АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ИМТ — индекс массы тела

ИП — искусственный пневмоторакс

ИТЛ — инфильтративный туберкулез легких

ПП — пневмоперитонеум

ПТП — противотуберкулезные препараты

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

ЩФ — щелочная фосфатаза

γ-ГТП — γ-глутамилтранспептидаза

Выраженная гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов (ПТП) существенно затрудняет надлежащую организацию этиотропной терапии во фтизиатрической практике [1]. Это касается не только ПТП основного ряда, но и препаратов резерва, предназначенных для преодоления лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis [2]. Данное обстоятельство позволяет предположить, что включение гепатопротекторов в схемы лечения больных туберкулезом может оказаться целесообразным не только для предотвращения лекарственных поражений печени, но и для увеличения эффективности терапии основного заболевания.

К числу гепатопротекторов, применяемых во фтизиатрии, относится препарат ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), активными компонентами которого являются янтарная кислота, меглюмин, инозин, метионин и никотинамид. Под действием препарата ускоряется переход анаэробных процессов в аэробные, улучшается энергетическое обеспечение гепатоцитов к перекисному окислению липидов, восстанавливается активность ферментов антиоксидантной защиты. Гепатопротекторное действие ремаксола подтверждено в онкологии, фтизиатрии, гастроэнтерологии, токсикологии и хирургии на большом клиническом материале [3].

Целью настоящего исследования стала оценка эффективности включения препарата ремаксола на раннем этапе стандартного лечения больных инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ).

Проведен анализ результатов лечения 90 больных — 39 (43,3%) мужчин и 51 (56,7%) женщина с впервые выявленным с ИТЛ в фазе распада (А15. и А16. по МКБ-10), получивших лечение в стационарных фтизиатрических отделениях ГБУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер» в 2011—2013 гг.

Исследование носило характер проспективного, плацебо-контролируемого, рандомизированного. Критериями исключения являлись отказ от лечения, непереносимость ПТП, рецидив или обострение туберкулезного процесса с повторным развитием инфильтративного поражения легких, наличие внелегочных форм туберкулеза, сопутствующей патологии (сахарный диабет, онкологические и психические заболевания, острый коронарный синдромом, острые нарушения мозгового кровотока и острая воспалительная патология нетуберкулезной этиологии).

Все больные получали базовую противотуберкулезную химиотерапию по I, IIб и IV режимам, патогенетическое лечение (витамины, общеукрепляющие средства, физиотерапию). По показаниям у 58 (64,4%) больных проведена коллапсотерапия. Фаза интенсивной терапии проходила в условиях стационара, фаза долечивания — амбулаторно. Пациентов разделили на 2 группы: в 1-ю (основную) группу включили 45 больных, дополнительно к базовой терапии получивших ежедневно внутривенно капельно 400 мл ремаксола, 45 пациентов 2-й группы (контрольной) получили ежедневно внутривенно капельно 400 мл 5% раствора глюкозы. Длительность инфузионной терапии в обеих группах составила 10 дней.

Группы больных оказались сопоставимыми по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), клинико-рентгенологическим параметрам, частоте бактериовыделения, характеру базисной ПТТ, спектру устойчивости M. tuberculosis к ПТП (табл. 1). Исключение составили порядковые показатели «одышки», которые у больных 1-й группы были достоверно ниже, чем во 2-й (р=0,035), а также активность циркулирующей щелочной фосфатазы (р=0,011). Кроме того, частота применения пневмоперитонеума в 1-й группе пациентов на 20% превышала таковую во 2-й группе (р=0,05). Исходные различия подобного рода допускаются в контролируемых испытаниях лекарств при условии стандартизации групп по основным клиническим параметрам [4], которые в данном случае представлены интегральными показателями рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ.

Комплексное обследование и лечение больных, включенных в исследование, проводили в соответствии с регламентирующим приказом Минздрава России [5] в динамике лечения. Обследование включало стандартное рентгенологическое исследование органов грудной клетки, определение M. tuberculosis в мокроте (бактериоскопическим и стандартным бактериологическим методами [5]), определение гемограммы (общее число лейкоцитов, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов — СОЭ), биохимических показателей (общий билирубин, тимоловая проба, аланинаминотрансфераза — АлАТ, аспартатаминотрансфераза — АсАТ, щелочная фосфатаза — ЩФ, γ-глутамилтранспептидаза — γ-ГТП [6]). Учет рентгенологических проявлений и клинических симптомов ИТЛ осуществляли с помощью шкал ординальной квантификации [7].

