Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Шестерня П.А.

ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России

Петрова М.М.

Кафедра поликлинической терапии и семейной медицины с курсом последипломного образования Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Васильева А.О.

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия

Новые горизонты применения генно-инженерных биологических препаратов при беременности у больных ревматическими заболеваниями

Авторы:

Шестерня П.А., Петрова М.М., Васильева А.О.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2017;89(5): 105‑112

Просмотров: 7950

Загрузок: 1337


Как цитировать:

Шестерня П.А., Петрова М.М., Васильева А.О. Новые горизонты применения генно-инженерных биологических препаратов при беременности у больных ревматическими заболеваниями. Терапевтический архив. 2017;89(5):105‑112.
Shesternia PA, Petrova MM, Vasilyeva AO. New horizons in the use of biological agents during pregnancy in patients with rheumatic disease. Therapeutic Archive. 2017;89(5):105‑112. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh2017895105-112

Рекомендуем статьи по данной теме:
Осо­бен­нос­ти ло­каль­ной экспрес­сии ге­нов мРНК про- и про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных ци­то­ки­нов при до­но­шен­ной бе­ре­мен­нос­ти. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):6-13
Проб­ле­ма са­хар­но­го ди­абе­та в аку­шерстве. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):25-29
Вза­имос­вязь меж­ду бе­ре­мен­нос­тью и рис­ком раз­ви­тия зло­ка­чес­твен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний жен­ской реп­ро­дук­тив­ной сис­те­мы. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):48-54
Оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти ком­прес­си­он­ной те­ра­пии у бе­ре­мен­ных с ва­ри­коз­ной бо­лез­нью по­ло­вых ор­га­нов. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):60-65
Опыт ком­би­ни­ро­ван­но­го ле­че­ния па­ци­ен­ток с бес­пло­ди­ем, опе­ри­ро­ван­ных по по­во­ду на­руж­но­го ге­ни­таль­но­го эн­до­мет­ри­оза. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):77-81
Кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние ус­пеш­ной бе­ре­мен­нос­ти и ро­дов при ги­гантской хо­риоан­ги­оме пла­цен­ты. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):103-107
Ме­ди­ко-эко­но­ми­чес­кая зна­чи­мость и рас­чет эко­но­ми­чес­ких зат­рат на ле­че­ние боль­но­го гной­ным гид­ра­де­ни­том в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(3):239-244
На­ру­ше­ния сна при бе­ре­мен­нос­ти. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):99-104
Фак­то­ры рис­ка тя­же­ло­го те­че­ния но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции SARS-CoV-2 у жен­щин во вре­мя бе­ре­мен­нос­ти. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):57-64
Ле­че­ние нес­пе­ци­фи­чес­ко­го вуль­во­ва­ги­ни­та у бе­ре­мен­ных: оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти дву­хэ­тап­ной те­ра­пии. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):85-93

АБЦ — абатацепт

АДА — адалимумаб

АНА — анакинра

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ГКС — глюкокортикостероиды

ГОЛ — голимумаб

ДИ — доверительный интервал

и-α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

ИНФ — инфликсимаб

ЛЕФ — лефлуномид

ЛС — лекарственное средство

МАТ — моноклональные антитела

МТ — метотрексат

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОШ — отношение шансов

РА — ревматоидный артрит

РЕМ/НАЗ — ремиссия или низкая активность заболевания

РЗ — ревматические заболевания

РТМ — ритуксимаб

СУЛЬФ — сульфосалазин

ТЦЗ — тоцилизумаб

ЦЗМ — цертолизумаб пегол

ЭТА — этанерцепт

FDA — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США

Репродуктивный возраст в силу раннего дебюта ревматических заболеваний (РЗ) и современной тенденции более позднего планирования беременности является наиболее уязвимым периодом у женщин. Актуальность проблемы гестации на фоне РЗ и адекватной терапии для контроля активности заболевания до планируемого зачатия, в течение беременности и после родоразрешения во время лактации обусловлена не только сложным взаимным влиянием гестации и аутоиммунного процесса, но и кардинальными изменениями в терапии РЗ, происходящими в последние два десятилетия.

Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенным аутоиммунным РЗ, превалирующим у женщин (соотношение больных женщин и мужчин 3:1—5:1) и имеющим наибольшую социальную значимость [1]. В последние годы кардинально изменена стратегия терапии РА, по сути направленная на максимально раннее и активное лечение с целью реализации «окна возможностей», изменены диагностические критерии РА, четко определена задача терапии — достижение цели [2]. Поэтому рассматриваемые вопросы в большей степени относятся к ведению РА у больных репродуктивного возраста.

