6±9,8 года, средняя продолжительность наблюдения 33,3±9,9 мес);

— миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ) — 7 (5, 2; 65,3±8,4 года; 35,6±8,0 мес);

— макулярный отек вследствие окклюзии вен сетчатки (МООВС) — 4 (2, 2; 58,5±11,2 года; 35,8±12,3 мес);

— ДМО — 2 (1, 1; 40,0±22,6 года; 35,5±0,7 мес).

Всем пациентам проводили лечение Ранибизумабом в виде интравитреальных введений в дозе 0,5 мг/0,05 мл с интервалом между процедурами не менее 1 мес, выполнявшихся амбулаторно в условиях стерильной операционной в режимах, рекомендованных и изложенных в инструкции по медицинскому применению препарата [11]:

— при вВМД — в режиме «по потребности» (лат. Pro re nata, PRN), предполагающем фазу нагрузки — 1 инъекция в месяц на протяжении 3 последовательных месяцев, за которой следует поддерживающая фаза с ежемесячным мониторингом и дополнительными введениями препарата при отрицательной динамике;

— при ДМО или МООВС лечение проводили ежемесячно до достижения максимальной ОЗ (т.е. ОЗ, стабильной на протяжении 3 последовательных ежемесячных обследований, выполненных в ходе терапии ранибизумабом) с возможностью возобновления при потере ОЗ, выявленной при наблюдении;

— при мХНВ лечение начинали с однократной инъекции с последующей оценкой сосудистой активности и продолжали терапию при ее сохранении или возобновлении.

Мониторинг состояния макулы проводился ежемесячно и включал обязательные клинический осмотр и оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулы. По показаниям выполнялась флюоресцентная ангиография глазного дна.

Для оценки эффективности и безопасности проведенного лечения выполнен анализ динамики функциональных (максимальная корригированная ОЗ вдаль — МКОЗ) и анатомических (центральная толщина сетчатки — ЦТС и объем макулы) показателей, изменений офтальмотонуса, а также появления или прогрессирования сопутствующей местной и системной патологии у пациентов исследуемой группы.

Анализ результатов исследования проводили при помощи персонального компьютера IBM PC с использованием статистических программных пакетов Microsoft Office Excel 2003 и Statistic 6.0. Для оценки достоверности различий в исследуемых выборках использовали простой непараметрический U-критерий Манна—Уитни. Определяли достоверность изменений МКОЗ, толщины сетчатки в центральной зоне и макулярного объема за весь период наблюдения. Статистические гипотезы считались подтвержденными при уровне значимости меньше 0,05.

Во всех случаях был отмечен быстрый положительный анатомический и функциональный результат применения Ранибизумаба, в процессе лечения удалось достичь прекращения или значительного снижения неоваскулярной активности.

За период наблюдения пациентам исследуемой группы выполнена 231 процедура интравитреального введения Ранибизумаба (от 3 до 24, в среднем 8,56±5,20 на 1 пациента), в том числе от 3 до 5 манипуляций — в 7 (25,9%) случаях, 6—10 — в 14 (51,9%), 11—15 — в 3 (11,1%), 16—20 — в 1 (3,7%), 21—24 — в 2 (7,4%). Значимых осложнений, оказавших неблагоприятное влияние на анатомию и функции глаз и потребовавших дополнительных лечебных мероприятий, зафиксировано не было.

В течение 1-го года наблюдения (n=27) количество интравитреальных введений Ранибизумаба варьировало от 2 до 8 (включая стартовые инъекции режима PRN), составив в среднем 4,56. За 2-й год было выполнено от 0 (8 (29,6%) пациентов) до 8 процедур (в среднем — 1,93). В течение 3-го года наблюдения (n=10) возобновления терапии не потребовалось у 4 (40,0%) пациентов, а у остальных лечение включало от 1 до 5 введений Ранибизумаба (в среднем — 1,60 процедуры на 1 человека); 4-й год наблюдения завершили 4 пациента, при этом в 1 (25,0%) случае лечение не возобновляли, в 3 случаях выполнено по 4 процедуры (в среднем — 3,00). Данные анализа ежегодной динамики количества выполненных процедур продемонстрированы на рис. 1.

Выявлена тенденция к уменьшению среднего количества интравитреальных введений препарата на 1 пациента от 1-го к 3-му году (соответственно 4,56 — 1,93 — 1,60) с последующим увеличением на 4-м году (3,00). При этом отрицательная динамика 4-го года может быть объяснена малым количеством наблюдений (4 пациента, из которых лишь у одного количество введений препарата за 4-й год оказалось больше, чем за 2-й и 3-й; рис. 2).

