аГУС — атипичный гемолитико-уремический синдром

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

МГ — микроангиопатический гемолиз

ОПП — острое повреждение почек

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ПО — плазмообмен

СЗП — свежезамороженная плазма

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

С-ТМА — комплемент-опосредованная ТМА

ТМА — тромботическая микроангиопатия

ТПН — терминальная почечная недостаточность

ЦНС — центральная нервная система

anti-СFH — антитела к фактору Н

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) — синдром, ассоциированный с разными заболеваниями, которые объединяет ряд общих клинических и патофизиологических черт, а также неблагоприятный прогноз естественного течения. Ряд вариантов ТМА обусловлен чрезмерной активацией альтернативного пути комплемента и объединяется термином «комплемент-опосредованная ТМА» (С-ТМА), которому авторы отдают предпочтение перед историческим синонимом «атипичный гемолитико-уремический синдром» (аГУС) [1]. С-ТМА пока не относится к достаточно хорошо распознаваемым диагнозам, хотя в последние годы в отечественной библиографии появились многочисленные описания отдельных клинических случаев С-ТМА. Опубликованы утвержденные клинические рекомендации по диагностике и лечению ТМА [1]. Представлены также единичные анализы серий ретроспективных наблюдений пациентов с С-ТМА в отдельных областях медицины [2—4].

Цель представляемого исследования — анализ проспективно наблюдаемых случаев С-ТМА в рутинной практике нефрологического стационара, касающихся основных аспектов диагностики, терапии и краткосрочных исходов.

Дизайн исследования. С 01.06.2015 по 01.06.2016 среди стационарных пациентов НИИ нефрологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, крупной специализированной клиники федерального уровня, выявляли случаи С-ТМА. Все пациенты проспективно прослежены от момента поступления до завершения госпитализации.

Критериальный диагноз ТМА устанавливали при сочетании тромбоцитопении (или ее эквивалента) в отсутствие снижения уровня фибриногена и микроангиопатического гемолиза (МГ) в соответствии с текущими клиническими рекомендациями [1, 5—7]. При оценке количества тромбоцитов в циркуляции преимущество отдавали визуальному подсчету, если данные существенно отличались от показаний анализатора. МГ выявляли на основании одновременной оценки следующих показателей: уровня гаптоглобина, общей активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови, морфологических признаков фрагментации эритроцитов. Об активации альтернативного пути системы комплемента, как этиопатогенетического фактора С-ТМА, судили по снижению концентрации фракции С3 комплемента в циркуляции и/или выявлении изолированных депозитов С3 в тканях, главным образом в почке. Случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры исключали на основании иммуноферментного определения активности Adamts-13 («Technozym Adamts-13 Activity», Австрия) в плазме крови (критерий исключения активность Adamts-13 менее 10%). Кроме того, у пациентов определяли наличие в плазме крови антител к фактору Н (anti-СFH) (иммуноферментный анализ, «ELISA-VIDITEST anti complement factor H», Чехия). Исследования выполнены в лаборатории биохимического гомеостаза НИИ нефрологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (зав. — канд. биол. наук О.В. Галкина). Случаи относили к синдрому первичной С-ТМА в отсутствие отчетливых признаков ее ассоциации с известными этиологическими факторами повреждения эндотелия другой природы и/или выявления anti-СFH [1, 5, 8]. В результате такого клинического отбора анализируемые случаи имели высокую вероятность генетически- или антительно-опосредованного механизмов ТМА.

Биопсия почки и морфологические исследования. Показанием к биопсии почки служила выраженная дисфункция органа. Полученные образцы коркового и мозгового вещества подвергали стандартным процедурам преданалитической обработки для светооптического исследования и прямой иммунофлюоресценции на криостатных срезах с использованием FITC-меченных антител к фракции С3-комплемента производства «DAKO» (Дания). Исследования выполнены в лаборатории клинической иммунологии и морфологии НИИ нефрологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова («Carl Zeiss Imager Z 2», Германия; морфолог — с.н.с., к.м.н. В.Г. Сиповский).

