ГА — гонартроз

КС — коленный сустав

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОКТ — оптическая когерентная томография

Общемировая тенденция к увеличению продолжительности жизни в сочетании с пандемией ожирения привела к стремительному росту числа больных с хроническими заболеваниями опорно-двигательной системы. В экономически развитых странах ими страдают более половины населения старше 50 лет и более 60% старше 65 лет, что повсеместно становится тяжелым бременем для национальных систем здравоохранения [1, 2]. В частности, общие затраты на лечение больных остеоартритом (ОА) в США превышают средства, выделяемые на лечение сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний вместе взятых, составляя около 1 трлн долларов ежегодно. Отдельно следует отметить, что из-за повышения приверженности к здоровому образу жизни и пенсионного возраста у современных пациентов отмечаются высокие ожидания сохранения привычного уровня двигательной активности как для полноценной трудовой деятельности, так и занятий спортом, в большинстве случаев существенно ограничиваемых симптомами заболевания.

Хорошо известно, что неоперативное лечение ОА эффективно лишь на его начальной стадии. Более того, вовремя и адекватно проведенные лечебно-профилактические мероприятия могут существенно замедлить скорость прогрессирования заболевания и отдалить необходимость дорогостоящего хирургического лечения.

На протяжении последних десятилетий успехи в ранней диагностике и лечении ревматоидного артрита, системной красной волчанки и подагры уменьшили частоту развития инвалидизирующих осложнений и экономические затраты за счет существенного сокращения числа больных, которые нуждаются в эндопротезировании суставов конечностей [3].

К сожалению, при гонартрозе (ГА) большинство больных начинают получать адекватное лечение только на стадии органной недостаточности сустава, когда значимо замедлить прогрессирование патологического процесса уже невозможно.

Таким образом, в последние годы назрела острая необходимость выделения четких клинических и морфологических признаков раннего ОА [4].

Подобная дифференциация раннего ОА от его явной клинико-рентгенологической манифестации имеет решающее значение для своевременного начала адекватного лечения пока сохранен репаративный потенциал всех тканей сустава [5]. Только такой подход позволит изменить типичную историю прогрессирования заболевания до момента, когда артропластика станет единственным эффективным вариантом лечения [6].

Назревшая необходимость смены парадигмы традиционного подхода к диагностике и лечению больных ОА, как превалирующей формы среди всех хронических заболеваний суставов, именно на ранней стадии и побудила к подготовке аналитического обзора литературы, посвященного рассмотрению актуальных аспектов данной проблемы. Для этого проведен поиск научных публикаций в базах данных PubMed, E-library, Google scholar за 2000—2017 г., посвященных диагностике начальных стадий ОА.

Ограничения традиционной клинико-рентгенологической диагностики ГА. Исторически для диагностики ОА наибольшее распространение получили клинико-рентгенологические критерии Американской коллегии ревматологов (ACR), сочетающие как клинические, так и рентгенологические характеристики. Они включают боль в коленном суставе (КС) и наличие одного из следующих 3 параметров: 1) возраст старше 50 лет; 2) тугоподвижность менее 30 мин и крепитация; 3) структурные изменения, т. е. остеофиты и сужение суставной щели (Kellgren II на стандартных рентгенограммах).

Эти критерии обеспечивают 91% чувствительность и 86% специфичность [7] при диагностике умеренно выраженного и терминального ГА.

Вместе с тем большинство исследователей сходятся во мнении, что общим радиологическим системам оценки, таким как Fairbank или Kellgren & Lawrence [8], существенно не хватает точности для описания ранних стадий ОА [9], так как эти системы оценки являются лишь качественными, а отдельные количественные критерии довольно трудно определяемы, что закономерно отражается на объективности. Проведение функциональной рентгенографии, в частности в положении пациента стоя, с нагрузкой при легком сгибании КС (проекции Розенберга или Lyon—Schuss) несколько повышают чувствительность метода для оценки изменений в бедренно-большеберцовом сочленении, но крайне редко используется в клинической практике.