При использовании «гибких» режимов антиангиогенной терапии интенсивность лечения варьирует в широких пределах. При этом мы выделили следующие градации:

— «стойкая продолжительная ремиссия» (0 инъекций в течение года) выявлена у 29,6% пациентов на 2-м году наблюдения с последующим ростом до 40,0% на 3-м году и снижением до 25,0% на 4-м;

— «неоваскуляризация с низкой активностью» (1—2 инъекции в течение года) выявлена у 1 (3,7%) пациента на 1-м году наблюдения с последующим ростом до 44,4% на 2-м году и снижением до 30,0% на 3-м;

— «неоваскуляризация со средней активностью» (3—5 инъекций в течение года) преобладала на 1-м году наблюдения (63,0%), затем снижалась до 18,5—30,0% на 2-м и 3-м году с последующим доминированием (75,0%) на 4-м;

— «высокая активность неоваскуляризации» (6 и более интравитреальных введений Ранибизумаба в течение года) сократилась с 33,3% на 1-м году наблюдения до 7,4% на 2-м, а в дальнейшем не выявлялась.

Таким образом, в ходе длительного наблюдения у большинства пациентов отмечается уменьшение потребности в повторных введениях Ранибизумаба, а возможность развития снижения чувствительности к препарату (тахифилаксии) не подтверждается клиническими данными и представляется маловероятной.

Максимальный интервал между введениями препарата, соответствующий продолжительности ремиссии неоваскулярной активности, составил от 3 до 36 мес (в среднем 15,09±10,11 мес), в том числе 3—6 мес в 7 (25,9%) случаях, 7—12 мес — в 6 (22,2%), 13—24 мес — в 8 (29,6%), 25—36 мес — в 6 (22,2%) наблюдениях. Таким образом, у большинства (74,1%) пациентов в ходе долгосрочного мониторинга отмечались длительные (продолжительностью более 6 мес) интервалы в антиангиогенной терапии, обусловленные отсутствием активности новообразованных сосудов.

Эпизоды возобновления неоваскулярной активности, служившие основанием для продолжения терапии, были выявлены в ходе наблюдения у 24 (88,9%) пациентов. Количество рецидивов за период проведения исследования колебалось от 1 до 21; в том числе 1—3 — в 11 случаях, 4—7 — у 11 человек, 18 и 21 — по одному случаю. Исключение составили 3 больных с вВМД: 2 женщины, у которых после трех последовательных ежемесячных введений Ранибизумаба была зафиксирована стабилизация состояния продолжительностью 31 и 36 мес, сохранявшаяся на момент окончания исследования, а также мужчина с продолжительностью ремиссии 30 мес после 6 ежемесячных инъекций препарата.

Основными показателями, характеризующими клиническую эффективность применения Ранибизумаба, явились МКОЗ и ОКТ-параметры (ЦТС и объем макулы). Динамика исследуемых показателей за весь период наблюдения представлена в табл. 2. К концу наблюдения улучшение ОЗ относительно исходной в пределах от 0,1 до 0,8 зафиксировано у 22 (81,5%) пациентов. МКОЗ не изменилась в 4 (14,8%) случаях. Умеренное снижение центрального зрения зарегистрировано в 1 (3,7%) случае у пациентки с идиопатической полипоидной хориоидальной васкулопатией (атипичная форма ВМД, отличающаяся повышенной резистентностью к антиангиогенной терапии). Среднее значение МКОЗ увеличилось на 0,23 (с 0,34±0,20 до 0,57±0,24, p≤0,01).

ЦТС уменьшилась с 372,26±96,21 до 272,48± 69,70 мкм (в среднем на 99,78 мкм, p≤0,01), при этом снижение отмечено в 21 (77,8%) случае, увеличение — в 4 (14,8%), а незначительная динамика (±20 мкм) — у 2 (7,4%) пациентов. Объем макулы уменьшился с 8,01±1,46 до 7,10±1,08 мм³ (в среднем на 0,91 мм³, p≤0,01), при этом положительная динамика показателя зафиксирована у 22 (81,5%) человек, а отрицательная — у 5 (18,5%).

Поскольку продолжительность наблюдения была различной, мы сочли целесообразным выделить 3 подгруппы и провести сравнительный анализ исследуемых параметров (рис. 3, 4, 5). В 1-ю подгруппу включены 27 пациентов со сроком наблюдения 2 года, во 2-ю — 10 больных, наблюдавшихся 3 года, в 3-ю — 4 пациента с длительностью лечения 4 года.