Имеющиеся достижения в лечении РЗ во многом обу-словлены внедрением в клиническую практику нового класса лекарственных средств — генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), представляющих собой моноклональные антитела (МАТ) и рекомбинантные белки, которые действуют на основные звенья патогенеза. В Российской Федерации зарегистрированы следующие ГИБП: ингибиторы α-фактора некроза опухоли (и-α-ФНО) — инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), голимумаб (ГОЛ), этанерцепт (ЭТА), цертолизумаб пегол (ЦЗМ); ингибитор рецепторов интерлейкина-6 — тоцилизумаб (ТЦЗ); блокатор интерлейкина-1 — анакинра (АНА); блокатор костимуляции Т-лимфоцитов — абатацепт (АБЦ) и анти-В-лимфоцитарный препарат — ритуксимаб (РТМ). Опыт использования ГИБП в ревматологии насчитывает чуть менее двух десятилетий — клиническое применение первого биологического препарата ИНФ начато в 1998 г.

До настоящего времени отсутствуют единые стандарты и общепринятые правила, регламентирующие применение ГИБП при беременности. Нередко различаются информация, представленная производителем в официальной инструкции лекарственного средства (ЛС), и согласительные документы профессиональных сообществ. Причины столь медленного накопления данных о безопасности ГИБП при беременности очевидны — применение препаратов вне показаний происходило спонтанно и регистрировалось в рамках клинических исследований и регистров. За истекший период в литературе описано около 1300 случаев беременности на фоне лечения ГИБП.

В 1979 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) впервые предложено на основе данных о воздействии на эмбрион, плод и последующее развитие ребенка стратифицировать степень риска, связанного с применением любого ЛС у беременных. Категория риска обозначалась одной из пяти букв A, B, C, D и X. Этим инструментом оценки риска в течение длительного времени пользовались врачи и пациенты, принимая решение о применении ЛС [3]. В табл. 1 содержится информация о ЛС, наиболее часто используемых в лечении РЗ.

Таблица 1. Категории риска, связанного с применением некоторых ЛС при беременности (FDA) Примечание. ГКС — глюкокортикостероиды; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; СУЛЬФ — сульфосалазин; МТ — метотрексат; ЛЕФ — лефлуномид.

При этом реализация основной цели — обеспечение благоприятного исхода беременности является лишь одной составляющей этой многогранной терапевтической проблемы. Представленные категории риска не отражали информации о возможности применения ЛС во время лактации, их влиянии на фертильность, в том числе у мужчин. В 2014 г. FDA опубликованы новые правила предоставления информации о применении ЛС у этой категории лиц Pregnancy and Lactation Labeling Rule— PLLR [4]. Наиболее значимым изменением стала отмена категории риска (A, B, C, D и X). Согласно новым требованиям, вступившим в силу с 30.06.15, детализированная научно-обоснованная информация о ЛС должна быть представлена в трех разделах: 1) беременность; 2) лактация; 3) использование у мужчин и женщин, планирующих зачатие (этот раздел появился впервые).

В настоящей статье представлены современные данные о возможности применения ГИБП при планировании беременности, во время гестации и в период грудного вскармливания у больных РЗ.

ГИБП при планировании беременности. Длительное время существовал стереотип, что фертильность у женщин, страдающих РА, не нарушена; обсуждалось влияние ЛС, но не оговаривалось состояние фертильности у пациентов данной категории. В этой связи интересны результаты двух крупных современных исследований. В национальном регистре Дании продемонстрировано увеличение риска субфертильности в течение года у женщин, страдающих РА (отношение шансов — ОШ 1,6 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,0 до 2,4) [5]. В 2015 г. J. Brouwer и соавт. [6] опубликованы результаты длительного проспективного исследования PARA (Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis), в котором отсутствие зачатия более 1 года отмечалось у 42% женщин с Р.А. Для всех критериев ОШ приведено для наступления беременности. Наибольшее негативное влияние оказывали две группы факторов: 1) связанных с возрастом (на каждый год жизни ОШ 0.96; 95% ДИ от 0,92 до 1,00) и отсутствием родов в анамнезе (ОШ 0,52 при 95% ДИ от 0,38 до 0,70); 2) отражающих высокую активность заболевания (по DAS-28 на каждый балл активности ОШ 0,81 при 95% ДИ от 0,71 до 0,93), прием НПВП и ГКС в дозе более 7,5 мг/сут по преднизолону (ОШ 0,66 при 95% ДИ от 0,46 до 0,94 и ОШ 0,61 при 95% ДИ от 0,45 до 0,83 соответственно). В то же время длительность заболевания, наличие ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду, прием МТ, ЛЕФ и СУЛЬФ до зачатия статистически значимым влиянием не обладали [6].

