АО — абдоминальное ожирение

БА — бронхиальная астма

ВГО — внутригрудной объем газа

ГХС — гиперхолестеринемия

ИМТ — индекс массы тела

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности

ОБ — окружность бедер

ОЕЛ — остаточная емкость легких

ООЛ — остаточный объем легких

ОТ — окружность талии

ОФВ1 — объем форсированного объема выдоха за 1-ю секунду

СДПвд — сопротивление дыхательных путей на вдохе

СДПвыд — сопротивление дыхательных путей на выдохе

ТГ — триглицериды

ФВД — функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

ФОЕЛ — функциональная остаточная емкость легких

ХС — холестерин

ІL — интерлейкин

В настоящее время бронхиальная астма (БА) представляет серьезную и все более нарастающую угрозу общественному здоровью. На лечение пациентов с БА и ассоциированными с ней состояниями, по некоторым данным, расходуется до 10% ресурсов общественного здравоохранения [1].

По данным эпидемиологических исследований, выполненных в последние годы, установлено, что в ряде стран наряду с прогрессирующим увеличением числа лиц с избыточной массой тела увеличивается заболеваемость БА [2].

Существует несколько гипотез о влиянии избыточной массы тела на развитие и течение БА: изменение механики дыхания, иммунного статуса, гормональные влияния, развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и генетические факторы [3]. В исследовании LODO (2007 г.) анализировалась зависимость между функцией легких и массой тела у взрослых пациентов, страдающих БА легкой или средней степени тяжести. В результате исследования отмечено ухудшение функции легких по мере увеличения массы тела [4].

Жировая ткань рассматривается не как пассивное депо энергии, а как важный эндокринный орган оказывающий влияние, в том числе на иммунную систему и цитокиновый состав. В частности, жировая ткань является источником секреции ряда провоспалительных медиаторов — адипокинов, цитокинов, таких как ТNF-α, интерлейкинов (ІL) -4, ІL-5, ІL-6, ІL-13, фактор роста эндотелия сосудов. В то же время при ожирении угнетается синтез противовоспалительных цитокинов — адипонектина и ІL-10 [5].

В патогенезе ожирения большое значение имеет нарушение обмена лептина. Имеющаяся при ожирении селективная резистентность к лептину способствует увеличению массы тела, развитию инсулинорезистентности, нарушению метаболизма глюкозы и липидов. При этом способность лептина активировать биосинтез лейкотриенов в альвеолярных макрофагах, вызывая бронхоспазм, особенно характерна для больных Б.А. Кроме того, исследования, проведенные в течение последних лет, продемонстрировали роль лептина в формировании воспаления в дыхательных путях через лептиновые рецепторы, расположенные на эпителиальных клетках бронхов, что приводит к пролиферации и экспрессии муцина, утолщению стенки бронхов и нарушению выведения слизи из них [6, 7].

Вероятно, лептин можно считать посредником между жировой тканью и воспалительным процессом. Однако информации о патогенетическом значении лептина при БА недостаточно, что обусловливает необходимость продолжения дальнейших исследований. Это тем более важно, так как в экспериментальных работах обнаружено исчезновение аллергических реакций у мышей во время голодания, что также может свидетельствовать о влиянии лептина на лимфоциты. И, наоборот, при введении лептина сенсибилизированным овальбумином мышам появлялась гиперреактивность бронхов и повышался уровень ІgЕ в сыворотке крови [8].

Недостаточные знания о клинико-патогенетических особенностях течения БА на фоне ожирения в молодом возрасте существенно затрудняет лечение больных этой категории. В связи с этим актуальными являются изучение клинико-функциональных особенностей БА на фоне ожирения, уточнение механизмов развития и прогрессирования данной патологии с целью создания рекомендаций персонифицированного подхода к больным данной категории.

Цель исследования: изучить уровень лептина и адипонектина в периферической крови и их возможное влияние на функциональное состояние респираторной системы у больных БА молодого возраста в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) для оптимизации противоастматической терапии.

Задачи исследования: 1) оценить функциональное состояние респираторной системы у больных БА молодого возраста в зависимости от ИМТ: 2) изучить уровень лептина и адипонектина в периферической крови у больных БА молодого возраста в зависимости от ИМТ; 3) исследовать показатели липидного обмена у больных БА молодого возраста в зависимости от ИМТ; 4) установить характер возможных связей между клинико-функциональными параметрами и уровнем лептина у больных БА в сочетании с ожирением.