Фундаментальное ограничение любой рентгенологической системы оценки ОА заключается в том, что характеристика степени морфологических изменений тканей сустава основывается на критериях, которые, как правило, отсутствуют в дебюте заболевания: сужение суставной щели, остеофиты, субхондральный склероз и деформация кости [10—12]. Таким образом, метод непригоден для диагностики раннего ГА.

Клиническая характеристика раннего ГА. Традиционно диагноз ОА КС устанавливается на основании жалоб больного на боли в сочетании с тугоподвижностью, крепитацией и ограничением движений, а также с учетом возраста (старше 50 лет) [13]. Несмотря на многочисленные достижения современной медицины, критерии диагностики ОА не менялись на протяжении нескольких десятилетий, и полностью отсутствовали для ее ранней, дорентгенологической стадии.

Вместе с тем диагностика раннего ОА всегда более сложная, чем умеренно выраженного, так как симптомы заболевания непостоянны и зачастую стерты, анамнез, как правило, скуден; к тому же стандартная рентгенография не позволяет выявить начальные морфологические изменения. В связи с этим клинические диагностические критерии ОА должны дополняться данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или артроскопии КС [14], позволяющими четко оценить степень морфологических изменений.

Диагностические критерии раннего ОА, предложенные F. Luyten и соавт. [4], включают не менее 2 эпизодов боли в КС в течение 10 дней за прошедший год, рентгенологическую стадию по классификации Kellgren—Lawrence не менее II (только остеофиты) и 1 из 2 возможных морфологических характеристик состояния хрящевой ткани:

— повреждение хряща, выявленное при артроскопии: от I до IV степени по классификации International Cartilage Repair Society (ICRS) в двух отделах сустава или II—IV степени по ICRS в одном, с отеком и размягчением окружающего хряща;

— признаки дегенерации хряща и/или менисков и/или наличия зон повреждения костного мозга в субхондральной зоне (bone marrow lesions — BML), выявляемые при МРТ.

Другими симптомами раннего ОА могут быть затруднения при приседании или опоре на колено, скованность (утром, после периода покоя или вечером, проходящая после начала движения через несколько минут), ограничение пассивных движений, мышечная слабость (в сочетании с ухудшением проприоцепции и повышением чувства «разболтанности» сустава), легкая варусная или вальгусная деформация конечности и нарушение скольжения надколенника [4, 15].

Пациенты на ранней стадии ОА в основном описывают боль как диффузную, которая может сопровождаться умеренным отеком и легкой крепитацией, и возникает после повышенной нагрузки (спорт) или при ходьбе по лестнице и проходит после отдыха или циклических низкоинтенсивных нагрузок, например, таких как велотренажер без сопротивления [16, 17]. Хорошо известно, что интенсивность болевого синдрома при ОА не коррелирует с рентгенологической картиной и стадией заболевания: 74% больных с ранним ГА имеют такие же или даже большие интегральные показатели выраженности боли и степени функциональных нарушений, как и пациенты с терминальной стадией [18]. Боль в КС ассоциирована с развитием идиопатического ГА: так, С. Thorstensson и соавт. [14], наблюдая за 143 пациентами с хроническими болями в колене (без травм или другой патологии в анамнезе), установили, что ГА в течение 12 лет развился у 86%.

Источником болевой импульсации при ОА является не хрящевая ткань, так как она полностью лишена соответствующих рецепторов, а субхондральная кость, синовиальная оболочка, а также мягкотканные статические (связки) и динамические (мышцы) стабилизаторы.

У больных ОА хроническая боль, возникающая при нагрузке, постепенно приводит к миостатическому дисбалансу и нарушению сенсомоторной функции [19]. В результате развивается мышечная атрофия, вызывающая вторичные функциональные ограничения. Постоянная ирритация периферической и центральной нервной системы становится причиной формирования хронического болевого синдрома, для которого свойственны механические аллодиния и гипералгезия, т. е. как снижение порога механического стимула, вызывающего боль, так и неадекватная по интенсивности реакция на него [20].

