Введение

Ранняя диагностика и профилактика злокачественных новообразований (ЗНО) существенно влияют на показатели смертности от онкологических заболеваний. Рак желудка остается наиболее актуальной патологией в структуре заболеваемости и смертности во всем мире. В Российской Федерации в последние 5 лет он занимает 6-е место в структуре заболеваемости и удерживает 2—3-е место как причина смертности среди всех ЗНО [1]. Одной из основных задач здравоохранения является снижение заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний. Основная нагрузка по выявлению хронических заболеваний, повышающих риск ранних, бессимптомных форм онкологии, ложится на первичное звено здравоохранения. Согласно приказу Минздрава России от 27.04.2021 №404н «Об утверждении Порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения», всем лицам в год исполнения 45 лет рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), что, по нашему мнению, является очень важным шагом для профилактики всех заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Это тем более необходимо, поскольку на возрастную группу старше 45 лет приходится около 90% случаев смерти от ЗНО желудка и пищевода [1].

Реализация данной инициативы требует многостороннего подхода, включающего в себя не только улучшение материально-технической базы, но и кратное увеличение числа квалифицированных эндоскопистов и патоморфологов для получения и исследования биоптатов слизистой оболочки желудка (СОЖ) [2]. Если для начального этапа внедрения скрининга преимущественно требуются финансовые ресурсы, то подготовка необходимого числа профильных специалистов может занять десятилетия. В рамках диспансеризации также предусмотрено анкетирование пациентов на наличие симптомов заболеваний желудочно-кишечного тракта, при выявлении которых рекомендуется проведение эндоскопического обследования. В этих анкетах делается акцент на симптомы диспепсического характера, наличие болевого абдоминального синдрома, изменение массы тела пациента [3]. Однако во многих исследованиях, проведенных в том числе в нашей стране, отмечено, что ЗНО желудка на ранних стадиях редко имеют указанные выше симптомы [4]. Более того, формирование таких форм, как гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) и некоторые формы нейроэндокринных опухолей желудка (НЭО), вообще патогенетически не связаны с состояниями, вызывающими диспепсические симптомы желудочно-кишечного тракта. Анализ данных учета онкологических заболеваний показывает, что в 2023 г. только в 43,2% случаев рак желудка выявлен на I—II стадии, когда перспективы его лечения наименее негативно могут сказаться на качестве и продолжительности жизни [1]. Изучение и учет заболеваний, на фоне которых может повышаться риск развития ЗНО являются очень важными для формирования прогностических моделей, способствующих раннему выявлению и предупреждению онкологических заболеваний. Краеугольным камнем, по нашему мнению, является возможность медикаментозной коррекции этой патологии.

В настоящее время сложилось общее представление о факторах риска и хронических заболеваниях, вызывающих предрасположенность к раку желудка. Так, согласно классификации опухолевых поражений желудка, принятой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2019 г., выделяют факторы с достаточными доказательствами их участия в канцерогенезе и факторы, данные о вкладе которых ограничены (табл. 1) [5].

Таблица 1. Факторы риска возникновения рака желудка

В литературе приведены данные о вероятности развития рака желудка в зависимости от наличия ряда хронических заболеваний (табл. 2) [6].

Таблица 2. Предраковые изменения и заболевания желудка, риск малигнизации (по Баранской Е.К., Ивашкину В.Т., 2002, с изм.) [6]

Следует отметить, что на основании приказа Минздрава России от 15.03.2022 №168н «Об утверждении порядка проведения диспансерного наблюдения за взрослыми» [7] из категорий больных, представленных в табл. 2, диспансерному наблюдению подлежат только лица с атрофическим гастритом, а также пациенты, имеющие полипы желудка и доброкачественные язвы желудка. Это не соответствует устоявшимся представлениям о заболеваниях, сочетающихся с повышенным риском развития ЗНО. В отношении обширной категории лиц с атрофией и кишечной метаплазией СОЖ в настоящее время применяется несколько лекарственных средств с установленным цитопротективным эффектом [8]. К традиционным и наиболее изученным средствам относятся висмута трикалия дицитрат и ребамипид. В то же время накапливается успешная киническая практика по применению отечественного инновационного средства альфа-глутамил-триптофана, специально разработанного для лечения хронического атрофического гастрита [9, 10].

