Гиперурикемия как терапевтическая мишень при метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Согласно решению Совета экспертов с участием ведущих терапевтов, кардиологов, нефрологов, ревматологов и эндокринологов Российской Федерации, нормальный уровень мочевой кислоты (МК) в крови не должен превышать 360 мкмоль/л (6 мг/дл) вне зависимости от пола пациента [1]. Известно, что повышение уровня малорастворимой МК и ее солей уратов в крови с последующей депозицией кристаллов в синовиальном слое и суставном хряще, в интерстициальной ткани почек и других органах и тканях является основным звеном патогенеза подагры. При повышении уровня МК в крови и отсутствии клинических и инструментальных признаков отложения кристаллов в органах-мишенях чаще всего используется термин «бессимптомная гиперурикемия». Данное состояние, как правило, носит вторичный алиментарно-конституциональный характер и встречается у пациентов с метаболическим синдромом.

В настоящее время результатами многочисленных систематических обзоров и метаанализов доказано, что бессимптомная гиперурикемия — предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, прогрессирования хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек (ХБП), ревматоидного артрита и остеоартрита, развития нарушений углеводного обмена (инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа (СД2) и его осложнений) [2, 3].

Цель исследования — систематизировать опубликованные данные о влиянии гиперурикемии на прогрессирование стеатоза и фиброза печени при метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП).

Проведен поиск в базах PubMed, MedLine, eLibrary.ru опубликованных в 2004—2024 гг. работ по ключевым словам: «гиперурикемия», «подагра», «мочевая кислота», «жировая болезнь печени», «стеатогепатит», «жировая дегенерация печени», «метаболический синдром», «ожирение».

В последние годы активно обсуждается вопрос, может ли бессимптомная гиперурикемия вносить вклад в формирование подагры. Эпидемиологические данные указывают, что распространенность подагры варьирует от <1 до 4%, в то время как распространенность бессимптомной гиперурикемии в зависимости от исследуемой популяции составляет 4,9—21% [4]. По данным исследования ЭССЕ-РФ, в котором приняли участие жители 10 регионов Российской Федерации (n=14 497), распространенность гиперурикемии составила 16,8% (25,3% — среди мужчин и 11,3% — среди женщин), что соответствует примерно 14,9 млн населения в возрасте 25—64 лет с учетом полоспецифических критериев [5]. Наличие гендерных различий в распространенности гиперурикемии, по всей видимости, обусловлено урикозурическим действием эстрогенов. Средний уровень МК у мужчин достигал 347,2±1,2 мкмоль/л, у женщин — 266,1±0,8 мкмоль/л. В данном исследовании показано также различие уровней МК в зависимости от региона проживания. Так, наиболее высокая распространенность бессимптомной гиперурикемии наблюдалась в г. Иваново, а наиболее низкая — в Северной Осетии — Алании и г. Самаре. Распространенность гиперурикемии практически не зависела от образовательного статуса, однако авторы отметили некоторое ее преобладание у лиц с неполным средним и средним образованием, что, вероятно, обусловлено образом жизни, низкой физической активностью и потреблением алкоголя. Установлено также, что бессимптомная гиперурикемия чаще встречается у городских жителей по сравнению с сельскими. Важно, что в среднем у пациентов с бессимптомной гиперурикемией наблюдаются 3—4 коморбидных заболевания [5].

В эпидемиологических исследованиях последних десятилетий отмечено также повсеместное повышение распространенности бессимптомной гиперурикемии, которое обусловлено широкой распространенностью нерационального и несбалансированного питания, малоподвижным образом жизни все большего числа жителей разных стран, а также повышением заболеваемости ХБП [1, 4, 6].

Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых азотистых оснований (аденина и гуанина), не только оказывает благоприятное антиоксидантное, иммуномодулирующее действие, но и обусловливает повышение риска развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий, прогрессирование ХБП и развитие других патологических состояний при наличии гиперурикемии.

