ДИ — доверительный интервал

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ИПН — ингибитор протонного насоса

ОШ — отношение шансов

СД-2 — сахарный диабет 2-го типа

ФП — фиброз печени

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

ЭТ — эрадикационная терапия

ЯБ — язвенная болезнь

HCV — вирус гепатита С

ITT — (intention-to-treat) — анализ эффективности в зависимости от назначенного лечения

PP — (per-protocol) — анализ эффективности в зависимости от полученного лечения

Инфекция Helicobacter pylori и вирусный гепатит С — одни из наиболее распространенных патогенных инфекций современного человечества. В мире около 3,5 млрд человек инфицированы H. pylori [1]. Данная бактериальная инфекция рассматривается как важный этиопатогенетический фактор целого ряда заболеваний гастродуоденальной зоны, склонных к осложненному течению, включая язвенную болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), аденокарциному и MALT-лимфому желудка [2, 3]. Вирусом гепатита С (HCV) инфицированы более 200 млн человек в мире [4, 5]. Этот вирус является ведущей причиной хронической патологии печени, ассоциированной с формированием фиброза печени (ФП), цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы [6].

Согласно различным исследованиям, частота развития сочетанной инфекции H. pylori и HCV высока и достигает 73,1—88,6%, что определяет большую вероятность развития ассоциированных с H. pylori заболеваний в этой группе пациентов [7—9]. При этом аспекты влияния сопутствующей HCV-инфекции на эффективность и безопасность эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции H. pylori изучены мало. В литературе существует только одно исследование, проведенное в Японии, в котором оценивалось влияние сопутствующего хронического гепатита С (ХГС) на эффективность ЭТ инфекции H. pylori [8]. Авторы выявили более высокую эффективность лечения в когорте больных ХГС по сравнению с HCV-негативными лицами. При этом в данной работе отмечена корреляция эффективности ЭТ с выраженностью стадии Ф.П. Так, у пациентов с ФП F0—1 (по METAVIR) эффективность составила 83,3%, при F2—3 — 93,1% и при F4 — 95%. Однако в этом исследовании использовался лишь один режим ЭТ — 7-дневная классическая трехкомпонентная схема, эффективность которой в настоящее время является субоптимальной в большинстве регионов мира [2, 3]. Более того, в работе японских коллег не оценивалась безопасность ЭТ в зависимости от выраженности ФП.

В связи с этим цель нашего исследования состояла в оценке эффективности и безопасности двух современных схем ЭТ инфекции H. рylori у пациентов с сопутствующим ХГС в зависимости от стадии ФП.

На клинической базе кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России проведено проспективное клиническое исследование в параллельных группах. В 1-ю группу (HCV–) вошли 50 пациентов с ассоциированной с H. pylori ЯБ желудка/ДПК. Во 2 группу (HCV+) включили 50 пациентов с сочетанием ассоциированной с H. pylori ЯБ желудка или ДПК и ХГС. Каждая группа разделена на 2 подгруппы в зависимости от назначаемой схемы ЭТ: трехкомпонентная (ингибитор протонного насоса — ИПН в стандартной дозе + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день на протяжении 10 дней) или последовательная (первые 5 дней: ИПН в стандартной дозе + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, последующие 5 дней: ИПН в стандартной дозе + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + метронидазол 500 мг 2 раза в день).

Диагноз ЯБ желудка или ДПК устанавливали на основании жалоб пациента на боли в эпигастральной области и пилородуоденальной зоне, явлений диспепсии, анамнеза заболевания, данных объективного обследования больного с окончательной верификацией путем эзофагогастродуоденоскопии. В исследование также включали пациентов с ЯБ желудка или ДПК в стадии ремиссии, у которых на момент обследования идентифицирована инфекция H. pylori, а ЭТ ранее не проводилась. Верификацию ХГС осуществляли лабораторными методами (anti-HCV и HCV RNA). Оценку Ф.П. проводили при помощи метода непрямой эластометрии на аппарате Fibroscan («EchoSens», Франция) с использованием датчиков Probe M и Probe XL. Неинвазивную экспресс-диагностику инфекции H. pylori при скрининге и контроле эрадикации осуществляли с помощью дыхательной тест-системы ХЕЛИК с индикаторной трубкой («АМА», Россия). Контроль эрадикации микроорганизма проводили не ранее чем через 4 нед после проведенного лечения. Побочные явления назначенной ЭТ регистрировали в первичную документацию, после чего переносили в индивидуальные регистрационные карты. Регистрации подлежали наиболее специфичные для ЭТ побочные явления, определенные в опроснике, предложенном специалистами Европейской группы по изучению H. pylori и включающем изменение вкуса во рту, потерю аппетита, тошноту, диарею и кожные высыпания [10].