Морфологическая характеристика раннего ОА: МРТ-критерии диагностики. В настоящее время МРТ обладает наивысшей информативностью в качестве визуализации морфологических изменений тканей сустава по сравнению со всеми остальными неинвазивными методами диагностики, позволяя визуализировать и оценить патологические изменения во всех элементах КС: хряще, менисках, синовиальной оболочке, связках, субхондральной кости и мышцах. Наиболее распространены две балльные системы МРТ-оценки морфологических изменений при раннем ОА: BLOCKS [21] и WORMS [22]. Обе они позволяют анализировать изменения в каждом из отделов КС: переднем, медиальном и латеральном. В каждом из бедренно-большеберцовых сочленений выделяются 5 подотделов в WORMS и 2 в BLOKS, в то время как в бедренно-надколенниковом — 4 подотдела в обеих системах.

Для сагиттальных срезов в системе WORMS предусмотрено разделение на 3 подотдела для тибиального плато спереди—назад и 2 подотдела для каждого мыщелка бедра (центральный и задний). В балльной системе BLOKS выделяют один подотдел для большеберцовой кости и нагружаемую часть мыщелка бедренной кости. Обе системы анализируют и передний подотдел мыщелков бедренной кости, который является частью бедренно-надколенникового сочленения, с разницей лишь в определении границ этого сегмента.

Принципиальным различием этих двух систем является методика подсчета патологических морфологических изменений: в BLOKS анализируются только наиболее измененные подотделы, в то время как в WORMS — все без исключения [23, 24].

Кроме перечисленных изменений в хряще, костной ткани и менисках, МРТ позволяет оценить наличие и выраженность синовита, который, по данным М.В. Макарова и соавт. [25], ассоциирован с прогрессированием ОА КС.

Диагноз раннего КА может быть установлен в случае, если имеются 2 из 4 следующих критериев:

— оценка морфологического состояния хряща III степени и выше (III—VI степень по WORMS: несколько областей дефектов хряща от частичного истончения до полной потери);

— оценка регионарной дегенерации хряща 2-го класса и выше (2—3-й класс по BLOCKS: потеря хряща в одной из областей от 10 до 75%);

— повреждение менисков 3-го класса и выше (3—4-й класс по BLOKS: от частичных до полных повреждений со смещением);

— повреждения костного мозга в субхондральной зоне II степени и выше (III—III степень по WORMS: 25% зон BML и более в любом из отделов сустава).

Данные критерии применимы к МРТ, выполненной по стандартному протоколу, на сканере с мощностью магнитного поля не менее 1,5 Т в том числе в режимах жироподавления, протонной плотности и Т₁.

Оценка структурных характеристик хрящевой ткани на основании результатов МРТ позволяет косвенно судить о ее механических возможностях, т. е. способности к сопротивлению нагрузкам [26]. Создание трехмерной модели на основе результатов МРТ позволяет точно измерить имеющиеся дефекты суставной поверхности [27].

Специальные методики МРТ, которые реализуются на аппаратах мощностью 3 Т и выше, дают информацию о биохимическом составе и морфометрии хрящевой ткани. Так, содержание гликозаминогликанов может быть оценено с помощью запаздывающего усиления с гадолинием (dGEMRIC) и таких секвенций, как режим Т₂ или диффузионно-взвешенные изображения), позволяющих осуществить количественную морфометрию хрящевой ткани. МРТ также помогает обнаружить ранние изменения в субхондральном слое кости, которое может проявляться как увеличением ее плотности, являясь прямым следствием ремоделирования, приводящего к склерозированию, так и появлением повреждений костной ткани (BML), выглядящих как участки нерегулярного сигнала в трабекулярной кости: гипоинтенсивные на T₁-взвешенных изображениях и гиперинтенсивные на T₂-взвешенных изображениях с подавлением жировой ткани. Ряд исследований продемонстрировали, что BML являются важным фактором, предопределяющим прогрессирование потери толщины хряща [28], кроме того они ассоциированы с выраженностью болевого синдрома [29].

Новые методики МРТ-диагностики ранней стадии ОА широко изучены в экспериментальных моделях, но следует констатировать недостаток клинических исследований, которые улучшили бы понимание того, что выявляемый спектр изменений может дать для широкой практики [2, 17].