Образование МК из производных пуринов гипоксантина и ксантина катализируется ферментной системой ксантиноксидоредуктазы (КОР), представленной в различных органах и включающей 2 фермента: никотинамидадениндинуклеотид-зависимую (NAD⁺-зависимую) ксантиндегидрогеназу (КДГ) и прооксидантную O₂-зависимую ксантиноксидазу (КО). В физиологических условиях КОР представлена в клетке в форме КДГ и ускоряет NAD⁺-зависимое окисление молекул ксантина с образованием МК и восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотида — NADH. Однако при различных патологических состояниях, например при гипоксии и ишемии внутренних органов, дисфункции митохондрий и дефиците NAD⁺, происходит ограниченный протеолиз молекул КДГ с образованием фермента КО, при активности которого акцептором электронов в последующих реакциях выступает кислород, а не NAD⁺, с образованием пероксида водорода или супероксид-иона с последующей активацией перекисного окисления липидов, повреждением клеточных мембран, органелл и генетического аппарата [7].

Избыточный уровень МК в свою очередь способствуют развитию разнонаправленных патологических процессов в организме пациента: снижению активности фермента синтазы оксида азота эндотелиоцитов сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции, повреждению эпителиоцитов почечных канальцев и интерстициальной ткани почек, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повреждению рецепторов инсулина и развитию инсулинорезистентности (см. рисунок) [1, 2, 7].

Неблагоприятные эффекты гиперурикемии.

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Таким образом, высокий уровень МК в крови при заболеваниях, сопровождающихся гипоксией, дисфункцией митохондрий, воспалением, дефицитом NAD⁺, может использоваться в качестве неблагоприятного предиктора их прогрессирования.

При метаболическом синдроме одним из органов-мишеней становится печень. В результате повышенного биосинтеза пуриновых соединений при избыточном употреблении белков животного происхождения, продуктов, содержащих фруктозу, и алкоголя возникает гиперурикемия, которая носит вторичный характер [8—11].

В обсервационных исследованиях последних лет установлена положительная корреляционная связь между гиперурикемией и развитием стеатоза печени. Так, в национальном поперечном исследовании, выполненном в США (n=4364), установлена ассоциация уровня мочевой кислоты со стеатозом и фиброзом печени по данным транзиентной эластографии с контролируемым параметром затухания ультразвукового сигнала на аппарате FibroScan 502 V2 Touch. Значения отношений шансов (ОШ) составили 2,097 (95% ДИ 1,245—3,534) и 2,983 (95% ДИ 1,797—4,952) для стеатоза и фиброза печени соответственно [12]. В метаанализе 11 обсервационных исследований пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) (n=100725) G. Darmawan и соавт. (2017) показали, что объединенное ОШ развития НАЖБП при гиперурикемии составляет 1,92 (95% ДИ 1,23—2,23, p<0,00001). Анализ субгрупп пациентов с НАЖБП без ожирения и без СД2 показал наличие ассоциации гиперурикемии с развитием НАЖБП даже при отсутствии ожирения и СД2 [13]. При этом более высокий уровень МК коррелировал со степенью выраженности стеатоза печени по данным ультразвукового исследования. Согласно систематическому обзору и метаанализу Q. Sun и соавт. (2023) с включением 50 исследований, посвященных НАЖБП (n=2 079 710), распространенность гиперурикемии у пациентов с НАЖБП составила 65% (57—73%). Гиперурикемия оказалась фактором риска развития НАЖБП с объединенным ОШ 1,88 (95% ДИ 1,76—2,00) [14].

Механизмы взаимосвязи гиперурикемии со стеатозом печени окончательно не установлены. Согласно гипотезам исследователей, МК оказывает провоспалительное, прооксидантное и липогенное действие на гепатоциты, которое реализуется посредством влияния на следующие внутриклеточные сигнальные пути [15, 16]:

— активация митоген-активируемых протеинкиназ (МАП-киназ) класса p38, способствующая продукции провоспалительных цитокинов, адгезивных факторов, хемокинов;

— подавление аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы (АМР-активированной протеинкиназы), которая активирует поглощение и окисление глюкозы и жирных кислот (ЖК), блокирует синтез ЖК, стимулирует аутофагию и биогенез митохондрий при низком уровне клеточной энергии, что обусловливает накопление ЖК в гепатоцитах, развитие внутриклеточного окислительного стресса, дисфункцию митохондрий, подавление аутофагии и активацию инфламмасом;

— активация фосфатидилинозитол-3 киназ (PI3K), которые играют ключевую роль во внутриклеточной передаче сигналов инсулина посредством активации AKT-киназы, в процессах аутофагии и биогенезе митохондрий через сигнальный путь m-TOR-киназы, что способствует подавлению аутофагии ЖК в гепатоцитах, снижению биогенеза митохондрий и развитию инсулинорезистентности;

— активация протеазы калпаин-1, ведущая к дисрегуляции пролиферации клеток и канцерогенезу;

— продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), моноцитарного белка-хемоаттрактанта-1, что усугубляет местный и системный воспалительный ответ;

— активация липогенных ферментов (ацетил-КоА карбоксилазы-1, синтазы ЖК и др.), которая способствует возникновению и прогрессированию стеатоза печени;

— повышение экспрессии кетогексокиназы, потенцирующее липогенный эффект фруктозы и накопление триглицеридов в гепатоцитах.