Через 2 и 4 мес от начала терапии оценивали динамику ординальных показателей рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса и клинической симптоматики ИТЛ, а также сопутствующие сдвиги частоты бактериовыделения, изменения параметров общего анализа крови и биохимических показателей состояния печени. Дополнительно регистрировали частоту формирования показаний к фтизиохирургическому лечению к исходу 12-месячного курса лечения.

Организация исследования основывалась на положениях Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, Корея, 2008) с учетом пояснительных записок к параграфам 29 (Вашингтон, 2002) и 30 (Токио, 2004). От всех больных получено информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-17.0. Качественные (номинальные) показатели, характеризующие сформированные группы пациентов, выражали абсолютным числом больных, обладающих изучаемыми признаками. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). О динамике интервальных и ординальных показателей в процессе лечения судили по средним величинам сдвига исследуемых параметров от исходного уровня. Статистическую значимость различий между связанными выборками оценивали с использованием парного критерия Вилкоксона. Влияние ремаксола на динамику изучаемых показателей в процессе лечения оценивали по статистически значимым межгрупповым различиям с помощью критерия U Манна—Уитни. Межгрупповые сопоставления по качественным (номинальным) параметрам осуществляли с помощью критерия χ² Пирсона (при наличии частот менее 5 применяли точный критерий Фишера). Анализ динамики номинальных показателей (наличие M. tuberculosis в мокроте) проводили по критерию χ² Мак-Немара. Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости р=0,05.

Анализ клинико-лабораторных и рентгенологических данных пациентов выявил, что на начальном этапе исследования в легких пациентов выявлялись туберкулезные инфильтраты средней интенсивности с размытыми контурами и наличием деструкции во всех случаях. У 83 (92,2%) пациентов регистрировались очаги отсева в легочной ткани, у 9 (10%) в туберкулезный процесс была вовлечена плевра. Наиболее часто — у 76 (84,4%) пациентов — наблюдались односторонние туберкулезные поражения, значительно реже в обоих легких — у 14 (15,6%) больных.

Наряду с рентгенологическими признаками ИТЛ у 59 (65,5%) больных зарегистрировано выделение M. tuberculosis, в 21 (35,6%) случае выделенные штаммы возбудителя имели лекарственную устойчивость, в том числе 12 (57,1%) культур — множественную.

Практически все пациенты предъявляли жалобы неспецифического характера, связанные с такими симптомами, как кашель, наличие крови в мокроте, одышка, боль в грудной клетке, снижение массы тела в течение последних 3 мес, потливость и слабость (табл. 2).

Через 2 мес от начала комплексного лечения у больных контрольной группы отмечена практически полная редукция клинических проявлений ИТЛ на фоне более чем 30% снижения интегрального показателя его рентгенологической симптоматики (см. табл. 2; табл. 3).

На этом фоне наблюдалось достоверное уменьшение СОЭ, а также общего содержания лейкоцитов со снижением процентной доли палочко- и сегментоядерных нейтрофилов при одновременном увеличении относительного числа эозинофилов, лимфоцитов и моноцитов (см. табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о несомненной эффективности базовой этиотропной терапии ИТЛ.

Анализ динамики биохимических маркеров в течение первых 2 мес лечения выявил признаки обусловленного применением ПТП цитолитического и холестатического поражения печени с сопутствующей диспротеинемией [8], характеризующиеся увеличением активности трансаминаз относительно исходного уровня (на 147% АлАТ и на 119% АсАТ), увеличением активности ферментативных маркеров холестаза (на 5,3% для ЩФ и на 20% для γ-ГТП), достоверным ростом концентрации прямого билирубина и показателя тимоловой пробы (в 1,3 и 1,2 раза соответственно).