Таким образом, подавление активности заболевания является ключевым фактором в реализации репродуктивной функции. Планировать беременность необходимо в период ремиссии или низкой активности заболевания (РЕМ/НАЗ) — этот постулат хорошо известен. РЕМ/НАЗ в начале беременности является ключевым фактором благоприятного течения всей беременности [7]. Остается вопрос — как этого добиться?

Очевидно, что в условиях необходимости отмены препаратов первого ряда терапии РА (МТ и ЛЕФ) при планировании беременности высока вероятность увеличения активности РА. МТ должен быть отменен минимум за 3 мес до зачатия, для ЛЕФ возможна процедура «отмывания» с использованием холестирамина. В этой ситуации практически неизбежно использование НПВП, препятствующих развитию фолликула и имплантации эмбриона [8, 9]. Этими обстоятельствами предопределялись надежды, возлагавшиеся на ГИБП.

Определенная уверенность в возможности использования ГИБП при подготовке к беременности основывалась на свойствах самих препаратов. ГИБП, являясь иммуноглобулинами, способны проникать через плаценту соответственно своей природе. Однако в I триместре в период органогенеза у них отсутствует такая возможность, так как рецепторы к Fc-фрагменту формируются лишь с 14-й недели гестации. МАТ начинают проникать через плаценту только с 16-й недели гестации, достигая равновесной концентрации у матери и плода в III триместре, в последние 4 нед гестации концентрация препарата в плазме плода может даже превышать материнский уровень [10, 11].

По имеющимся данным использование и-α-ФНО не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность [12]. Более того, в ряде работ показано улучшение функциональных характеристик сперматозоидов на фоне лечения и-α-ФНО больных анкилозирующим спондилитом [13, 14]. В работах последних лет не выявлены гонадотоксические и мутагенные эффекты и-α-ФНО (ИНФ, АДА, ЭТА и ЦЗМ), назначавшихся будущим отцам. Частота неблагоприятных исходов беременности не превышала общепопуляционную [15—20].

Таким образом, применение и-α-ФНО (за исключением ГОЛ, данные о котором чрезвычайно ограничены) с целью индукции РЕМ/НАЗ при планировании беременности абсолютно оправдано как у мужчин, так и у будущих матерей. Чрезвычайно важной характеристикой назначения и-α-ФНО в этой ситуации является отсутствие излишней психологической «напряженности» как врача, так и пациента, поскольку в случае наступления спонтанной беременности лечение и-α-ФНО может быть продолжено.

Использование РТМ, являющегося также МАТ и не проникающего до 16 нед гестации через плаценту, ограничено длительным влиянием препарата на гемопоэз. Несмотря на период полувыведения около 35 дней, терапевтический эффект в виде деплеции В-лимфоцитов сохраняется 6 мес и более. Имеющиеся данные о применении РТМ при беременности свидетельствуют о большей частоте выкидышей в I триместре (до 22%), преждевременных родов при экспозиции РТМ во II и III триместрах (до 45%); описаны гематологические нарушения у новорожденных, что в некоторых случаях приводило к развитию ранних инфекций [21—23]. Информация об исходах беременности при лечении РТМ мужчин на момент зачатия ограничена одним когортным исследованием, в котором из 11 описанных примеров 7 завершились рождением здоровых детей, 2 — выкидышем и в 2 случаях гестация продолжалась [21]. С учетом отсутствия тератогенного эффекта РТМ и длительное воздействие на гемопоэз плода и матери при планировании беременности РТМ может быть рекомендован к применению только у мужчин, а у женщин должен отменяться не менее чем за 6 мес до зачатия. На практике это означает использование эффективной контрацепции в течение как минимум полугода после последней инфузии РТМ.

Заблаговременное прекращение лечения при планировании беременности требуется и для другого ГИБП — ТЦЗ, который должен быть отменен как минимум за 3 мес до зачатия. Поводом для такого заключения послужили исходы 32 спонтанных случаев беременности на фоне терапии ТЦЗ+МТ (у 26 пациенток) или монотерапии ТЦЗ или ТЦЗ + другой БПВП (у 6). В 13 случаях беременность прервана, в 7 — выкидыш, в 10 — срочные роды (в одном случае смерть ребенка от респираторного дистресс-синдрома), в 2 — исход неизвестен [24]. Такое негативное влияние, возможно, является следствием высокого трансплацентарного клиренса интерлейкина-6 и способности накапливаться в плаценте [25].