Динамика ОЗ представлена на рис. 3. В 1-й подгруппе (n=27) к концу 1-го года наблюдения произошло статистически достоверное повышение МКОЗ (в среднем на 0,29 — с 0,34±0,20 до 0,63±0,21, p≤0,01), не претерпевшее значимых изменений в течение 2-го года наблюдения. Во 2-й подгруппе (n=10) к концу 1-го года наблюдения МКОЗ повысилась в среднем на 0,30 (с 0,30±0,16 до 0,60±0,17, p≤0,01) и оставалась стабильной в течение 2-го и 3-го года исследования. В 3-й подгруппе (n=4) также отмечено повышение МКОЗ на 1-м году наблюдения (в среднем на 0,33 — с 0,23±0,04 до 0,55±0,21, p≥0,05) с последующей стабилизацией показателя.

На рис. 4 графически показаны изменения ЦТС. В 1-й подгруппе к концу 1-го года наблюдения произошло статистически достоверное уменьшение ЦТС (в среднем на 123,7 мкм — с 372,26±96,21 до 248,56±46,42 мкм, p≤0,01), а к концу 2-го года наблюдения значимого изменения показателя не произошло. Во 2-й подгруппе к концу 1-го года исследования также отмечено значимое снижение ЦТС (с 414,40±97,75 до 240,20±34,12 мкм, в среднем на 174,2 мкм, p≤0,01) с последующим незначительным увеличением параметра в течение 2-го и 3-го года наблюдения (в среднем на 37,19 мкм, p≥0,05). В 3-й подгруппе после достоверной положительной динамики в 1-й год (уменьшение ЦТС в среднем на 242,25 мкм — с 464,25±121,65 до 222,00±21,95 мкм, p≤0,01) в течение следующих двух лет толщина сетчатки увеличивалась (максимально к концу 3-го года (р≥0,05) относительно исходных данных), а за 4-й год вновь уменьшилась.

Сходные закономерности выявлены и при анализе изменений макулярного объема (см. рис. 5). В 1-й подгруппе (n=27) к концу 1-го года наблюдения произошло статистически достоверное уменьшение показателя (с 8,01±1,46 до 6,99±0,87 мм³, в среднем на 1,02 мм³, p≤0,05) с последующей стабилизацией в течение 2-го года. Во 2-й подгруппе (n=10) за 1-й год наблюдения объем макулы уменьшился в среднем на 1,59 мм³ (с 8,92±1,58 до 7,32±1,05 мм³, p≤0,05) и в следующие 2 года ощутимо не менялся. А в 3-й подгруппе (n=4) за существенным снижением показателя в год начала исследования (с 9,12±1,72 до 7,53±1,34 мм³, в среднем на 1,59 мм³, p≥0,05) последовало незначительное уменьшение объема макулы во 2-й год, затем его увеличение в течение 3-го года наблюдения (в среднем на 0,68 мм³ в сравнении с данными предыдущего года) и повторное снижение к концу исследования. При этом значения показателя за 2-й и 4-й годы наблюдения статистически достоверно отличались от исходных (р≤0,05).

Таким образом, можно заключить, что применение Ранибизумаба в режимах, предписанных инструкцией по применению препарата, позволило добиться достоверного улучшения всех исследуемых параметров (МКОЗ, ЦТС и макулярного объема) в течение 1-го года наблюдения, а затем успешно сохранять достигнутые результаты до конца исследования. Принципиальных различий между показателями подгрупп пациентов с различными сроками наблюдения не зафиксировано.

Другим важным аспектом является изучение возможного влияния антиангиогенной терапии Ранибизумабом на возникновение и прогрессирование местных и системных заболеваний.

Среди сопутствующих изменений исследуемого глаза на момент начала лечения наиболее часто встречались катаракта (8 (29,6%) случаев), артифакия (6; 22,2%) и первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) — 4; 14,8%). За время наблюдения у 3 пациентов произошло прогрессирование помутнений хрусталика, в 2 случаях выполнена ультразвуковая факоэмульсификация; у 3 пациентов отмечено появление катаракты на исследуемом глазу (14,3% факичных глаз).