Протокол настоящего исследования одобрен Межвузовским комитетом по этике. Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и подписывал информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку данных проводили с помощью специализированного программного обеспечения Statistica 8.0 («StatSoft», США) и MedCalc 15.8 («MedCalc Software», Бельгия). Основные критерии оценки (эффективность лечения и развитие побочных эффектов) оценивали как качественные переменные. Проверку статистических гипотез осуществляли с помощью непараметрических (критерий U Манна—Уитни, критерий Т Вилкоксона) и параметрических (точный критерий Фишера) критериев. Различия расценивали как статистически значимые при р<0,05.

Анализ эффективности ЭТ в обеих группах пациентов проводили в зависимости от назначенного лечения (intention-to-treat — ITT) и от полученного лечения (per-protocol — PP). Итоговую выборку PP составили 46 пациентов 1-й группы (HCV–) и 48 пациентов 2-й группы (HCV+). Исключены из выборки PP 4 пациента 1-й группы и 2 пациента из 2-й группы в связи с тем, что не явились на контрольное обследование.

При сравнении эффективности ЭТ независимо от назначенной схемы лечения в обеих группах результаты оказались фактически сопоставимыми (рис. 1, а). В 1-й группе (HCV–) эффективность ЭТ составила 74% (ITT), 80,4% (PP), а во 2-й группе (HCV+) — 76 и 79,1% соответственно.

При сравнительной оценке эффективности классической трехкомпонентной терапии и последовательной терапии в обеих группах получены следующие результаты (см. рис. 1, б). Эффективность последовательной терапии оказалась выше классической в обеих группах примерно на 10%. Так, в 1-й группе (HCV–) эффективность последовательной схемы составила 80% (ITT) и 86,3% (PP), а трехкомпонентной терапии — 68 и 73,9% соответственно. При анализе результатов, полученных у пациентов 2-й группы (HCV+), отмечалась схожая закономерность: при применении последовательной схемы эффективность составила 80% (ITT) и 86,9% (PP), против 72% (ITT) и 75% (PP) при использовании классической трехкомпонентной терапии.

Проведенный анализ безопасности назначавшихся схем ЭТ свидетельствует об удовлетворительной переносимости проводившейся терапии. Частота суммарно выявленных побочных эффектов составила 20% в 1-й группе (HCV–) и 28% во 2-й группе (HCV+) (p=0,48). Все отмеченные у пациентов побочные явления не требовали отмены терапии и купировались самостоятельно после ее окончания.

Анализ частоты развития побочных явлений в зависимости от схемы ЭТ продемонстрировал, что последовательная терапия сопровождалась статистически незначимым более редким развитием побочных явлений (22%) по сравнению с классической трехкомпонентной (26%) в обеих группах (p=0,81).

При раздельном анализе частоты каждого из выявлявшихся побочных явлений доминировали такие проявления, как потеря аппетита, тошнота, изменение вкуса и диарея. Все описанные побочные явления чаще регистрировались во 2-й группе (HCV+), за исключением кожной сыпи, которая оказалась наиболее редким побочным явлением и зарегистрирована суммарно лишь в 3 случаях (рис. 2, а).

При сравнении двух схем ЭТ по частоте развития побочных между собой отмечено, что последовательная терапия более безопасна. Действительно такие нежелательные явления, как изменение вкуса, тошнота, диарея и сыпь, при применении последовательной терапии регистрировались реже, чем на фоне трехкомпонентной терапии. Эта тенденция отмечалась в обеих группах (см. рис. 2, б).

В рамках оценки влияния ФП на эффективность ЭТ во 2-й группе (HCV+) мы решили комбинировать стадии ФП по принципу F0+F1, F2+F3, F4 для сопоставления результатов с работой N. Furusyo и соавт. [8]. Анализ результатов в этой группе пациентов показал фактически сопоставимую эффективность Э.Т. Так, эффективность ЭТ у пациентов с ФП F0—1 составила 80%, с F2—3 — 81% и с ФП F4 — у 83,3% больных, однако различия между подгруппами статистически незначимы (рис. 3, а).

В связи с тем что ФП F1—F3 отмечался и у 12 пациентов 1-й группы (HCV–) мы также проанализировали общую выборку больных. При этом получены практически сопоставимые показатели эрадикации с минимальным трендом к увеличению с прогрессией стадии ФП: 79,6% (F0—1), 82,1% (F2—3), 83,3% (F4) без статистически значимых различий между подгруппами (см. рис. 3, б).