Опыт использования других ГИБП крайне ограничен. Описаны 3 случая беременности на фоне применения АНА у больных с синдромом Стилла, завершившиеся срочными родами здоровых детей [26, 27]. У женщин с РА из 11 случаев беременности на фоне лечения АБЦ+МТ (у 10пациенток) и АБЦ+ЛЕФ (у 1) в I триместре 7 завершились выкидышами, 1 — рождением здорового ребенка, у 3 пациенток гестация продолжалась [28, 29]. По этим ГИБП сформулировать заключение пока не представляется возможным.

Использование ГИБП во время беременности. Наибольшие дискуссии вызывает лечение РЗ во время беременности. С одной стороны, хорошо известно благоприятное влияние гестации на клиническое течение РА и других аутоиммунных заболеваний. Не менее чем в половине случаев улучшение наступает уже в I триместре и продолжается в течение всего гестационного периода. По данным M. Ostensen и соавт. [30], улучшение РА отмечалось у 2/3—¾ беременных. По другим данным, частота клинического улучшения РА на фоне гестации достигала 66—91%, при этом в 2 раза чаще в отсутствие патологических аутоантител [31, 32]. Скрупулезный анализ влияния беременности на течение РА проведен в НИИ ревматологии при проспективном наблюдении 32 случаев беременности у больных РА: если в I триместре частота РЕМ/НАЗ по DAS-28-СРБ составляла 52%, то в III триместре доля таких пациентов увеличилась до 62,6% [7].

Во время беременности снижение активности заболевания обусловлено супрессией клеточного (Th1-тип) ответа иммунной системы, за счет иммуномодулирующего влияния прогестерона, наличия α-фетопротеина и HLA-несоответствия между матерью и плодом, что в совокупности снижает агрессию иммунной системы. Однако в каждом десятом случае происходит обострение заболевания уже в период гестации, а после родов в течение первых 1—3 мес значительное ухудшение состояния наблюдается практически в том же соотношении, что и улучшение, — 60—91% [31, 32]. Патофизиологические звенья этого феномена не изучены; вероятно, особая роль принадлежит появлению провоспалительного пролактина и потере перечисленных иммуномодулирующих факторов.

Активность РЗ является ключевым фактором, определяющим как материнские, так и неонатальные исходы. Известна взаимосвязь активности заболевания у матери с низкой массой ребенка при рождении, задержкой внутриутробного развития, частотой абдоминального родоразрешения и развитием преэклампсии [33—36]. При этом снижение массы тела новорожденного, задержка внутриутробного развития и преждевременные роды напрямую коррелируют с уменьшением массы плаценты. В патогенезе недоразвития плаценты ключевая роль, по-видимому, принадлежит дисфункции эндотелия и васкулопатии на фоне активности аутоиммунного процесса [37, 38].

Необходимость агрессивной терапии РЗ во время беременности возникает нечасто. Ввиду положительного влияния самой беременности на заболевание зачастую достаточно применения ГКС в дозе 15—20 мг/сут, СУЛЬФ в дозе до 2 г/сут, гидроксихлорохина до 200 мг/сут, НПВП в конце I и II триместрах (см. табл. 1). Применение ГИБП может рассматриваться только в случае недостаточного контроля активности заболевания на фоне стандартной терапии.

По данным регистра ГИБП Великобритании (2001—2010 гг.), проведен анализ проспективного наблюдения 130 беременных с различными РЗ, получавших и-α-ФНО (ЭТА, ИНФ, АДА). Исходы беременности изучались в следующих группах: IА (n=21) — зачатие произошло на фоне лечение и-α-ФНО +МТ или ЛЕФ; IБ (n=50) — зачатие произошло на фоне приема только и-α-ФНО; II (n=59) — терапия и-α-ФНО предшествовала зачатию, III (n=10) — никогда ранее и-α-ФНО не получали. Результаты наблюдения представлены на рисунке.

Взаимосвязь терапии РА и исходов беременности (регистр ГИБП Великобритании).

В группах IA, IБ, II частота выкидышей значительно превышала общепопуляционную (11—15%), но в этих группах была и самая высокая активность РА по шкале DAS-28: в группе IA — 6,5, в группе IБ — 6,1, в группе II — 6,0 по сравнению с III группой — 5,1. Во все группах 1/3 пациентов принимали ГКС и СУЛЬФ. Во всех группах также отмечалась большая, чем общепопуляционная, частота преждевременных родов: в группе IA — 14%, в группе IБ —16%, в группе II — 13%, в группе III — 20%. В группах IБ и II зарегистрировано по 2 случая неонатальной смерти и 1 случай интранатальной гибели плода в IБ группе. Авторами сделан вывод о повышенном риске выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших ГИБП. Однако оговаривается, что нельзя исключить неблагоприятное воздействие высокой активности РА и приема БПВП [39].

