Предложенная J. Cairns (1968) фистулизирующая операция — трабекулэктомия — признана «золотым стандартом» хирургии глаукомы благодаря продолжительному гипотензивному эффекту [1—3]. Основной причиной его снижения является избыточное рубцевание в области склерального лоскута. Помимо цитостатической терапии был предложен целый ряд методов профилактики фиброза: применение гиалуроната натрия, β-радиации, генной терапии [4—12]. По причине невысокой эффективности они не получили широкого распространения. Результаты клинических исследований перспективного метода применения антител к трансформирующему фактору роста также не продемонстрировали положительного действия на длительность гипотензивного эффекта операции [13, 14].

Морфологически рубцевание субконъюнктивальной зоны является процессом классической репарации с фазами острого воспаления, пролиферации и ремоделирования [15—18]. На этом основывается концепция эффективности предоперационной противовоспалительной терапии в профилактике фиброза. Рубцевание фильтрационной подушки связывают с повышенной конъюнктивальной инфильтрацией фибробластами и другими лейкоцитами [19—22]. Ряд исследований показал, что продолжительное использование гипотензивных препаратов, в том числе с консервантами, способствует развитию хронического воспалительного процесса в конъюнктиве и подлежащих тканях, что, вероятно, может потенцировать послеоперационный фиброз [23—31]. Это подтверждают данные о более продолжительном эффекте первичной трабекулэктомии по сравнению с операциями, выполненными спустя годы местной гипотензивной терапии [32, 33].

Анализируя результаты импрессионной цитологии у пациентов, применяющих инстилляционно препараты индометацина и фторметолона в течение одного месяца перед операцией, С. Baudouin [34] обнаружил снижение степени тканевого воспаления по экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-DR. Используя культуры клеточных линий фибробластов теноновой капсулы, K. Nguyen [35] показал антипролиферативную активность местной нестероидной противовоспалительной терапии, сравнимой с применением стероидов. C. Breusegem [36] продемонстрировал хорошую эффективность трабекулэктомии после предоперационного применения фторметолона и кеторолака в течение одного месяца.

На российском фармацевтическом рынке для инстилляционной терапии стероидными препаратами (СП) имеются различные растворы дексаметазона, а из нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) — растворы индометацина и непафенака.

Дексаметазон — синтетический глюкокортикостероид — оказывает противовоспалительное, десенсибилизирующее и иммунодепрессивное действие. Его противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения медиаторов воспаления, уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту, уменьшением проницаемости капилляров, а также со стабилизацией клеточных мембран. Он воздействует на все этапы воспалительного процесса: ингибирует синтез простагландинов на уровне арахидоновой кислоты, синтез провоспалительных цитокинов, повышает устойчивость клеточной мембраны к действию различных повреждающих факторов.

НПВС ингибируют действие циклооксигеназы — фермента, необходимого для синтеза простагландинов. В инстилляционной форме НПВС снижают интенсивность воспалительного процесса, а также уменьшают выраженность болевого синдрома за счет угнетения генерации и проведения болевого импульса по нервным структурам. В настоящее время в международной практике местно применяются растворы следующих НПВС: кеторолака 0,5%, бромфенака 0,09%, диклофенака 0,1% и непафенака 0,1%. Последнее действующее вещество является новой разработкой, известной под торговым названием Неванак («Alcon»). Непафенак (0,1% раствор) — единственное пролекарство из группы НПВС, обладающее менее выраженной противовоспалительной активностью до преобразования в более активный метаболит. После инстилляции препарата молекула лекарственного вещества проникает через роговицу, где непафенак метаболизирует в активный НПВС амфенак путем внутриглазного ферментативного гидролиза. Согласно результатам исследований, биодоступность непафенака при местном применении значительно выше, чем ряда других НПВС, возможно, за счет формирования депо в водянистой влаге, обеспечивающего длительный синтез амфенака. Амфенак оказался наиболее мощным ингибитором ЦОГ-2 по сравнению с кеторолаком и бромфенаком.