В ходе исследования зафиксировано увеличение среднего значения истинного внутриглазного давления (Р0) с 14,00±2,43 до 15,59±2,87 мм рт.ст. (в среднем на 1,59 мм рт.ст., p≤0,05). При этом повышение Р0 отмечено в 20 (74,1%) случаях, снижение — в 3 (11,1%), отсутствие изменений — у 4 (14,8%) человек. У всех 4 пациентов с исходно существовавшей ПОУГ потребовалось усиление местной гипотензивной терапии, позволившее нормализовать офтальмотонус без существенного прогрессирования оптиконейропатии. Случаев развития глаукомы или офтальмогипертензии зафиксировано не было.

Зарегистрировано по 1 (3,7%) случаю развития частичной нисходящей атрофии зрительного нерва и прогрессирования хронической ишемической нейропатии у пациентов с сопутствующей системной сосудистой патологией, повлиявших на зрительные функции исследуемого глаза.

Исходно среди сопутствующих заболеваний были зафиксированы гипертоническая болезнь (17 (63,0%) случаев), сахарный диабет (6; 22,2%), ишемическая болезнь сердца (5; 18,5%), хроническая сердечная недостаточность (2; 7,4%), а также по 1 (3,7%) случаю бронхиальной астмы, вирусного гепатита В, хронического пиелонефрита и распространенного атеросклероза. За период наблюдения среди вновь установленных диагнозов отмечены гипертоническая болезнь, мочекаменная болезнь, аутоиммунный тиреоидит и неврит лицевого нерва (по 1 (3,7%) случаю).

У 5 (18,5%) больных с исходно существовавшей сердечно-сосудистой патологией зафиксированы эпизоды прогрессирования заболеваний, потребовавшие госпитализации в специализированные стационары, в том числе 3 случая обострения ишемической болезни сердца, по 1 случаю острого нарушения мозгового кровообращения и односторонней окклюзии сонной артерии. Все эпизоды отмечены на 2—3-м году терапии и не имели четкой временной связи с антиангиогенной терапией (интервалы после предшествовавшего введения препарата составили от 2 до 18 мес). У 4 (80%) пациентов в дальнейшем потребовалось возобновление лечения Ранибизумабом, которое не сопровождалось какими-либо побочными эффектами.

1. Зафиксированы статистически достоверные отдаленные — в сроки от 24 до 58 мес — результаты антиангиогенной терапии неоваскулярных заболеваний макулы (неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека, макулярного отека вследствие окклюзии ретинальных вен и миопической хориоидальной неоваскуляризации) препаратом Ранибизумаб: увеличение средней остроты зрения в исследуемой группе (с 0,34±0,20 до 0,57±0,24, p≤0,01), уменьшение центральной толщины сетчатки (с 372,26±96,21 до 272,48±69,70 мкм, p≤0,01) и объема макулы (с 8,01±1,46 до 7,10±1,08 мм³, p≤0,01) по данным оптической когерентной томографии. «Гибкие» графики использования препарата способствовали достижению клинических результатов в течение 1-го года терапии и последующему их сохранению.

2. Выявлена тенденция к уменьшению среднего количества интравитреальных введений Ранибизумаба на 1 пациента с 4,56 за 1-й год наблюдения (включая стартовые инъекции режима PRN) до 1,93 и 1,60 за 2-й и 3-й годы соответственно. При этом возобновления терапии не потребовалось в течение 2-го года исследования у 29,6% пациентов, а в течение 3-го года — у 40,0% больных.

3. Рецидивы экссудативной активности новообразованных сосудов за период наблюдения были выявлены у 24 (88,9%) пациентов. В то же время у 74,1% исследуемых зафиксированы длительные (продолжительностью от 6 до 36 мес) интервалы в антиангиогенной терапии, обусловленные отсутствием неоваскулярной активности.

4. При анализе 231 процедуры интравитреального введения Ранибизумаба осложнений, оказавших неблагоприятное влияние на анатомию и функции глаз и потребовавших дополнительных лечебных мероприятий, не зафиксировано.

5. Выявлено статистически достоверное повышение уровня внутриглазного давления (Р0 ) с 14,00±2,43 до 15,59±2,87 мм рт.ст., (p≤0,05) за период наблюдения, потребовавшее усиления гипотензивной терапии у пациентов с исходно существовавшей глаукомой, но не приводившее к новым случаям развития глаукомы.

6. Взаимосвязи между антиангиогенной терапией Ранибизумабом и случаями прогрессирования системной сердечно-сосудистой патологии не установлено.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.К., Е.Б.

Статистическая обработка данных: Е.Б., Н.Н., Е.М.

Написание текста: Е.Б.

Редактирование: С.К.

Конфликт интересов отсутствует.