В изученной нами литературе, помимо сведений о частоте выявления различных типов ЗНО желудка в других странах [11—13], есть информация о некоторых регионах России, включающая данные о Ростовской, Курской областях, а также о некоторых городах [4, 14, 15]. Анализ показал, что приведенные в этих публикациях цифры значительно отличаются как в зависимости от региона мира, так и внутри популяции Российской Федерации. Вместе с тем могут существенно отличаться и коморбидные заболевания, которые имеют этиологическую и патогенетическую связь со злокачественным процессом. Исследование, учет и медикаментозная терапия данных заболеваний, а также включение их в систему диспансерного наблюдения могут позволить снизить вероятность возникновения ЗНО и повысить возможность ее выявления на ранних стадиях.

Цель исследования — изучить факторы риска и сопутствующую этиопатогенетически связанную патологию у больных раком желудка, предшествующую развитию основного заболевания, для выявления маркеров ранней диагностики и потенциальной профилактики злокачественного процесса.

Материал и методы

В рамках ретроспективного исследования проанализированы 6007 медицинских историй пациентов, обследованных в 2020—2021 гг. в связи с диспепсическими жалобами, в том числе в рамках планового предоперационного обследования и/или динамического наблюдения. Исследование выполнено на базе Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова СПбГУ, оказывающей медицинскую помощь в системе обязательного медицинского страхования преимущественно жителям Санкт-Петербурга и других регионов Северо-Западного федерального округа. В анализ также включены пациенты с ранее установленным или предполагаемым диагнозом «рак желудка», проходившие обследование и/или лечение в указанный период. Все пациенты прошли ЭГДС высокого разрешения. Эндоскопическое исследование осуществляли на аппарате EVIS EXERA III с применением эндоскопа GIF-H185 (Olympus Medical Systems Corp., Япония). По медицинским показаниям выполняли быстрый гистохимический уреазный тест с помощью тест-системы Biohit (Biohit Oy, Финляндия) и биопсию СОЖ. Образцы окрашивали гематоксилином и эозином, оценивали выраженность и активность воспаления, атрофию и систематизировали данные по классификации OLGA согласно общепринятой методике [16]. В случае выявления неопластических изменений, доброкачественных образований и ЗНО их градацию осуществляли согласно классификации ВОЗ от 2019 г. [5]. Диагноз «аутоиммунный гастрит» устанавливали на основании клинических рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации «Эндоскопическое общество РЭНДО» по диагностике и лечению гастрита, дуоденита [8] с учетом положений экспертов рабочей группы по Сиднейской классификации [17] и Киотского консенсуса 2014 г. [18]. Согласно данным положениям, диагноз должен быть основан на выявлении характерного воспаления СОЖ при гистологическом исследовании биоптатов (нейтрофильные лейкоциты в собственной пластинке и интраэпителиально, плотность мононуклеарной воспалительной инфильтрации), а также атрофии и кишечной метаплазии. В сомнительных случаях дополнительно назначали анализ на антитела к париетальным клеткам желудка в крови. Отдельно анализировали факторы риска рака желудка у пациентов с НЭО согласно ранее разработанной нами карте-анкете [19]. В отношении этиопатогенетически связанных заболеваний изучены имеющиеся клинические рекомендации и данные литературы об эффективных подходах в лечении.

Результаты

У 126 пациентов (63 женщины и 63 мужчины) выявлены ЗНО желудка различного типа (табл. 3). Возраст пациентов составил от 26 до 87 лет (60,1±12,9 года). В группе с НЭО значительно преобладали женщины, их возраст на момент выявления составил от 31 года до 75 лет (54,8±10,8 года).

Таблица 3. Частота выявления разных типов злокачественных новообразований желудка, средний возраст и пол пациентов

Из 126 диагностированных случаев ЗНО желудка лишь в 38 случаях выполнена биопсия не только опухоли, но и остальной СОЖ согласно протоколу OLGA. Чаще всего биопсию СОЖ выполняли в тех случаях, когда наличие злокачественного процесса было под сомнением или имелась хорошая перспектива органосохраняющей операции. Из 23 случаев нейроэндокринных опухолей гистологическое исследование выполнено в 20, тогда как из 103 случаев других типов опухолей — в 18. При оценке состояния СОЖ у пациентов с НЭО в 1 из 20 случаев фоновые хронические заболевания не выявлены. В остальных 19 случаях диагностирован хронический атрофический гастрит с изолированным поражением тела желудка, характерным для аутоиммунного гастрита. В 1 случае выявлена инфекция H. pylori с обсеменением как в антральном отделе, так и в области тела желудка на фоне активного воспалительного процесса. Из 16 случаев тубулярной аденокарциномы при исследовании СОЖ в 3 случаях выявлен атрофический аутоиммунный гастрит. У 6 пациентов отмечалось H. pylori-асоциированное поражение антрального отдела СОЖ. При этом выраженная атрофия с кишечной метаплазией была только у 2 из них. В 4 наблюдениях отмечался атрофический гастрит с кишечной метаплазией СОЖ антрального отдела без признаков хеликобактериоза, еще у 2 пациентов было поражение СОЖ с ее энтеролизацией. В табл. 4 детально представлены типы хронических заболеваний СОЖ у пациентов с ЗНО желудка в зависимости от типа опухоли.