Т₂-картирование и dGEMRIC могут относительно легко использоваться на стандартных томографах, в то время как другие, такие как T₁ rho или протоколы, основывающиеся на истощении натрия, требуют сканеров с высокой разрешающей способностью (3 Т и выше), а также специализированного программного обеспечения, что до сих пор доступно лишь в отдельных медицинских учреждениях. Отчасти из-за этого применимость и надежность новейших томографических протоколов для диагностики раннего ОА определена не в должной степени.

Тем не менее следует подчеркнуть, что именно МРТ, позволяя детально оценить морфологическое состояние всех элементов КС, и в настоящее время является фактически безальтернативной методикой для неинвазиваной диагностики раннего ОА.

Морфологическая характеристика раннего ОА: эндоскопические критерии диагностики. Артроскопия КС широко используется как инвазивная диагностическая, так и лечебная манипуляция. Ее преимуществом, помимо прямой визуализации внутрисуставных образований — хряща, связок, синовиальной оболочки, менисков, является возможность инструментальной оценки степени повреждения.

Артроскопической оценке из стандартных переднемедиального и переднелатерального порталов могут быть подвергнуты все функционально значимые поверхности бедренно-надколенникового и обоих отделов бедренно-большеберцового сочленений. Наиболее всеобъемлющей и распространенной является система эндоскопической оценки International Cartilage Repair Society (ICRS). Патологически измененные участки хряща классифицируются по системе подсчета баллов от I до IV степени отдельно для каждой из смежных поверхностей во всех 3 отделах КС.

Диагностические критерии раннего ОА на основании эндоскопического исследования включают [30]:

— изменения хряща I—IV степени по ICRS в двух отделах сустава

— или II—IV степени по ICRS в одном отделе, с отеком и размягчением окружающего хряща, определяемом при исследовании крючком.

Кроме стандартного зондирования при помощи артроскопического крючка предложены и более технологичные способы диагностики с использованием нескольких видов излучения, например ультразвуковое зондирование [31] и оптическая когерентная томография (ОКТ) [32].

Отражение ультразвуковой волны от поверхности хряща и обратное рассеяние (отражение волн, частиц или сигналов в обратном направлении) от внутренних тканей дает информацию о микроструктуре, в частности о коллагеновом каркасе ткани [33, 34]. Для более высокой точности картирования предложено использовать высокочастотный ультразвук (>10 МГц). Следует отметить, что данный метод не обладает высокой чувствительностью, так типичное для раннего ОА снижение содержания протеогликанов в межклеточном матриксе хряща не обнаруживается с помощью ультразвука [35].

ОКТ является более чувствительным методом и дает изображение (от 4 до 20 мкм) поперечного сечения суставного хряща, которое сравнимо с гистологическим исследованием. Кроме того, ОКТ формирует изображение без ионизирующего или радиоактивного облучения. Метод основан на обнаружении несвязанного коллагена, который не может поляризовать световое излучение [36], и изучен на хрящевой ткани человека как in vitro, так и in vivo [37]. Кроме того, можно диагностировать постоянные изменения хряща, а также анализировать его поверхность под высоким разрешением [38—40].

Перспективно оснащение артроскопа зондом для спектроскопии в ближней инфракрасной области (NIR) [41]: измерение и анализ в этом спектре (от 800 до 2500 нм) дает информацию о составе хряща, в частности содержании в нем воды [42, 43].

Биомаркеры в диагностике раннего ОА. Ограничения традиционной рентгенографии суставов привели к росту интереса исследователей по дальнейшему поиску новых специфичных биомаркеров для ранней диагностики О.А. Под биомаркером понимают «свойство веществ, которое можно объективно измерить и использовать как индикатор нормального биологического, патологического процесса или фармакологического ответа на терапевтическое вмешательство» [2]. Структурные молекулы или фрагменты, ассоциированные с метаболизмом хряща, кости, менисков и синовиальной оболочки, вероятно, могут быть показателями, отражающими динамические и количественные изменения ремоделирования суставов и прогрессировании болезни, например, связанные с коллагенами различного типа, а также неколлагеновыми белками. Альтернативные биомаркеры могут отражать изменения, ассоциированные с воспалением или фиброзом [44]. Для упорядочения множества изучаемых биомаркеров ОА, используя классификацию BIPED (Burden of Disease, Investigative, Prognostic, Efficacy of Intervention and Diagnostic), предложено распределить их в соответствии с прогнозируемым потенциалом (способности предопределить наступление ОА у лиц, не имеющих его на данный момент исследования) [45].

