ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИПН — ингибиторы протонного насоса

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

СО — слизистая оболочка

СОЖ — слизистая оболочка желудка

ЦОГ — циклооксигеназа

Слизистая оболочка (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) постоянно подвергается воздействию экзогенных и эндогенных агрессивных субстанций, которые посредством различных механизмов способны вызывать ее повреждение. При этом в каждом биотопе пищеварительного тракта содержаться как общие, так и присущие только этому отделу факторы агрессии. Желудок является наиболее повреждаемым органом пищеварительной системы, и в то же время обладает самыми мощными цитопротективными механизмами, противостоящими факторам агрессии [1, 2]. Факторы агрессии присутствуют постоянно или поступают в желудок перорально и гематогенным путем, а также продуцируются непосредственно в слизистой оболочке желудка (СОЖ) при различных патологических состояниях. К основным эндогенным внутрипросветным повреждающим субстанциям, с которыми СОЖ длительно контактирует, относятся свободные водородные ионы (Н+), пепсин и забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты. Экзогенные внутрипросветные факторы поступают в желудок периодически, в различных сочетаниях и количествах. К ним относятся бактерии, в первую очередь Helicobacter pylori, вирусы, этанол, лекарственные вещества, включая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды, цитостатики и другие, пищевые компоненты (специи), а также слишком горячая и холодная пища. Гематогенные повреждающие факторы включают провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов (мочевина, мочевая кислота и др.), а также ряд токсичных веществ, поступающих в организм, минуя ЖКТ (вирусы, бактерии и их токсины, лекарственные вещества, химические субстраты, соли тяжелых металлов и др.). Под влиянием экзо- и эндогенных ксенобиотиков, а также ишемии в СО ЖКТ нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих деструктивный эффект.

Механизмы действия факторов агрессии на СОЖ включают деградацию пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия, падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов, индукцию синтеза провоспалительных веществ и субстратов окислительного стресса, снижение в СО содержания простагландинов и АТФ, активацию тканевых фосфолипаз и перекисного окисления липидов, нарушение кровотока и сосудистой проницаемости и др.

При воздействии различных факторов агрессии механизмы повреждения СОЖ нередко однотипны и в то же время имеют определенные различия (см. таблицу).

Основными факторами агрессии для СО кишечника являются патогенные бактерии и вирусы, нарушения нормального состава кишечного микробиома, деконъюгированные желчные кислоты, лекарственные препараты (НПВП, цитостатики и др.), этанол, раздражающие компоненты пищи, а также ряд патологических субстанций, поступающих гематогенным путем. Механизмы повреждения СО кишечника в значительной степени совпадают с желудочными и включают деградацию защитной слизи, прямое повреждение эпителия СО, индукцию синтеза провоспалительных веществ, снижение синтеза тканевых простагландинов и АТФ, повышение продукции субстратов окислительного стресса, сосудистой проницаемости, снижение кровотока, нарушение процессов регенерации эпителия и др.

Желудочная цитопротекция представлена большим спектром внутрипросветных и тканевых субстратов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ее устойчивость к факторам агрессии. Защитный барьер желудка имеет 3 линии защиты [3]. Первая линия (слизисто-бикарбонатный барьер) включает гидрофобную слизь, желудочную секрецию бикарбонатов. Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток, а также в ее состав входят IgA, лизоцим, лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает СОЖ от физических и химических воздействий, действия соляной кислоты и пепсина, бактерий вирусов и их токсинов. Вторая линия защиты СОЖ представлена покровным желудочным эпителием с тесными межклеточными соединениями, который чрезвычайно устойчив к обратной диффузии Н+ благодаря наличию на базолатеральных поверхностях клеток двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы из СОЖ. В состав эпителиального барьера входят сульфгидрильные группы (глутатион- и тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода. Определенная роль в поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и адаптационного (приобретенного) иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды, α и β-дефенсины, IgA и др.), которые обеспечивают устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий, вирусов и их токсинов. Целостность данного барьера регулируется эндогенными факторами роста, одним из которых является трансформирующий α-фактор роста. Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению Н+, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ. Кишечная цитопротекция за небольшим исключением сходна с желудочной и два компонента ее являются ведущими: в ответ на повреждающие факторы усиливается продукция слизи и простагландинов.