Приведенные данные позволяют предположить возможную эффективность инстилляционной терапии дексаметазоном и непафенаком в пролонгации гипотензивного эффекта трабекулэктомии.

Цель исследования — изучить влияние местной предоперационной терапии нестероидным и стероидным противовоспалительным препаратом на пролонгацию гипотензивного эффекта трабекулэктомии.

В 2012—2013 гг. на базе отдела глаукомы ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН было набрано 80 пациентов (80 глаз) для проведения первичной трабекулэктомии. Все больные, из которых 21 (26%) мужчина и 59 (74%) женщин имели диагноз первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) и находились на гипотензивной терапии минимум 6 мес. Критериями исключения стали: наличие только одного функционирующего глаза, вторичная глаукома, применение сопутствующей системной стероидной и нестероидной терапии, герпетический кератит в анамнезе (как противопоказание для применения стероидных препаратов), индивидуальная непереносимость СП и НПВС, хлорида бензалкония, а также наличие в анамнезе офтальмологических операций. В процессе наблюдения ни один пациент не был исключен из исследования.

Средний возраст больных составил 65,4±8,7 года, среднее исходное внутриглазное давление (ВГД) — 28,4±6,2 мм рт.ст., а число применяемых препаратов до операции — 2,4±1,1. Исследуемый глаз был левым у 48 (60%) и правым — у 32 (40%) пациентов.

Подробная характеристика групп представлена в табл. 1.

После включения в исследование пациенты были случайным образом рандомизированы в одну из четырех групп: 1-я группа (контроль) не получала никакой дополнительной местной инстилляционной терапии, кроме назначенного ранее гипотензивного лечения; 2-я группа закапывала в готовящийся к операции глаз раствор непафенака (Неванак, «Alcon»), 3-я группа закапывала раствор дексаметазона (Максидекс, «Alcon»), 4-я группа закапывала оба препарата (Неванак и Максидекс, «Alcon»). Указанные средства применялись 2 раза в день в течение 2 нед до операции.

Тип исследования: проспективное, рандомизированное, контролируемое клиническое, в которое включали только 1 глаз одного пациента.

Исследование, оценку гипотензивной эффективности операции и статистическую обработку результатов выполняли согласно «Руководству по проектированию и отчетности глаукомных хирургических исследований» Всемирной глаукомной ассоциации (2009). ВГД считалось компенсированным при уровне меньше 15 мм рт.ст. для развитой стадии и меньше 12 мм рт.ст. — для далеко зашедшей [37]. Стадию глаукомы определяли согласно классификации Национального руководства по глаукоме (2013) по результатам статической периметрии Humphrey Field Analyzer II [38].

При проведении операций использовали технику модифицированной трабекулэктомии, предложенную в клинике Мурфилдс (Moorfields Eye Hospital, Лондон, Великобритания) [39]. Все операции были выполнены одним хирургом. Под местной инстилляционной анестезией раствором проксиметакаина (Алкаин, «Alcon») накладывали тракционный роговичный шов (шелк 8−0) и выделяли конъюнктивальный лоскут основанием к своду, обнажающий склеру. Для гемостаза применяли термокоагуляцию. Формировали трапециевидный склеральный лоскут с боковыми разрезами от 4 до 5 мм до половины толщины склеры. Предварительно накладывали один диагональный склеральный шов (полипропилен 8−0). Формировали темпоральный парацентез роговицы. Через трабекулярный разрез в переднюю камеру вводили вискоэластик (Viscoat, «Alcon»). Трабекулэктомию выполняли панчем (Kelly Membrane Descemet Punch, 0,75 мм) с последующей иридэктомией. Склеральный лоскут ушивали двумя диагональный швами. Конъюнктиву фиксировали двумя лимбальными швами (полипропилен 8−0). В конце операции в нижнем своде выполняли субконъюнктивальную инъекцию гентамицина, дексаметазона и атропина.

В послеоперационном периоде все больные инстиллировали фиксированную комбинацию дексаметазона и тобрамицина (Тобрадекс, «Alcon») и раствор непафенака (Неванак, «Alcon») 4 раза в день в течение 1 мес.