Таким образом, помимо диагностической роли потенциально биомаркеры имеют большое значение для определения риска развития ОА у индивидуумов до дебюта заболевания, а также для прогноза характера его прогрессирования у пациентов с ранними симптомами. Кроме того, биомаркеры могли бы быть использованы и для оценки эффективности проводимого лечения.

Источниками для анализа биомаркеров при ОА служат кровь, моча и синовиальная жидкость. Основным ограничением данного подхода является низкая концентрация секретируемых молекул. Кроме того, биомаркеры, определяемые системно, могут быть искажены другими физиологическими или патологическими процессами, протекающими как в суставах прочих локализаций, так и других тканях организма.

Несомненно, наиболее уникальные возможности представляет оценка синовиальной жидкости, так как она омывает все сочленяющиеся поверхности, позволяя проанализировать биологические процессы непосредственно внутри целевого сустава. Однако на практике это трудно осуществимо из-за малого количества доступного биологического материала, требующегося для проведения полноценной оценки [46].

Несмотря на то что поиски идут уже на протяжении трех десятилетий, ни один из биомаркеров пока не стал «золотым стандартом» и не был достоверно подтвержден для систематического использования при ОА.

Тем не менее исследования свидетельствуют, что фрагменты C-концевого телопептида коллагена 2-го типа (uCTX-II) имеют отчетливые перспективы для использования в виде прогностического маркера, а олигомерный белок матрикса хряща (COMP) может стать индикатором наличия и прогрессирования ОА КС [47, 48].

Попытки использовать для скрининга другие типичные неспецифические воспалительные маркеры, например С-реактивный белок, пока остаются безуспешными [47] в связи с отсутствием их линейной корреляции со структурными изменениями в тканях сустава, а также зависящими от возраста различиями в концентрации.

Несмотря на изложенные сложности, продолжающиеся научные исследования приближают создание панели биомаркеров ОА, которая в сочетании с новыми технологиями МРТ позволит вывести диагностику ОА на качественно новый уровень.

Учитывая, что генетически детерминированный вклад в риск развития ОА составляет по меньшей мере 30%, кроме биохимических, продолжаются исследования потенциальных генетических маркеров данной патологии [49, 50]. Основная сложность подобного подхода заключается в том, что нет единственной универсальной генетической аномалии, ответственной за ОА; напротив, множество полиморфизмов разных генов вовлечены в патогенез развития и прогрессирования данного заболевания, каждый из которых оказывает очень небольшое влияние на кумулятивный риск [51, 52]. Кроме того, следует учитывать значение воздействия на реализацию генетической составляющей прочих внутренних (деформация конечности, ожирение) и внешних (травмы, уровень физической активности, вредные профессиональные факторы, особенности рациона, хирургические вмешательства на суставе, инфекции, прием лекарственных препаратов) факторов, а также взаимодействие с другими генами [53].

Данные генетических исследований позволяют утверждать, что у пациентов с моноостеоартрозом и генерализованным поражением КС молекулярные патогенетические звенья различны [49]. В силу этого, несмотря на наличие ряда подтвержденных генетических маркеров ОА, их диагностическое значение для клинической практики пока крайне низкое [54, 55].

Таким образом, диагностика раннего ОА, которой посвящена первая часть данного обзора, базируется на комплексном анализе клинических, полученных при МРТ и/или артроскопических данных, в то время как традиционная рентгенография сустава для этих целей неприменима. Ряд изученных биомаркеров ОА имеют доказанный потенциал усилить диагностические возможности в перспективе, но пока продолжают оставаться предметом научных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Корнилов Николай Николаевич — д.м.н., проф., зав. отд-нием патологии коленного сустава №17

Денисов Антон Андреевич врач — ординатор ФГБУ РНИИТО им. Вредена Р.Р.; e-mail: Denisov1993@gmail.com;

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8113-2395