Уже давно стало аксиомой, что эрозивно-язвенные поражения развиваются при нарушении баланса между факторами агрессии и защиты СОЖ и двенадцатиперстной кишки [4, 5]. При этом ведущие механизмы формирования деструктивных нарушений в желудке определяются их этиологией. Наиболее частыми этиологическими факторами развития язв и эрозий в гастродуоденальной зоне, которые в первую очередь нарушают защитные свойства СО ЖКТ, являются персистенция Н. рylori, прием НПВП, стрессовые ситуации с выраженными гемодинамическими расстройствами, дуоденогастральные рефлюксы. В этих условиях как повышенный, так и нормальный и даже сниженный уровень секреции Н+ оказывает агрессивный эффект на СОЖ. Основной целью терапии эрозивно-язвенных поражений является снижение факторов агрессии и повышение защитных свойств СО ЖКТ. Что касается подавления продукции соляной кислоты и соответственно активности пепсина этот вопрос решен однозначно: ведущая роль принадлежит ингибиторам протонного насоса (ИПН), которые блокируют Н+, К±АТФазу в секреторных канальцах париетальной клетки и оказывают кислотодепрессивное действие независимо от механизма стимуляции ее продукции [6, 7]. Использование ИПН и непрерывное усовершенствование методов эрадикации Н. рylori существенно повысили эффективность терапии и профилактики рецидивов язвенной болезни, ассоциированной с Н. рylori. В то же время остаются проблемы: при наличии низких защитных свойств СО гастродуоденальной зоны отмечается увеличение сроков рубцевания язв и эрозий, длительная персистенция воспалительного процесса и рецидивирование эрозивно-язвенных поражений после успешной эрадикации Н. рylori, снижение эффективности антихеликобактерной терапии, развитие побочных эффектов и резистентности бактерии к антибиотикам. Возрастает также частота развития гастро- и энтеропатий, ассоциированных с приемом НПВП, и рефлюкс-гастрита [8]. В связи с этим возникает необходимость использования дополнительных методов терапии, направленных на восстановление цитопротективных свойств СО ЖКТ. В течение длительного времени в качестве цитопротекторов используются препараты висмута, реже — сукральфат, мизопростол и пентоксифиллин [9]. Каждый из препаратов имеет свои отличительные механизмы действия, показания к назначению и побочные эффекты [10].

С конца 80-х годов прошлого века в Японии и других странах в качестве цитопротектора широко используется ребамипид с химическим наименованием N-(4-хлорбензоил)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)аланин.

Проведенные в 90-х годах экспериментальные и клинические исследования, показали, что препарат дает цитопротективный и язвозаживляющий эффекты. В последующем при углубленных исследованиях оказалось, что механизм действия ребамипида многогранен и включает стимулирование синтеза простагландинов и гликопротеинов в СО желудка и кишечника, связывание субстратов окислительного стресса, ингибирование продукции воспалительных цитокинов и хемокинов. Показано, что ребамипид стимулирует в СО ЖКТ синтез циклооксигеназы, факторов роста, экспрессию рецепторов простагландина Е, а также снижает активность нейтрофилов и блокирует адгезию Н. рylori [11].

Для уточнения влияния ребамипида на исходы инфекции Н. рylori, скорость и качество рубцевания язв, частоту развития и течение ассоциированных с НПВП гастро-, энтеропатий, на желудочный онкогенез и воспалительные процессы в толстой кишке и в других органах проведен ряд экспериментальных и контролируемых клинических исследований.