Клинические данные. При поступлении больного в стационар регистрировали стандартные демографические показатели, клинические данные, отражающие выраженность ТМА и вовлечение в патологический процесс жизненно важных органов — сердца, легких, центральной нервной системы (ЦНС), печени, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почек. В ходе проспективного наблюдения анализировали динамику анемии и тромбоцитопении, выраженность дисфункции жизненно важных органов, необходимость поддерживающего заместительного лечения (искусственной вентиляции легких — ИВЛ, диализа/гемодиафильтрации), применяемое патогенетическое лечение (введение свежезамороженной плазмы — СЗП), выполнение плазмообменов — ПО, применение экулизумаба — моноклонального антитела к С5 компоненту комплемента). Кроме того, регистрировали краткосрочные исходы и сроки их наступления — достижение гематологической ремиссии в виде нормализации количества тромбоцитов и гемоглобина, необходимость продолжения диализа.

За исследуемый период выявлено 30 случаев, удовлетворявших диагностическим критериям системной ТМА (≥2 органа). При клинико-морфологическом анализе у 19 из них была очевидна патогенетическая связь ТМА с известными этиологическими факторами повреждения эндотелия (на фоне аутоиммунных болезней, трансплантации солидных органов и гемопоэтических стволовых клеток, лекарственных препаратов, патологии беременности, инфекций, злокачественных новообразований [5]), а ТМА носила вторичный характер. У 1 пациента выявлена тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Из всех случаев ТМА в исследование включены 10 с установленным диагнозом первичной системной С-ТМА. Распространенность всех случаев ТМА среди госпитализированных в нефрологические отделения за год составила 19,1 на 1000 больных (30 из 1570), а С-ТМА — 6,4 (10 из 1570). Данные наблюдаемых случаев суммированы в таблице. Медиана времени от начала симптомов заболевания до установления диагноза в анализируемых наблюдениях составила 5 мес (от 1 нед до 26 мес). Возраст пациентов (6 женщин и 4 мужчин) варьировал от 21 года до 64 лет. Вероятные этиотропные или триггерные факторы С-ТМА в виде локальных или системных процессов очевидны в 7 случаях. В 9 случаях наблюдали тромбоцитопению различной степени тяжести, у 1 больного уровень тромбоцитов оставался в пределах нормы при их относительном снижении на 40% от исходного. Подострое течение С-ТМА без внезапных органных катастроф наблюдали у 50% пациентов. Пятеро больных госпитализированы с симптоматикой выраженных органных нарушений, а у 4, потребовавших пребывания в ОРИТ, наблюдали полиорганную недостаточность с основными проявлениями на уровне головного мозга, легких, ЖКТ и почек. В отличие от других органов явные клинические симптомы дисфункции почек определены у всех пациентов, а у 8 из 10 потребовалась ЗПТ.

В 2 случаях выявлены высокие титры anti-СFH в образцах крови, взятых до начала терапии. В остальных случаях титр anti-СFH оставался в пределах референсных значений, хотя следует отметить, что по техническим причинам исследование выполнено на фоне начавшегося лечения и/или при достижении гематологической ремиссии.

Морфология. Биопсия почки выполнена в 7 случаях (см. таблицу). У всех пациентов наблюдали признаки острой ТМА различной степени выраженности: интракапиллярные тромбы, набухание эндотелия, коллапс капилляров с ишемическим повреждением структур клубочка и тубулярного эпителия. Во всех случаях также выявлены признаки хронизации повреждения сосудов— фибропластические изменения артерий и артериол, реканализированные тромбы, склерозирование гломерулярных базальных мембран с их удвоением, экспансия мезангиального матрикса с формированием дольчатости, глобулярный/сегментарный гломерулосклероз, очаговый интерстициальный фиброз, атрофия канальцев.