Пациентов обследовали ежедневно в течение первых 7 дней, на 1, 2 и 4-й неделе и на 3, 6, 12-м месяце после трабекулэктомии. Наблюдали до тех пор, пока все они не прошли визит через 1 год после операции. ВГД (роговично-компенсированное) измеряли тонометром Reichert 7 CR (США).

При повышении офтальмотонуса в послеоперационном периоде выше условного целевого (соответственно стадии нейропатии) принимали ряд мер по его нормализации: наличие отграничения фильтрационной подушки было показанием для проведения субконъюнктивального нидлинга, при наличии склероконъюнктивальных сращений в области склерального лоскута выполняли нидлинг-ревизию лоскута, при невозможности проведения нидлинга возобновляли гипотензивную терапию.

Первичными показателями успеха была частота нидлинга или медикаментозного лечения (нидлинг, нидлинг-ревизия, медикаментозная терапия) после операции. Вторичными показателями успеха являлись частота полного успеха (определяется как достижение целевого давления через 12 мес без нидлинга или гипотензивной терапии) и признанного успеха (определяется как достижение целевого давления через 12 мес с (или без) нидлингом или гипотензивной терапией), абсолютные значения ВГД, относительное снижение ВГД по сравнению с исходным.

Следует отметить, что изначально не ожидалось значительных различий между значениями ВГД в исследуемых группах в любой момент времени, потому что любое вмешательство, необходимое для достижения целевого ВГД, определенного до операции, — будь то нидлинг или медикаментозная терапия — было выполнено согласно принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) об этических принципах проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта.

Общее описание исследуемой выборки проведено с помощью параметрического анализа, расчета средних значений и стандартного отклонения. При обработке результатов в группах использовали методы непараметрической статистики, что связано с малым количеством наблюдений и неправильным распределением значений исследуемых показателей. На этапе описательной статистики рассчитывали минимум, максимум и медианы значений параметров, верхний и нижний квартили и межквартильный диапазон. Для сравнения результатов в четырех группах применяли метод Краскала—Уоллиса для независимых выборок. Эффективность хирургии по долям успешных гипотензивных результатов оценивали с помощью анализа выживаемости Каплана—Мейера и связанного с ним логарифмического рангового теста. Статистический анализ выполнен с использованием программ MS Excel 2010 и Statistica 8.0.

Внутриглазное давление. Медиана ВГД через 1 год после трабекулэктомии в группах контроля, НПВС, СП и НПВС + СП составила 11,4, 10,9, 10,9 и 10,5 мм рт.ст. соответственно. Статистически значимых различий между абсолютными значениями ВГД или значениями его относительного снижения у пациентов 4 групп не выявлено ни в один момент времени. Как указано выше, эти различия не предполагались, поскольку любое вмешательство (нидлинг, нидлинг-ревизия или медикаментозная терапия), необходимое для достижения целевого ВГД, было выполнено. Табл. 2 дает общее представление о различиях между значениями у пациентов всех групп лечения в разные сроки наблюдения.

Частота нидлинга. Все группы значительно различались частотой нидлинга (р<0,05). В течение первого года в группе контроля нидлинг был проведен 10 (50%) пациентам против 7 (35%) из группы НПВС, 6 (30%) из группы СП и 4 (20%) из группы НПВС + СП (табл. 3). Нидлинг-ревизия выполнена 2 (10%) пациентам из 1-й и 1 (5%) пациенту из 2-й группы. Следует отметить, что ни одному больному не потребовалась вторая фильтрационная операция за время наблюдения.

Частота гипотензивной терапии. Для достижения целевого давления в течение первого года гипотензивная терапия была назначена 5 из 20 пациентов, предварительно получавших СП, и 4 пациентам из группы НПВС + СП по сравнению с 10 пациентами группы контроля и 7 пациентами, получавшими только НПВС (см. рисунок). Кроме того, логарифмический ранговый тест кривых выживаемости без медикаментозной (гипотензивной) терапии после операции показал, что пациенты в группах СП и НПВС + СП значительно меньше нуждались в лекарственной терапии за весь период наблюдения (р=0,019 и р=0,007 соответственно по сравнению с пациентами контрольной группы).