Инфекция Н. рylori и ребамипид. Фундаментальные проблемы, которые решались в процессе клинических и экспериментальных исследований, были следующие: может ли дополнительное к антихеликобактерной терапии назначение ребамипида редуцировать воспаление, в том числе после успешной эрадикации Н. рylori, повлиять на скорость и качество рубцевания язв и профилактику их рецидивов, предупредить прогрессирование пренеопластических повреждений. Результаты клинического исследования, проведенного К. Nеbiki и соавт. [12], подтвердили, что одновременное назначение ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в день и стандартной антихеликобактерной терапии существенно повышают частоту эрадикации Н. рylori. В исследовании K. Haruma и соавт. [13] показано, что длительная терапия ребамипидом у пациентов с хеликобактерным гастритом, которым не проводилась эрадикационная терапия, приводила к существенному снижению степени выраженности нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрации в СО антрального отдела и тела желудка, а также уровня гастрина в сыворотке крови. По данным К. Higuсhi и соавт. [14], использование ребамипида оказалось эффективным в предупреждении рецидивирования язв у пациентов — носителей Н. рylori.

Положительный эффект ребамипида при инфекции Н. рylori опосредуется через ряд механизмов. Препарат блокирует адгезию Н. рylori к желудочному эпителию, уменьшает продукцию интерлейкина-8 (ИЛ-8), ответственного за миграцию нейтрофилов и других клеток в зону воспаления в местах проникновения патогена. Ребамипид подавляет активацию нуклеарного фактора κB, что приводит к блокаде продукции провоспалительных цитокинов и свободных радикалов [15]. Кроме того, установлено, что ребамипид предотвращает повреждения СОЖ, вызванные экзогенно вводимой мочевиной [16], и снижает проницаемость СОЖ для макромолекул, которая остается повышенной даже после успешной эрадикации Н. рylori, являясь фактором риска формирования эрозий в ранней постэрадикационной фазе [17].

Скорость и качество рубцевания гастродуоденальных язв и ребамипид. Быстрое рубцевание язв необходимо во всех случаях, особенно если имеются язвы больших размеров, с осложнениями (кровотечение), выраженным болевым синдромом. Не менее важным является и качество рубца. Частота рецидивов язв существенно возрастает при наличии в зоне рубца массивной воспалительной инфильтрации и при формировании незрелых регенерирующих желез. Эти изменения связаны с низкой концентрацией тканевых простагландинов и персистенцией Н. рylori [18]. Многоцентровые двойные слепые контролируемые исследования показали положительное влияние ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в день продолжительностью от 4 до 12 нед на скорость и качество рубцевания язв, а также на частоту их рецидива. Это касается язв, ассоциированных с Н. рylori, с приемом НПВП и стрессом, а также ран после эндоскопической подслизистой диссекции по поводу аденомы или раннего рака желудка [19].

Механизмы язвозаживляющего эффекта ребамипида связаны со способностью препарата стимулировать синтез простагландинов в СОЖ, которые оказывают гастропротективный и регенераторный эффект. В то же время препарат обладает и другими положительными свойствами, позволяющими быстро зарубцеваться язвам с образованием качественного рубца и предупредить их рецидивы. В частности, ребамипид увеличивает содержание гликопротеинов слизи — одного из важных факторов защиты СО ЖКТ [20], защищает клетки от повреждающего действия желчных кислот [21], повышает экспрессию эпидермального фактора роста и его рецепторов — стимуляторов пролиферации эпителия [22]. Способность препарата ингибировать воспалительную реакцию лежит в основе формирования качественного (с отсутствием выраженной лимфоидной и нейтрофильной инфильтрации и низким содержанием макрофагов) рубца и предупреждения рецидивов язв. Все указанное служит обоснованием для включения в противоязвенную терапию ребамипида, независимо от этиологии эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны. При этом данный препарат дает локальный эффект на орган- мишень с отсутствием системной активности и существенных побочных эффектов [23].

Желудочный онкогенез и ребамипид. В исследовании in vitro с использованием клеточной линии рака желудка (АGS) ребамипид дозозависимо тормозил их пролиферацию за счет блокады белка, который поддерживает митоз и ингибирует апоптоз раковых клеток и дает преимущество для их выживания и роста [24]. Однако, что касается влияния препарата на предупреждение развития пре- и неопластических изменений СОЖ у пациентов, вопрос остается открытым и нуждается в дальнейшем изучении.