Лечение и исходы. Все пациенты после установления диагноза ТМА в течение 1-х суток после госпитализации получили плазмотерапию. Большинству выполнены ПО (от 2 до 7 процедур, каждая с замещением 1—1,5 расчетного объема циркулирующей плазмы). Исключение составили 2 случая: в одном (пациент № 1) ограничились СЗП из-за относительно легкого течения С-ТМА на фоне терминальной почечной недостаточности (ТПН) и вынужденного прекращения госпитализации, в другом (пациент № 9) — из-за тяжести состояния в качестве первой линии лечения выбрано применение экулизумаба. Всего экулизумаб получили 4 больных. С учетом высокого титра anti-СFH пациент № 3 получил лечение ритуксимабом с положительной динамикой в виде снижения титра anti-СFH до референсных значений, сохраняющееся до настоящего времени на фоне терапии экулизумабом. У другого пациента (№ 2) с высоким титром anti-СFH регистрировалось его снижение до нормы на фоне достижения гематологической ремиссии, которая сохраняется без плазмотерапии. Летальных исходов не было. У всех пациентов (кроме № 1) в ходе лечения в клинике достигнута гематологическая ремиссия в виде нормализации уровня тромбоцитов и эритроцитов, медиана сроков достижения которой составила 55 (от 14 до 101) дней. В 3 из 8 случаев, в которых потребовалась ЗПТ по ургентным показаниям, удалось добиться той или иной степени восстановления функции почек и прекратить диализ.

Краткий анализ данной серии случаев подтверждает представления о тяжести заболевания в связи с мультиорганными повреждениями и высокой вероятностью развития терминальной органной недостаточности, в первую очередь почек. Быстрая диагностика и своевременная терапия — основные меры для восстановления или сохранения функции почек. Вместе с тем медиана времени от начала симптомов до установления диагноза в анализируемых наблюдениях составила 5 мес, что неприемлемо для острого или подострого течения угрожающего жизни заболевания. Можно предполагать, что вследствие несвоевременной диагностики существенная часть больных погибает без установленного диагноза ТМА, а следовательно необходимой терапии.

В качестве причины в некоторых публикациях ссылаются на сложности в диагностике ТМА [9, 10], которые скорее надуманы, чем являются таковыми. Действительно, среди всех больных с ТМА этот диагноз предположен на предыдущих этапах только у одного. Это кажется странным, поскольку критериальный диагноз ТМА как синдрома базируется всего на двух простых клинических признаках: тромбоцитопении и анемии [1, 5, 8]. Лишь несколько удлиняет процесс диагностики необходимость определения микроангиопатического характера анемии [1, 5, 8], связанного с внутрисосудистым гемолизом в результате пассажа эритроцитов через тромбы в микроциркуляцию. Анализируемая серия случаев демонстрирует, что простые клинические тесты — повышение активности ЛДГ, резкое снижение уровня гаптоглобина, выявление измененных форм эритроцитов (шистоцитов) при отрицательном тесте Кумбса, в сжатые сроки (в пределах нескольких часов) позволяют подтвердить ТМА и начать необходимое лечение до развития необратимых органных повреждений.