Таблица 4. Хронические заболевания слизистой оболочки желудка у пациентов с различными типами злокачественных новообразований желудка

Примечание. * — в 1 случае отмечалась также инфекция H. pylori.

В связи с ретроспективным характером исследования детальный клинико-анамнестический анализ и дополнительное обследование удалось провести только у 30 пациентов. У 15 из них выявлена анемия, при этом 12 пациентов были женского пола. У 5 пациентов анемия диагностирована на момент проведения исследования, у 10 — установлена ретроспективно по данным анамнеза. В ряде случаев анемия отмечалась за 30 лет до установления диагноза ЗНО желудка. Во всех наблюдениях анемия носила гипохромный характер: у 12 пациентов выявлен дефицит железа в сыворотке крови. Дефицит витамина B₁₂ диагностирован у 6 пациентов, при этом дефицит фолиевой кислоты не выявлен.

У 14 из 22 пациентов с аутоиммунным гастритом проведено определение антител к париетальным клеткам желудка в сыворотке крови; положительный результат получен у 11 пациентов. Кроме того, у 12 пациентов диагностированы аутоиммунный тиреоидит и узловой зоб (10 женщин и 2 мужчины). Из них 6 пациентов перенесли хирургическое лечение, включая 3 случая аденокарциномы щитовидной железы. В отношении 6 пациентов на основании анамнестических данных и медицинской документации достоверно подтверждено отсутствие патологии щитовидной железы, тогда как у 9 пациентов не было данных, позволяющих подтвердить или исключить ее наличие.

Обобщенные сведения о выявленных коморбидных заболеваниях, предположительно этиопатогенетически связанных с развитием злокачественного процесса в желудке, представлены в табл. 5.

Таблица 5. Коморбидные заболевания у пациентов с различными типами злокачественных новообразований желудка

Анализ наследственного анамнеза удалось провести только у 23 человек из исследуемой группы, он показал, что в 3 случаях выявлен отягощенный семейный анамнез по раку желудка: в 1 — у родственников первой степени родства, в 2 — у родственников второй степени. На момент обследования ни один из пациентов не сообщал о наличии вредных привычек. Уровень потребления алкоголя варьировал от 0 до 5 баллов по шкале AUDIT и в целом не достигал значений, ассоциированных с клинически значимым вредом для здоровья.

Табакокурение в анамнезе отмечено у 20 пациентов. По данным опроса, интенсивность и продолжительность курения варьировали от 5 сигарет в сутки в течение 3 лет до 20 сигарет в сутки на протяжении 10 лет. Анализ жалоб и данных анамнеза показал, что только у 4 из 7 пациентов с H. pylori-ассоциированным гастритом отмечались диспепсические симптомы, потенциально способные привлечь внимание врача-гастроэнтеролога или врача-терапевта.

Обсуждение

Полученные результаты исследования необходимо интерпретировать с учетом числа лиц с разными типами ЗНО, которым удалось провести полноценное анкетирование и дообследование. Наиболее изученной оказалась группа с НЭО желудка, это объясняется тем, что данная форма ЗНО имеет благоприятный прогноз, и ее лечение, за редким исключением, подразумевает органосохраняющую операцию. Данному заболеванию сравнительно чаще подвержены женщины молодого и среднего возраста, которые, как правило, тщательнее следят за своим здоровьем и скрупулезнее выполняют рекомендации, что, по нашему мнению, явилось залогом раннего выявления заболевания. Большая часть пациентов с тяжелыми формами ЗНО не имели возможности пройти анкетирование в очной форме, и/или сведения об их анамнезе были крайне неточны, и/или этот анамнез и дополнительное обследование уже невозможно было провести.

Наиболее частым фоновым заболеванием желудка был хронический атрофический аутоиммунный гастрит, который встречался при всех основных типах ЗНО. При НЭО он отмечен в 19 из 20 случаев. Данная форма гастрита выявлена только в 3 из 16 случаев аденокарциномы, а у 3 больных с аденокарциномой обнаружен атрофический пангастрит с кишечной метаплазией СОЖ. Такие изменения мы часто видим как исход длительно существующего смешанного типа гастрита, который включает в себя оба провоцирующих фактора: инфекцию H. pylori и аутоиммунное воспаление.