В обзоре литературы M. Marchioni и соавт. [40] не выявлено увеличения частоты выкидышей/мертворождений при применении ИНФ и АДА в течение 3 мес до зачатия и во время беременности у женщин с РЗ и воспалительными заболеваниями кишечника (12 и 1% для ИНФ, 6% и 0 для АДА соответственно). При этом авторами отмечена большая частота преждевременных родов у получавших ИНФ (21%), АДА (16%) и низкой массы детей при рождении (АДА — 29%) Аналогичные данные представлены в регистре Организации по исследованию тератогенных эффектов (OTIS). На фоне применения ЭТА у беременных с различными РЗ за период с 1999 по 2008 г. частота самопроизвольных абортов составила 6%, мертворождений — 0 и преждевременных родов — 28% [41].

M. Clowse и соавт. [16] проведен анализ исходов 372 беременностей на фоне применения ЦЗМ у женщин с РЗ и болезнью Крона (2001—2014 гг.). В большинстве случаев ЦЗМ применялся в период органогенеза в I триместре и в каждом третьем случае лечение продолжалось во II и/или III триместре. Частота выкидышей составила 15%, в основном в I триместре; зарегистрирован 1 случай мертворождения; низкая масса при рождении встречалась с частотой 9%, преждевременные роды — 17%. Авторами делается вывод о неблагоприятном влиянии ЦЗМ на исходы беременности. При этом крайне сложно разграничить потенциальный эффект ЦЗМ и влияние высокой активности заболевания и прием БПВП (отдельные пациенты принимали МТ и АЗА) [16].

В большинстве работ не доказан тератогенный эффект и-α-ФНО, частота врожденных пороков развития сопоставима с общепопуляционной [16, 40—43].

Таким образом, риск неблагоприятных исходов беременности на фоне применения ингибиторов и-α-ФНО основывается прежде всего на большей частоте преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела. При этом необходимо учитывать активность заболевания и прием других БПВП [44]. Применение других ГИБП во время беременности не может рассматриваться, имеющиеся данные по ним крайне лимитированы.

ГИБП и лактация. Использование ГИБП во время лактации определяется прежде всего способностью препарата проникать в грудное молоко. К настоящему времени доказаны минимальные концентрации и-α-ФНО в грудном молоке по отношению к концентрации в материнской плазме. Так, во время лактации АДА и ИНФ выявлялись в грудном молоке в концентрации 1/100—1/200 от уровня в материнской плазме, а ЦЗМ и ЭТА — в следовых концентрациях или не обнаруживались [45—48]. Кроме того, необходимо учитывать воздействие протеолитических ферментов на крупные белковые молекулы в пищеварительном тракте ребенка. В более поздних работах доказано снижение уровня и-α-ФНО в плазме ребенка, несмотря на грудное вскармливание и продолжающееся лечение матери [49].

Полученные доказательства убедительно свидетельствуют о возможности применения и-α-ФНО после родов при продолжающемся грудном вскармливании. По остальным ГИБП информация крайне ограничена либо отсутствует. Таким образом, во время лактации возможно применение единственного класса ГИБП — и-α-ФНО (кроме, ГОЛ). Эти положения документированы в рекомендациях различных профессиональных сообществ [50—52].

В настоящее время и-α-ФНО могут использоваться в лечении РЗ при планировании беременности как у мужчин, так и у будущих матерей; не вызывает разногласий также возможность их применения в период лактации. Расширение показаний для ГИБП и прежде всего и-α-ФНО, имеющих наименьший профиль риска, нашло отражение в передовых рекомендациях Британского общества ревматологов, опубликованных в 2016 г. [52]. В табл. 2 представлены данные о возможности применения ГИБП согласно новым международным требованиям PLLR.

Таблица 2. Применение ГИБП при планировании и во время беременности, в период лактации

Применение биологических препаратов при беременности не является только терапией отчаяния при крайне высокой активности заболевания, наличии висцеральных проявлений. Крайне важна возможность назначения и-α-ФНО с целью достижения РЕМ/НАЗ на этапе подготовки к беременности, а также в период грудного вскармливания. Адекватный контроль заболевания именно в эти периоды представляет наибольшие сложности для ревматолога.

При этом несомненно врачу необходимо адекватно оценивать соотношение возможного риска для матери и плода. Результаты будущих контролируемых исследований и клинический опыт в условиях более широкого применения ГИБП у больных этой категории позволят ответить на многие нерешенные вопросы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.