Одним из стандартных объяснений низкой распознаваемости ТМА является ее невысокие заболеваемость и распространенность [1— 8]. Системные Adamts-13 и комплемент-опосредованные варианты ТМА называют «ультраредкими» [1, 5, 11]. Действительно, по данным текущего исследования, проводимого компанией Alexion (M11−001: aHUS Registry), на конец 2016 г. в России выявлено 124 случая С-ТМА, а распространенность составила 0,86 случая на 1 млн населения. Однако, по нашему мнению, представления о редкости ТМА в значительной степени обусловлены низкой выявляемостью из-за недостаточной настороженности врачей в отношении этого диагноза и сведением клинической симптоматики ТМА к более известным синдромам и болезням (острое повреждение почек — ОПП, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения и пр.). Скорее всего реальная распространенность С-ТМА гораздо больше, что отчасти подтверждается сделанными наблюдениями. Так, только за один год диагноз С-ТМА, вероятно опосредованной мутациями генов факторов комплемента или образованием антител, установлен в пределах одной (хотя и крупной) нефрологической клиники у 10 больных. Только с учетом этого заболеваемость С-ТМА составила около 2 случаев на 1 млн жителей Санкт-Петербурга в год. Кроме того, резонно предполагать, что случаи системной ТМА иной этиологии не являются редкостью, поскольку многочисленные факторы повреждения эндотелия значительно чаще, чем представляется, приводят к тем или иным проявлениям этого фенотипа сосудистого повреждения. Кроме того, под действием этих факторов может реализоваться врожденная неполноценность регуляции комплемента вследствие неполной пенетрантности генных мутаций при С-ТМА [12]. Нам очевидно, что сочетание тромбоцитопении и анемии — нередкая ситуация в клинической практике, в первую очередь требующая исключения ТМА как ургентного состояния не только в нефрологии, но и в других областях современной медицины.

Типичными клиническими «масками» ТМА/С-ТМА могут быть тяжелая артериальная гипертензия (прим. – уст.), преэклампсия, острое повреждение почек, поражения головного мозга, аутоиммунные процессы, различного рода инфекции. Такие пациенты аккумулируются в отделениях соответствующего профиля, а при тяжелых мультиорганных повреждениях — в отделениях интенсивной терапии. Один из типичных и сложных случаев диагностики/дифференциальной диагностики ТМА у беременных, поскольку сочетание анемии и тромбоцитопении не является редким при гестации (7—12%), как и преэклампсия — особый вариант ТМА [13, 14]. При исключении «вторичных» ТМА дилемма «преэклампсия или С-ТМА» усложняется вероятностью их перекреста, так как одно состояние может быть триггером другого и vice versa [15, 16]. Основные аспекты этой проблемы недавно обсуждены в публикации серии наблюдений С-ТМА/аГУС при беременности [2] и обзоре проблем диагностики [17]. Вместе с тем мы считаем, что рекомендованный объем клинических исследований, направленных на выявление С-ТМА, у беременных должен быть расширен за счет применения моделей предиктивной диагностики поражений эндотелия при гестозах на основе клинических данных, факторов риска и комбинации известных биомаркеров преэклампсии, отражающих разные черты ее патогенеза в соответствии с современными представлениями [18, 19]. Существенное значение может иметь и развитие междисциплинарного понимания этой проблемы в отсутствие четких определений и алгоритмов диагностики в современных акушерских рекомендациях [20].

Известны также случаи более сложной диагностики ТМА, например, в отсутствие явной тромбоцитопении (один случай в представляемой серии), в которых гистологическое подтверждение имеет решающее значение. Однако информация о морфологических проявлениях ТМА почек является не только ключом к диагностике ТМА, но и ее безусловным критерием [5]. Планирование/коррекция объема и интенсивности текущей терапии, оценка прогноза и мониторинг эффективности проведенного лечения — далеко не полный перечень «бонусов», которые, помимо диагностики, позволяет получить опытному нефрологу информацию о морфологических изменениях почек.

Обращает внимание высокая частота выявления признаков фибропластических изменений в почке, что, очевидно, связано с поздней диагностикой и объясняет необходимость продолжения ЗПТ, несмотря на достижение гематологической ремиссии. Биопсии других органов могут также иметь существенное значение в ведении больных с ТМА. В частности, у 2 больных с С-ТМА и кишечным кровотечением (пациенты № 8 и 10), его причиной служили массивные тромбозы микрососудов с ишемическими некрозами, во многом напоминающими морфологические черты повреждения почек.