Таким образом, эффективность ЭТ достоверно не зависит от стадии ФП. В нашем исследовании только наличие сопутствующего сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и использование макролидов (за 12 мес до лечения) статистически значимо снижали эффективность ЭТ (отношение шансов — ОШ 0,21 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,06 до 0,69; p=0,0102 и ОШ 0,27 при 95% ДИ от 0,08 до 0,9; p=0,0342 соответственно).

При сопоставлении частоты побочных явлений у пациентов с различными стадиями ФП отмечалась тенденция к большей частоте развития нежелательных явлений у пациентов с выявленным ФП по сравнению с больными без Ф.П. Так, при анализе общей выборки пациентов отмечено, что максимальная частота побочных явлений отмечалась в когорте больных с ЦП (рис. 4). При этом частота побочных явлений в зависимости от стадии ФП составила 13% (F0), 35,3% (F1), 23,1% (F2), 29,4% (F3), 57,1% (F4). При статистическом анализе результатов отмечены статистически значимые различия по частоте нежелательных явлений при сравнении F0 с F4 (p=0,018), а также F0 с F1—F4 (p=0,02).

Для иллюстрации указанных тенденций мы рассчитали ОШ развития побочных явлений при применении ЭТ в общей выборке пациентов, а также во 2-й группе (HCV+) (рис. 5). Так, наличие ФП независимо от его выраженности (F1—F4) статистически значимо определяет риск развития побочных явлений (ОШ 3,33 при 95% ДИ от 1,19 до 9,31; p=0,0217). Во 2-й группе (HCV+) наличие ФП (F1—F4) определяет риск развития побочных явлений (ОШ 3,13 при 95% ДИ от 0,34 до 28,1; p=0,3072). Максимальный риск побочных явлений выявлен у пациентов с ЦП (ОШ 4,87 при 95% ДИ от 1,01 до 23,5; p=0,0492) в общей выборке больных.

В настоящей работе эффективность ЭТ инфекции H. pylori у пациентов с сопутствующим ХГС достоверно не отличалась от группы лиц без данной патологии печени (PP 79,1% против 80,4%; p>0,05). При этом эффективность последовательной терапии оказалась выше классической трехкомпонентной в обеих группах примерно на 10%. Полученные данные соответствуют результатам двух последних метаанализов L. Gatta и соавт. [11] и L. Feng и соавт. [12], демонстрирующих более высокую эффективность последовательной терапии (84,1—84,3%) по сравнению с 10-дневной классической трехкомпонентной (75,1—75,3%). Частота суммарно выявленных побочных явлений составила 20% в 1-й группе (HCV–) и 28% во 2-й группе (HCV+) (p=0,48). В целом частота побочных явлений, отмеченная в исследовании, соответствует результатам последнего метаанализа, демонстрирующего, что в среднем риск побочных явлений при применении ЭТ составляет 14—34% [13].

В нашей работе, как и в работе японских коллег [8], отмечен экспоненциальный тренд к повышению эффективности ЭТ с прогрессированием ФП, однако он был минимальным. Так, эффективность ЭТ в общей выборке пациентов составила 79,6% при F0—1, 82,1% при F2—3 и 83,3% при F4. Достоверных различий между подгруппами не выявлено. Возможным объяснением данной ассоциации может служить изменение профиля фармакокинетики препаратов на фоне хронического заболевания печени [14, 15]. Однако для верификации такой гипотезы необходимо проведение комплексных фармакокинетических исследований. В процессе статистического анализа среди факторов, влияющих на эффективность ЭТ, нами выявлено, что только наличие сопутствующего СД-2 и использование макролидов (за 12 мес до лечения) достоверно негативно влияли на эффективность Э.Т. Эти данные согласуются с имеющимися в литературе [16—18] и позволяют сделать вывод, что в этих когортах пациентов необходимо оптимизировать эффективность ЭТ за счет известных способов (двойные дозы ИПН, добавление препарата висмута в схему, использование адъювантной терапии с пробиотиками) [19, 20].

При оценке влияния ФП на безопасность ЭТ нами показано, что наличие ФП независимо от его выраженности (F1—F4) достоверно определяет риск развития побочных явлений. Максимальный риск побочных явлений выявлен у пациентов с Ц.П. Действительно, согласно данным литературы пациенты с ЦП относятся к группе достоверно высокого риска развития побочных явлений ввиду снижения метаболизма и клиренса лекарственных веществ, а также более высокой вероятности негативных лекарственных взаимодействий [21—24].

Таким образом, пациентам с сопутствующим ХГС в рамках терапии заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori, целесообразно назначать последовательную схему ЭТ как более эффективную и безопасную. Для более точной идентификации влияния ФП на эффективность и безопасность ЭТ необходимо проведение дальнейших проспективных клинических исследований, а также фармакокинетических анализов.

Конфликт интересов отсутствует.