Описанные выше биохимические внутриклеточные процессы объясняют неблагоприятное влияние гиперурикемии на развитие и прогрессирование жировой дистрофии печени (стеатоза печени), что подтверждено несколькими обсервационными исследованиями. В поперечном популяционном исследовании, выполненном J. Zheng и соавт. (2023), с участием 2959 человек с различными метаболическими фенотипами установлено, что у пациентов с высоким уровнем МК стеатоз печени наблюдался чаще, чем у пациентов с нормальным уровнем МК. При этом наибольшее значение ОШ наличия стеатоза печени оказалось у пациентов с метаболически нездоровым фенотипом ожирения и гиперурикемией и составило 17,05 (95% ДИ 9,82—29,59, p<0,05). У пациентов с метаболически нездоровым фенотипом ожирения, но нормальным уровнем МК ОШ оказалось несколько ниже — 13,43 (95% ДИ 9,54—18,92, p<0,05) [17]. По данным поперечного исследования 557 пациентов с НАЖБП, выполненного M. Zhou и соавт. (2021), гиперурикемия ассоциирована с выраженным стеатозом печени (ОШ 1,74; 95% ДИ 1,09—2,79) и высоким уровнем аланинаминотрансферазы (ОШ 2,17; 95% ДИ 1,38—3,41). Пациенты с ожирением, НАЖБП и гиперурикемией отличались высоким риском развития тяжелого фиброза печени по данным транзиентной эластографии (ОШ 2,17; 95% ДИ 1,13—4,18) по сравнению с пациентами с нормальным индексом массы тела и/или нормальным уровнем МК [18]. Кроме того, установлено неблагоприятное влияние гиперурикемии на развитие выраженного фиброза печени у пациентов с НАЖБП (ОШ 1,47; 95% ДИ 1,17—1,85) [19]. Уровень МК, согласно данным литературы, положительно коррелировал с концентрацией в сыворотке крови провоспалительных цитокинов, а именно интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и сосудосуживающих молекул эндотелина-1, тромбоксана A2 [16].

Обобщая современные представления и данные обсервационных исследований и метаанализов, можно сделать вывод, что ожирение и гиперурикемия оказывают потенцирующее повреждающее действие на печень, способствуя прогрессированию не только стеатоза, но и фиброза печени.

На сегодняшний день нет четких рекомендаций о необходимости коррекции гиперурикемии при МАЖБП. Однако с учетом данных экспериментальных и обсервационных исследований не вызывает сомнений потенциальный положительный эффект коррекции гиперурикемии в отношении регресса стеатоза, стеатогепатита и фиброза печени.

К традиционным способам коррекции гиперурикемии относятся немедикаментозные мероприятия и фармакотерапия, а целевой уровень МК в крови у пациентов с артериальной гипертензией, СД2, ревматоидным артритом или остеоартритом с низким или умеренным сердечно-сосудистым риском (ССР) составляет <360 мкмоль/л, а у лиц с высоким и очень высоким ССР и ХБП II—IV стадии — <300 мкмоль/л. Снижение уровня МК в сыворотке крови до уровня <180 мкмоль/л нежелательно в связи с положительными эффектами действия МК на внеклеточный антиоксидантный статус и влиянием на уровень артериального давления [2].

Немедикаментозные меры снижения уровня МК включают в себя снижение массы тела при ожирении, питание с ограничением пуринов животного происхождения, исключение из рациона подслащенных сахаром напитков и продуктов, а также алкоголя. Именно такой рацион питания, близкий к средиземноморскому стилю питания, и рекомендуется пациентам с МАЖБП всеми сообществами и ассоциациями экспертов [8, 10, 11, 20—24]. Пациентам с коморбидными заболеваниями системы кровообращения и гиперурикемией рекомендуется отменить прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (рассмотреть возможность применения клопидогрела) и диуретиков (особенно тиазидных и тиазидоподобных). В связи с положительным действием на пуриновый обмен при наличии коморбидных состояний в схему лечения рекомендуется включать препараты с плейотропным уратснижающим действием: блокаторы рецептора антигиотензина II, фибраты, статины, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.