В исследование включили 133 человека: 93 больных БА, которых разделили на 2 группы с учетом ИМТ, и 40 практически здоровых добровольцев, составивших группу контроля. В 1-ю группу включены больные БА с ИМТ менее 25 кг/м², во 2-ю группу — больные БА с ИМТ 30 кг/м² и более.

Критерии включения: персистирующая БА легкого, среднетяжелого и тяжелого течения; возраст старше 18 и моложе 44 лет с ранее установленным диагнозом БА; подтвержденная данными спирографии обструкция бронхов, носящая обратимый характер (прирост объема форсированного объема выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1 ≥12% и >200 мл от исходного уровня после пробы с 400 мкг сальбутамола); возможность правильного использования базисных препаратов; адекватная оценка своего состояния (по мнению исследователя). Критерии исключения: обострение БА, возраст старше 44 лет; наличие цереброваскулярных заболеваний (острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки); заболевания сердца; злокачественные новообразования; тяжелая почечная и печеночная недостаточность; для женщин — беременность и кормление грудью; сахарный диабет; хроническая обструктивная болезнь легких.

Больные независимо от тяжести течения заболевания при включении в исследование получали базисную терапию и находились в стабильном состоянии, вне обострения заболевания в течение последних 2 мес (табл. 1).

Группу контроля составили 40 человек — 20 женщин и 20 мужчин, медиана возраста 37 (32; 48) лет.

Для оценки текущего клинического контроля использовали критерии GINA 2011 г. [9]. Тяжесть основного заболевания определяли согласно критериям Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению БА [10]. Оценку избыточной массы тела и определение степени ожирения выполняли в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения на основании определения нескольких показателей: 1) индекс массы тела (ИМТ или индекс Кетле), рассчитываемый по формуле: ИМТ = масса тел (кг)/рост² (м); 2) характер распределения жировой ткани — определяется величиной окружности талии (ОТ) и отношением окружности талии к окружности бедер — ОБ (ОТ/ОБ).

Отмечено, что у всех пациентов 2-й группы (табл. 2) имелось абдоминально-висцеральное ожирение (отношение ОТ/ОБ более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин по Stern 1995) [11]. Абдоминальное ожирение (АО) вызывает нарушение функции респираторной системы, что связано с избыточным объемом мягких тканей, жировой инфильтрацией грудной клетки, увеличением легочного объема крови [12]. Данные, полученные S. Shore [13], указывают, что не само избыточное накопление жира является фактором риска развития БА, а именно расположение его в абдоминальной области.

Параметры функции внешнего дыхания (ФВД) регистрировали на аппарате общей плетизмографии ErichEger (Германия). Состояние проходимости бронхов оценивали методом спирометрии с бронходилатационным тестом (400 мкг сальбутамола). Бодиплетизмографию выполняли в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества, согласно которым разница между измеряемыми объемами и емкостями из 3 проводимых дыхательных маневров не должна превышать 5% [14].

Определение содержания лептина и адипонектина в плазме периферической крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа Bioscience (США).

Лабораторные исследования включали биохимический анализ крови с определением уровня общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) на биохимическом анализаторе Hitachi-512. Коэффициент атерогенности рассчитывался по формуле А.Н. Климова [15]: (общий ХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью прикладных программ IBM SPSS Statistics 19. Количественные значения представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного интервала (Q1; Q3), где Q1 — 25-й процентиль, Q3 — 75-й процентиль. Качественные переменные описаны абсолютными и относительными частотами (процентами). При сравнительном анализе групп по количественным признакам использовали непараметрический критерий U Манна—Уитни (не зафиксировано нормальное распределение выборок, определяемое по методу Колмогорова—Смирнова и критерию Шапиро—Уилка). Повторные измерения анализировали посредством непараметрического критерия Вилкоксона. Для оценки связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом корреляции методом Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Ретроспективный анализ клинических симптомов в течение года до включение в исследование показал различия между группами по степени тяжести основного заболевания (табл. 3). Так, при сочетании БА и алиментарного ожирения даже в молодом возрасте и при меньшей длительности заболевания чаще встречаются больные со среднетяжелым и тяжелым течением БА (р<0,005). Данные анализа показывают отсутствие контролируемого течения БА в исследуемых группах. В то же время в группе больных с ожирением бронхообструктивный синдром выражен в большей степени, чем у пациентов 1-й группы, что подтверждается частыми дневными симптомами БА и высокой потребностью в β2-агонистах короткого действия (табл. 4).