Инфекция H. pylori общепризнана как онкоген первой категории в отношении рака желудка. Однако у наших пациентов при проведении диагностических тестов и исследований СОЖ она выявлена в 7 из 38 случаев. При этом 1 случай приходился на 20 эпизодов НЭО желудка, возникновение которого традиционно не ассоциируется с данной инфекцией. Все 6 оставшихся эпизодов приходятся на тубулярную аденокарциному желудка, причем только у 2 больных отмечен хронический атрофический гастрит с кишечной метаплазией СОЖ, у остальных 4 — была поверхностная форма заболевания без выраженной атрофии и атипичных клеток.

Если анализировать группу больных с тубулярной аденокарциномой в целом, то из 16 случаев мультифокальной биопсии не было ни одного пациента со здоровой СОЖ. У 12 пациентов выявлены атрофия и кишечная метаплазия СОЖ, из них у 3 изменения были характерны для аутоиммунного воспаления, у 2 установлена инфекция H. pylori. Еще 4 и 3 случая пришлись на атрофический антральный гастрит и атрофический пангастрит соответственно, которые также могли сформироваться на фоне длительно текущего инфекционного процесса. Это та самая точка «невозврата», которая так часто обсуждается в литературе в контексте атрофического гастрита [20]. Отдельного внимания заслуживают пациенты с поверхностным гастритом, на фоне которого сформировалась аденокарцинома (у 4 больных). Согласно существующим клиническим представлениям, это заболевание не относят к факторам риска онкологической патологии. Однако наши исследования показали, что на нее приходилось 25% случаев формирования такой формы опухоли. При этом у некоторых больных биопсия выполнялась несколько раз за период наблюдения, но атипичных клеток, как и выраженной атрофии, не было.

В последние годы появляются исследования, в которых аутоиммунные заболевания рассматриваются в качестве факторов риска развития рака желудка [21]. Согласно данным указанного метаанализа, из 30 изученных аутоиммунных нозологий выявлена ассоциация повышенной частоты рака желудка с рядом заболеваний. К ним относятся: дерматомиозит (ОР 3,69; 95% ДИ 1,74—7,79), пернициозная анемия (ОР 2,84; 95% ДИ 2,30—3,50), болезнь Аддисона (ОР 2,11; 95% ДИ 1,26—3,53), герпетиформный дерматит (ОР 1,74; 95% ДИ 1,02—2,97; n=3), заболевания, ассоциированные с IgG4 (ОР 1,69; 95% ДИ 1,00—2,87), первичный билиарный цирроз (ОР 1,64; 95% ДИ 1,13—2,37), сахарный диабет 1-го типа (ОР 1,41; 95% ДИ 1,20—1,67), системная красная волчанка (ОР 1,37; 95% ДИ 1,01—1,84) и аутоиммунный тиреоидит (ОР 1,27; 95% ДИ 1,06—1,52). Полученные данные частично согласуются с результатами настоящего исследования.

Изменения СОЖ при перстневидноклеточном раке сложно подвергнуть системному анализу ввиду малого количества наблюдений в нашей выборке. При данной форме нам удалось установить в качестве фонового заболевания атрофический гастрит, который был связан с аутоиммунным поражением или последствиями перенесенной инфекции H. pylori.

Согласно имеющимся клиническим рекомендациям, всем пациентам с выявленной инфекцией H. pylori должна проводиться эрадикация для устранения хронического активного гастрита и с целью профилактики язвенной болезни и рака желудка [8, 18]. В отношении атрофии и кишечной метаплазии СОЖ, не связанной с инфекцией, в последнее время все чаще практикуются курсы лечения, направленные на восстановление СОЖ. Особого внимания, по нашему мнению, заслуживает альфа-глутамил-триптофан (Регастим Гастро, АО «МБНПК «Цитомед», Россия), порошок для приготовления геля для приема внутрь. На сегодняшний день это единственный препарат, в инструкции по применению которого указано лечение хронического атрофического гастрита. В проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом рандомизированном исследовании доказана эффективность данного лекарственного препарата в отношении пациентов с пост-H. pylori атрофическим гастритом [9]. Приведены убедительные данные о хорошей переносимости препарата, значительном уменьшении диспепсических симптомов и улучшении качества жизни пациентов с аутоиммунным атрофически гастритом [10], а в ряде случаев показана положительная тенденция к снижению воспалительных и атрофических изменений при данном заболевании [22].