Частота хирургического успеха. Значимых различий между процентом пациентов с полным (р=0,09) или признанным успехом операции выявлено не было (см. табл. 2).

При одинаковом функциональном уровне хирургическое лечение в группах исследования отличалось местной противовоспалительной терапией в предоперационном периоде и количеством послеоперационных вмешательств. Назначение препаратов НПВС и кортикостероида в комбинации обеспечило продолжительный гипотензивный эффект хирургического лечения с минимальным количеством процедур и потребностью в гипотензивных препаратах. Такие результаты поддерживают первоначальную гипотезу о том, что противовоспалительные препараты способны снижать частоту несостоятельности фильтрационной подушки, уменьшать необходимость в дополнительных процедурах и гипотензивной терапии. Отсутствие достоверного отличия в гипотензивном эффекте операций в группах исследования связано с изначально выбранной тактикой ведения пациентов, направленной на достижение целевого уровня ВГД с помощью всех доступных методов.

Планируя исследование, мы учитывали некоторые спорные моменты, связанные с местным применением противовоспалительных средств. Известно, что у порядка 15% больных местное применение стероидов сопровождается повышением офтальмотонуса. Больше это характерно для дексаметазона, чем для применяемого за рубежом фторметолона. Отчасти этот факт определил максимальную продолжительность курса предоперационной подготовки. Тем не менее значимого повышения уровня ВГД перед вмешательством по сравнению с ВГД при направлении на операцию отмечено не было.

Среднее количество препаратов, использованных до операции, составило 2,4±1,1, среднее исходное Ро — 28,4±6,2 мм рт.ст. Нидлинг в течение первого года потребовался 50% пациентов в группе контроля, 35% — в группе НПВС, 30% — в группе СП и 20% — в группе с комбинированной терапией. Нидлинг-ревизия в течение первого года потребовалась 10% в группе контроля и 5% — в группе НПВС. Пациентам групп со стероидной и комбинированной терапией нидлинг-ревизия не потребовалась. В гипотензивной терапии для достижения целевого ВГД через 1 год после операции нуждались 50% пациентов в группе контроля, 35% — в группе НПВС, 25% — в группе СП и 20% — в группе с комбинированной терапией.

Полный успех в течение первого года отмечен у 50% пациентов в группе контроля, у 65% — в группе НПВС, у 75% — в группе СП и у 80% — в группе с комбинированной терапией. Признанный успех в течение первого года составил 100% во всех группах.

Таким образом, в данном проспективном, рандомизированном, клиническом исследовании показано, что предоперационное применение топических противовоспалительных препаратов приводит к улучшению исхода фильтрационных операций. После трабекулэктомии меньшему количеству пациентов в группах НПВС, СП и особенно НПВС + СП потребовался нидлинг для лечения несостоятельности фильтрационной подушки. Кроме того, значительно меньшему числу пациентов с предоперационной противовоспалительной подготовкой потребовалась гипотензивная терапия после операции. Настоящее исследование подтверждает клинический эффект местного применения противовоспалительных препаратов до трабекулэктомии, позволяющего снизить число процедур послеоперационного нидлинга и частоту назначения дополнительных гипотензивных препаратов, необходимых для достижения и поддержания целевого ВГД.

Предоперационное местное применение противовоспалительных препаратов позволило повысить процент полного гипотензивного эффекта трабекулэктомии в течение 1 года после вмешательства по сравнению с результатами контрольной группы. Наибольшая (80%) гипотензивная эффективность была отмечена в группе с комбинированной терапией, несколько меньшая — зафиксирована в группах со стероидной и нестероидной монотерапией (75 и 65% соответственно). Отмечена обратная корреляция между применением непафенака и дексаметазона и дополнительных мер по повышению гипотензивного эффекта антиглаукомной хирургии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.П., А.А.

Сбор и обработка материала: А.М., С.В., Д.С.

Статистическая обработка: А.А.

Написание текста: С.П., А.А.

Редактирование: Д.С.

Конфликт интересов отсутствует.