При исследовании ФВД выявлены различия по всем показателям по сравнению с контролем (табл. 5). Однако статистически значимых различий между группами не установлено, хотя и наблюдалась тенденция к снижению ОФВ1/ФЖЕЛ у больных БА с АО.

Считается, что бодиплетизмография более надежный и быстрый метод определения легочных объемов [16, 17]. При изучении показателей бодиплетизмографии установлено повышение ООЛ, ООЛ/ОЕЛ и СДПвыд в группе больных с АО по сравнению с контролем (см. табл. 5). Между группами статистически значимых различий не установлено. Полученные результаты могут отражать начальную перестройку структуры легочных объемов у больных БА молодого возраста в сочетании с АО.

Показано, что ожирение глубоко нарушает механику дыхания при Б.А. Снижение экскурсии диафрагмы и дыхательного объема уменьшает способность дыхательных путей к нормальной проходимости, приводит к сокращению гладкой мускулатуры и гиперреактивности бронхов, уменьшению калибра и сужению просвета дыхательных путей, что усугубляется отсутствием бронхопротективного эффекта от глубокого дыхания. Кроме того, персистирующее уменьшение ФОЕ сопровождается постоянной приспособительной реакцией мелких дыхательных путей с изменением их просвета и резистентности. При этом, несмотря на снижение массы тела, калибр дыхательных путей не изменяется [18].

Повышение общей потребности организма в кислороде у больных БА с ожирением приводит к тому, что потребление кислорода в покое у данной категории пациентов на 25% выше, чем у пациентов без ожирения.

Факторы прямого влияния ожирения на физиологию дыхания обусловлены увеличением массы и снижением растяжимости стенок грудной клетки при отложении жира вокруг ребер, а также затруднением в увеличении объема грудной клетки на вдохе и выдохе. Отложение жировой ткани в средостении ограничивает подвижность легких, при избыточном отложении жира в брюшной полости развивается дисфункция диафрагмы, которая заключается в диспропорции соотношения длины и напряжения мышечных волокон вследствие их перерастяжения, что ограничивает экскурсию диафрагмы [19]. Таким образом, при ожирении может наблюдаться рестрикция — уменьшение легочных объемов и обструкция — сужение дистальных дыхательных путей. В нашем исследовании мы показали, что у больных молодого возраста ожирение взаимосвязано со снижением ОФВ1/ФЖЕЛ (r=–0,82; р=0,02), повышением ОЕЛ (r=0,33; р=0,05), изменением структуры легочных объемов в сторону увеличения ООЛ. Описанные изменения могут свидетельствовать о раннем перераздувании («гиперинфляции») легких, а следовательно, и о снижении ответа на традиционную противовоспалительную терапию.

Анализ результатов настоящего исследования показал (табл. 6), что нарушение липидного обмена в виде дислипидемии отмечено у 6 (11,8%) обследованных с БА и нормальным ИМТ и у 26 (62%) больных БА с ожирением (χ²=23,48; p=0,0001). Гиперхолестеринемия (ГХС) регистрировалась чаще во 2-й группе (57,1% случаев), тогда как в 1-й группе этот показатель повышен у 12 (23,5%) больных (χ²=7,48; p=0,0116). Уровень общего ХС, ХС ЛОНП и ЛПНП, коэффициент атерогенности статистически значимо повышались в группе больных БА с ожирением по сравнению с показателями как контроля, так и у больных 1-й группой (см. табл. 6). Кроме того, у больных 2-й группы отмечалось повышение уровня ТГ (р=0,002). Известно влияние глюкокортикостероидов на усиление липолиза в результате повышения уровня цАМФ в жировой ткани, активирующего протеинкиназу, фосфорилированная форма которой превращает неактивную триглицеридлипазу в активную. Это способствует развитию гипертриглицеридемии и повышению концентрации в крови ЛПОНП. В нашей работе у больных 2-й группы выявлены статистически значимые положительные корреляции между ИМТ и уровнем ЛПНП (r=0,43; p=0,04), ОТ/ОБ и содержанием общего ХС в плазме крови (r=0,46; p=0,02). В группе больных БА с должной массой тела подобные связи не зарегистрированы.