Диагноза С-ТМА синдромного уровня вполне достаточно, чтобы начать жизнеспасающее лечение [1]. Безусловно, молекулярная диагностика многочисленных этиопатогенетических вариантов С-ТМА сложна, малодоступна в рутинной практике и требует времени. Отсутствие возможностей такой диагностики можно отнести к ограничениям исследования, поскольку понимание конкретных механизмов реализации микрососудистого поражения необходимо для определения стратегии лечения. В первую очередь это касается дифференциации генетически- и антительно-опосредованных вариантов С-ТМА [21]. Важность реализации на практике такого подхода в рамках превентивной медицины трудно переоценить, поскольку в последнем случае возникает определенная перспектива более надежного контроля процесса за счет этиотропной терапии в дополнение к стандартному лечению клинических последствий произошедшей активации альтернативного пути комплемента [22]. Поиск генных мутаций, основанный на секвенировании довольно обширных участков генома, трудоемкий и требующий времени процесс в отличие от иммунологических тестов для выявления аутоантител. Таковые уже разработаны для скрининга anti-СFH, который, вероятно, должен быть рекомендован для стандартной диагностики С-ТМА. Тем более что фармакологический контроль образования аутоантител или их элиминацию следует рассматривать как существенные этиотропные инструменты достижения стойкой ремиссии процесса. В последующем идентификация нормальных или аберрантных иммуноглобулинов, способных реагировать с компонентами комплемента, вызывая развитие С-ТМА, может стать важным направлением диагностики и персонифицированной терапии в этой области медицины.

Вне зависимости от места пребывания пациента с С-ТМА важным в его ведении является междисциплинарное взаимодействие, в которое должны быть вовлечены профильные специалисты, включая нефролога, в связи с почти 100% вовлечением почек. Последнее проявляется синдромом ОПП [23], требующим диагностики и лечения в соответствии с рекомендациями [24, 25]. Совершенно очевидно, что установленный диагноз ТМА, включая С-ТМА, обусловливает необходимость пребывания пациента в стационаре, где есть специалисты с соответствующим опытом и достаточные материальные ресурсы для диагностики, интенсивного и длительного лечения. Особое место в ведении больных с ТМА имеет качественная поддержка жизненных функций в ОРИТ для случаев тяжелой мультиорганной недостаточности [26, 27]. Наш опыт показывает, что подобные мультидисциплинарные подходы позволяют добиваться 100% выживаемости больных. Вместе с тем существенная стоимость стационарного ведения больных с ТМА требует от профессиональных ассоциаций и органов управления здравоохранением разработки и практической реализации медико-экономических стандартов или иного варианта обоснования дополнительных расходов на ведение таких пациентов.

Первый шаг в синдромной терапии С-ТМА должен быть основан на плазмотерапии — введении СЗП или выполнении ПО с замещением СЗП, что более эффективно, особенно в случаях выраженной активности процесса. Плазмотерапия должна быть начата немедленно, как только подтвержден синдромный диагноз С-ТМА, а лечение должно быть продолжено до достижения отчетливого гематологического и клинического ответа. Ценной опцией терапии является возможность применения экулизумаба, к сожалению, пока ограниченная. Накапливающийся мировой и отечественный опыт свидетельствует, что применение антител к фракции С5 комплемента [2, 3, 28] может быть более эффективно, чем плазмотерапия при С-ТМА, однако эти наблюдения требуют подтверждения в сравнительных исследованиях [29]. По крайней мере в описываемой серии краткосрочный гематологический и клинический ответ достигнуты как в случаях ПО, так и в случаях применения экулизумаба. Индивидуализация выбора терапии первой линии и условия поддерживающей терапии С-ТМА должны стать предметом дополнительных исследований.

Краткий анализ данной серии случаев подтверждает представление о тяжести заболевания в связи с мультиорганными повреждениями и высокой вероятности развития ТПН при поздней диагностике. Ключевыми факторами улучшения «почечного» прогноза являются максимально ранние выявление и лечение заболевания, междисциплинарное взаимодействие. Дальнейшая разработка подходов к дифференциальной диагностике и индивидуализированной терапии является необходимым шагом для достижения максимального медицинского и экономического эффектов в ведении подобных больных.

Конфликт интересов: проф. В.А. Добронравов получал лекционные гонорары от компании «Алексион». Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.