Ассоциированные с НПВП гастро- и энтеропатии и ребамипид. Частота выявления индуцированных с НПВП и аспирином повреждений СО ЖКТ существенно возрастает. Патогенез формирования гастро- и энтеропатий при использовании НПВП включает механизмы, независимые и зависимые от ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующего в синтезе защитных простагландинов [5, 25]. Независимые механизмы связаны с местным повреждающим действием данных препаратов, которые разрушают тесные межклеточные соединения и свободно диффундируют в межклеточные пространства, а также проникают через мембрану эпителиальных клеток в цитоплазму, где накапливаются в очень высокой концентрации, вызывая локальные токсические эффекты, которые практически не зависят от ингибирования ЦОГ. Проникнув в СО ЖКТ, НПВП стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, субстратов окислительного стресса, активацию нейтрофилов, тканевой эластазы. В результате в СО возникают подслизистые геморрагии, эрозии и язвы. В течение первых 2 нед от начала приема НПВП данный механизм повреждения СО является ведущим. В дальнейшем включаются механизмы, зависимые от блокады ЦОГ. В результате в СО ЖКТ снижается концентрация простагландинов, обладающих цитопротективным свойством, что приводит к нарушению кровотока, накоплению продуктов перекисного окисления липидов, подавлению секреции бикарбонатов, защитной слизи, сульфгидрильных компонентов и пролиферации клеток. Данные патологические процессы существенно снижают протективные свойства СО ЖКТ. Независимые от ингибирования ЦОГ ассоциированные с НПВП повреждения СОЖ могут быть предупреждены с помощью препаратов, заключенных в энтеросолюбильные оболочки или содержащих компоненты, связывающие соляную кислоту и/или пепсин. В то же время установлено, что в связи с широким использованием НПВП в кишечнорастворимой оболочке частота выявления повреждений СО тонкой кишки существенно выросла [26].

Известно, что основным фактором защиты СО тонкой кишки, как и желудка, является простагландин Е2, который регулирует кишечный кровоток, стимулирует секрецию слизи и регенерацию эпителия. Недавно показано, что в патогенезе индуцированных НПВП повреждений тонкой кишки ключевое значение принадлежит ингибированию ЦОГ-2 [27]. Экспериментальные исследования показали, что применение ребамипида одновременно с аспирином приводило к предупреждению повреждения плотных межклеточных соединений, восстановлению барьерных структур СО кишечника, снижению проницаемости кишечного барьера [28]. Результаты клинических исследований доказали, что ребамипид в дозе 300 мг/сут в виде монотерапии или в сочетании с омепразолом по сравнению с плацебо существенно снижал частоту развития индуцированных НПВП повреждения тонкой кишки [29].

Таким образом, ребамипид оказывает цитопротективный и противовоспалительный эффект на СО ЖКТ, который связан со способностью препарата стимулировать синтез простагландинов в СО, гликопротеинов слизи, повышать экспрессию эпидермального фактора роста и его рецепторов — стимуляторов пролиферации эпителия, уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-8, ответственного за миграцию нейтрофилов и других клеток в зону воспаления, а также хемокинов и свободных радикалов. Ребамипид повышает эффективность антихеликобактерной терапии, способствует разрешению воспаления в СОЖ, ассоциированного с инфекцией Н. рylori. Препарат увеличивает скорость рубцевания эрозивно-язвенных поражений СО ЖКТ, способствует формированию качественного рубца, предупреждает развитие ассоциированных с НПВП поражений СО ЖКТ. Ребамипид целесообразно использовать в дозе 100 мг 3 раза в день от 2 до 8 нед в комплексной терапии гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений, независимо от их этиологии, при хроническом рефлюкс-гастрите, а также для лечения и профилактики ассоциированных с НПВП повреждений СО ЖКТ.