Согласно консенсусу для врачей по ведению пациентов с бессимптомной гиперурикемией в общетерапевтической практике (2024), больным с коморбидными состояниями (артериальной гипертензией, ХБП, ревматоидным артритом, остеоартритом) и/или высоким/очень высоким ССР при недостаточной эффективности немедикаментозных мероприятий и препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом рекомендуется назначать специфические антигиперурикемические препараты [2]. Данная группа препаратов представлена средствами, ингибирующими ксантиноксидазу (урикостатиками), и средствами, повышающими экскрецию МК путем подавления обратной реабсорбции уратов в почечных канальцах. Использование препаратов данных групп у пациентов с МАЖБП может сопровождаться развитием гепатотоксических эффектов и в настоящее время недостаточно изучено.

Вместе с тем получены экспериментальные доказательства благоприятного гепатотропного эффекта антигиперурикемической терапии. В экспериментальном исследовании Y. Nakatsu и соавт. (2015) на мышах оценили эффект применения фебуксостата на течение МАЖБП, вызванной применением высококалорийной диеты с большим количеством трансжирных кислот (ТЖК). Применение селективного непуринового ингибитора ксантиноксидазы фебуксостата оказывало выраженный защитный эффект в группе мышей со стеатогепатитом, вызванным приемом пищи с большим количеством ТЖК. Для сравнения, у мышей второй группы, у которых стеатогепатит вызван приемом пищи с недостатком метионина и холина, не было гиперурикемии. Применение фебуксостата у животных этой группы не вызывало эффекта. Это подтверждает мнение, что положительный эффект фебуксостата связан именно как с нормализацией уровня самой МК, так и с воздействием на механизмы образования кислородных радикалов при синтезе МК, поскольку в процессе ксантиноксидазной реакции образуется большое количество кислородных радикалов. Действительно, на фоне приема препарата в печеночных клетках снижается уровень маркера окислительного стресса — малонового диальдегида [25]. A. Al-Shargi и соавт. (2023) выявили статистически значимое снижение показателей контролируемого параметра затухания ультразвуковой волны (CAP) у пациентов с МАЖБП, получавших терапию аллопуринолом 100 мг/сут в течение 3 мес (p=0,009), а также снижение уровня МК в крови (p<0,001). У пациентов с МАЖБП, получавших терапию аллопуринолом на фоне модификации образа жизни, наблюдалось снижение средних значений CAP с 342 (267—400) дБ/м до лечения до 304,5 (233—400) дБ/м после лечения. Исследователи отметили, что доля пациентов с выраженным стеатозом печени (S3≥292 дБ/м) снизилась с 89,3 до 57,1% в группе лиц, получавших аллопуринол, с 72,4 до 51,7% в группе пациентов с модификацией образа жизни и с 53,8 до 42,3% в группе пациентов, получавших фебуксостат. Однако статистически значимых различий в динамике стеатоза в группах пациентов с разными режимами уратснижающей терапии не было (p=0,680) [26]. Такие результаты указывают на необходимость дальнейших интервенционных исследований по оценке влияния различных методов коррекции гиперурикемии на течение МАЖБП.

Согласно современным представлениям, высокий уровень мочевой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом является независимым фактором риска развития и прогрессирования метаболически ассоциированной жировой болезни печени. Мониторинг уровня мочевой кислоты и различные варианты антигиперурикемической терапии на сегодня рассматриваются как потенциально эффективные инструменты для лечения и контроля стеатоза, воспаления и фиброза печени у пациентов с данной патологией.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Бакулин И.Г., Журавлева М.С.; сбор и обработка материала — Хапат М.Н., Зайцева А.М., Сологуб Д.В.; написание текста — Журавлева М.С., Зайцева А.М., Сологуб Д.В.; научное редактирование — Бакулин И.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Bakulin I.G., Zhuravleva M.S.; data collection and processing — Khapat M.N., Zaitseva A.M., Sologub D.V.; text writing — Zhuravleva M.S., Zaitseva A.M., Sologub D.V.; scientific editing — Bakulin I.G.