При изучении уровня адипонектина в периферической крови отмечено его снижение в обеих группах по сравнению с контролем (табл. 7). Известно, что адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, это подтверждает его возможное влияние на регуляцию жировой ткани. Уровень адипонектина в плазме крови обратно коррелирует с ИМТ (r=–0,48; р=0,03) и прямо коррелирует с содержанием ЛПВП в плазме крови (r=–0,58; р=0,03). Современные исследования свидетельствуют о ключевой роли адипонектина в патофизиологии легочной ткани. Учитывая наличие адипонектина и его рецепторов в легких и снижение его концентрации при ожирении, можно предположить, что потеря противовоспалительных эффектов адипонектина при ожирении способствует прогрессированию БА [20].

Полученные нами результаты продемонстрировали половые различия по уровню лептина периферической крови, причем это наблюдалось как у больных БА с нормальной массой тела, так и при ожирении (табл. 8).

Более низкий уровень лептина у мужчин можно объяснить подавлением андрогенами его секреции, тогда как у женщин эстроген и прогестерон оказывают стимулирующий эффект [21, 22].

Вместе с тем необходимо отметить, что уровень лептина независимо от пола превышал значения контроля только в группе больных БА в сочетании с ожирением. У пациентов с нормальной массой тела содержание лептина в плазме крови оказалось сопоставимым с уровнем в контроле.

Лептин оказывает огромное влияние на формирование врожденного и приобретенного иммунитета, способствует развитию и поддержанию хронического воспаления при БА, а также пролиферации эпителиальных клеток бронхов. В нашем исследовании выявлены положительные корреляции между CДПвд, СДПвыд и концентрацией лептина в плазме крови у больных БА с нормальной массой тела (r=0,49 и r=0,48 при p<0,05 соответственно). В то же время при сочетании БА и ожирения зарегистрированы положительные корреляции между ИМТ, ОТ и уровнем лептина (r=0,56, r=0,42 и r=0,62 при p<0,05 соответственно), что доказывает преимущественное влияние жировой ткани на уровень адипокина в плазме крови.

Таким образом, при сочетании БА и ожирения в молодом возрасте отмечается более тяжелое течение заболевания, проявляющееся снижением ФВД, нарушением липидного обмена и повышением уровня лептина в периферической крови.

В результате проведенного исследования отмечено влияние ожирения на течение БА уже в молодом возрасте. Современные концепции предполагают, что в процессе развития ожирения гипертрофия жировой ткани приводит к гипоксии, некрозу адипоцитов, активации макрофагов, дисбалансу адипокинов: повышению уровня лептина и снижению уровня адипонектина. Только в группе больных при сочетании БА и ожирения повышение уровня лептина сопровождается нарушением липидного обмена по типу дислипидемии, ГХС и повышением сопротивления дыхательных путей. Это может способствовать, с одной стороны, более раннему развитию атеросклероза, а с другой, сужению дистальных дыхательных путей, формированию воздушных ловушек с последующим перераздуванием легких и более тяжелому течению Б.А. Выделенные нами клинико-функциональные и лабораторные особенности при сочетании БА и алиментарного ожирения должны учитываться при составлении индивидуального плана ведения больных.

При сочетании БА и ожирения отмечаются повышение остаточного ООЛ, соотношения ООЛ к ОЕЛ, повышение сопротивления дыхательных путей на выдохе.

Одним из патогенетически значимых механизмов сочетания БА и ожирения является дисбаланс адипокинов в плазме крови. Так, уровень лептина в периферической крови у больных БА молодого возраста с ожирением статистически значимо превышал показатели пациентов с нормальной массой тела. У всех больных уровень лептина коррелировал с ИМТ, а при сочетании БА и ожирения — с показателями ФВД (ФЖЕЛ, ОФВ1). Показано снижение уровня адипонектина по сравнению с контролем в обеих группах. Уровень адипонектина в плазме крови обратно коррелирует с ИМТ и прямо — с содержанием ЛПВП в плазме крови.

У больных БА молодого возраста с ожирением в 62% случаев регистрировалась дислипидемия и в 57,1% случаев — ГХС, против 11,8 и 23,5% у пациентов с нормальной массой тела. При сочетании БА и ожирения уровень ЛПНП взаимосвязан с ИМТ.

Уровень лептина положительно коррелирует с CДПвд, СДПвыд, а также с ИМТ, ОТ, что доказывает преимущественное влияние жировой ткани на уровень данного адипокина в плазме крови и демонстрирует способность лептина приводить к нарушению ФВД: сужению дистальных дыхательных путей, формированию воздушных ловушек с последующим перераздуванием легких и более тяжелому течению БА.

Конфликт интересов отсутствует.