Наличие пернициозной анемии, которая определяется как вероятностный фактор риска возникновения рака желудка, выявлялось только у пациентов с аутоиммунным гастритом, который в структуре нашей выборки чаще всего был у больных с НЭО, но также был представлен и при других формах ЗНО. В оригинальной публикации A. Abrams и T. Wang [23] нам не удалось найти четкого указания на конкретный тип опухоли, чаще всего сопровождающийся этим заболеванием. В случае, если формированию ЗНО желудка предшествует аутоиммунный гастрит, при данной патологии имеется высокий риск подавления внутреннего фактора Касла, что может осложняться хронической анемией смешанного характера.

Сравнивая данные о пристрастиях наших пациентов к вредным привычкам со средними показателями по России за 2022 г., можно прийти к выводу, что исследуемая группа никак не выделялась в худшую сторону в этом плане. По данным ВЦИОМ за 2022 г., доля курильщиков в нашей стране составляет 33% [24]. Если спроецировать данные нашей выборки на эти показатели, то можно сказать, что в любой период времени до установления диагноза доля курильщиков не превысила бы среднестатистический показатель по России — 21—25%.

Что касается употребления алкоголя, то, согласно данным ВОЗ, Россия входит в пятерку европейских стран с низким потреблением алкоголя на душу населения [25]. Так, на 1 человека от 15 лет и старше приходится 7,3 л чистого спирта в год. Согласно шкале AUDIT, участники нашей выборки признались об употреблении в среднем 5 единиц алкоголя (10 г в переводе на чистый этиловый спирт) 4 раза в неделю. Этот показатель в пересчете на год составляет 2,6 л чистого этилового спирта. В таких ситуациях нередко закрадывается сомнение в объективности самооценки опрашиваемого, но даже если предположить, что погрешность может составлять до 100%, то все равно показатель будет ниже среднего по нашей стране.

Анализ потенциально негативной наследственности показал, что она составила 3 случая из 30 без уточнения типа ЗНО желудка. Показатель в 10% в целом соответствует доле генетически обусловленного рака желудка, частота которого в зависимости от региона колеблется от 10 до 15%. Однако отсутствие данных о типе опухоли у родственников первой линии делает этот показатель, по нашему мнению, менее информативным при оценке риска ЗНО.

Заключение

Подводя краткий итог анализа некоторых факторов риска и коморбидных заболеваний при злокачественных новообразованиях желудка, необходимо отметить, что нам удалось установить дополнительные заболевания, которые должны подлежать наблюдению.

К ним относятся аутоиммунный тиреоидит и новообразования щитовидной железы, а также связанные с ними нарушения ее функции, кроме того, хроническая анемия различного генеза. В связи с этим важным было бы отметить, что данным категориям пациентов, а возможно, и всем пациентам с аутоиммунными заболеваниями необходимо проводить обследование у врача-гастроэнтеролога. В контексте установленных фактов целесообразно рекомендовать не только вводить в программу диспансеризации эндоскопическое обследование желудка, но и высокоинформативные тесты на инфекцию Helicobacter pylori, а также маркеры аутоиммунного гастрита. Принципиально значимыми профилактическими мероприятиями следует рассматривать раннее выявление и лечение инфекции Helicobacter pylori, так как тяжелые формы злокачественных новообразований желудка либо развиваются на ее фоне, либо связаны с вызванными ею атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка. В свою очередь при лечении атрофического гастрита с кишечной метаплазией слизистой оболочки желудка, а также с диспластическими изменениями без показаний к оперативному лечению следует применять терапию гастропротекторами с доказанной клинической эффективностью, препаратом выбора может быть альфа-глутамил-триптофан.

Необходимо дальнейшее изучение отмеченных выше факторов риска развития злокачественных новообразований желудка, так как в 25% случаев при аденокарциноме не выявлена выраженная атрофия слизистой оболочки желудка и сопровождающая ее кишечная метаплазия.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Тряпицын А.В., Барановский А.Ю.

Сбор и обработка материала — Тряпицын А.В., Барановский А.Ю.

Статистический анализ данных — Тряпицын А.В., Барановский А.Ю.

Написание текста — Тряпицын А.В., Барановский А.Ю.

Редактирование — Тряпицын А.В., Барановский А.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Tryapitsyn A.V., Baranovsky A.Yu.

Data collection and processing — Tryapitsyn A.V., Baranovsky A.Yu.

Statistical analysis — Tryapitsyn A.V., Baranovsky A.Yu.

Text writing — Tryapitsyn A.V., Baranovsky A.Yu.

Editing — Tryapitsyn A.V., Baranovsky A.Yu.