У пациентов основной группы в течение первых 2 мес лечения отмечена выраженная положительная динамика тимоловой пробы — снижение ее среднего уровня, в то время как в контрольной группе зарегистрировано его нарастание (см. табл. 2). Кроме того, включение ремаксола в схему лечения в 2,3 раза увеличило выраженность снижения СОЭ за первые 2 мес лечения ИТЛ. Это может быть обусловлено корректирующим действием препарата на диспротеинемию, так как оба показателя косвенно отражают соотношение альбумин/глобулин, снижающееся при нарушении альбуминпродуцирующей функции печени и/или возрастании уровня глобулиновых белков при воспалительном процессе безотносительно его локализации [9].

Благоприятное влияние ремаксола на динамику тимоловой пробы и СОЭ в определенной степени связано как с гепатопротекторным действием препарата, так и с его способностью корригировать эксудативно-деструктивные процессы в туберкулезных инфильтратах.

В динамике наблюдения к концу первых 2 мес комплексного лечения больных ИТЛ не выявлено статистических значимого влияния препарата на выраженность сдвигов гиперферментемии. Анализ динамики изменений активности γ-ГТП выявил, что к концу лечения средний показатель активности γ-ГТП у больных основной группы (26,60±2,03 ед/л) оказался достоверно ниже исходной (32,74±4,9 ед/л; р=0,0001 по парному критерию Вилкоксона) в данной группе, так и соответствующего конечного показателя в контрольной группе (40,90±3,90 Е/л; р=0,0001 по критерию U Манна—Уитни). Полученные данные отражают способность ремаксола ограничивать развитие индуцированного лекарственными препаратами холестатического процесса, одним из ферментных маркеров которого является γ-ГТП. При этом не отмечено влияния препарата на активность трансаминаз, являющихся маркерами цитолитического поражения печени, что может быть объяснено длительным (50-дневным) интервалом между завершением курсового применения ремаксола и проведением анализа крови. Следует учитывать, что весь 50-дневный период пациенты продолжали получать ПТП с высоким гепатотоксическим потенциалом, и это дает основания предполагать, что снижение активности γ-ГТП под влиянием ремаксола представляет собой лишь «след» его гепатопротекторного действия, максимально выраженного в ранние сроки после завершения курсового введения препарата [9].

Анализ динамики рентгенологических данных (см. табл. 3) выявил, что на фоне выраженного статистически значимого уменьшения всех рентгенологических симптомов ИТЛ (р=0,0001—0,001) включение в схему лечения ремаксола ускорило уменьшение на 24,3% размера очагов распада в туберкулезных инфильтратах (р=0,0001). Возможно, это связано с наличием в составе препарата инозина, назначение которого в начале комплексного лечения туберкулеза легких оптимизирует репаративные процессы и препятствует развитию деструкции в зонах специфического воспаления [10]. Кроме того, сукцинат, также входящий в состав ремаксола, повышает эффективность этиотропного лечения ИТЛ, что подтверждено ускорением разрешения неспецифического инфекционно-воспалительного процесса при местном применении изолированного производного янтарной кислоты у больных хроническим генерализованным пародонтитом [11].

Позитивное влияние ремаксола на эффективность комплексного лечения больных ИТЛ не связано с потенцированием действия ПТП, что подтверждается отсутствием изменений показателей прекращения бактериовыделения (см. табл. 3).

Действие ремаксола носило отсроченный характер, достигало уровня статистической значимости через 4 мес от начала комплексного лечения и существенно снижало частоту показаний к фтизиохирургическому вмешательству в процессе лечения ИТЛ. Так, через 12 мес от начала лечения в контрольной группе показания к хирургическому лечению сформировались у 20 (44,4%) больных, а в основной группе — у 11 (24,4%; р=0,038 по точному критерию Фишера). При этом структура показаний к торакальным вмешательствам в обеих группах статистически однородна: туберкуломы у 12 и 7 (60 и 63,6% соответственно; р=0,577) больных; кавернозный туберкулез легких у 4 и 1 (20 и 9,1% соответственно; р=0,405) и фиброзно-кавернозный туберкулез легких у 4 и 3 (20 и 27,3% соответственно; р=0,484).

Включение препарата ремаксола в комплексное лечение больных ИТЛ в фазе распада повышает эффективность терапии, что выражается в снижении гепатотоксичности этиотропных средств, уменьшении выраженности диспротеинемии и ускорении регресса деструкции в туберкулезных инфильтратах с последующим сокращением потребности во фтизиохирургической помощи. Полученные данные позволяют рекомендовать включить ремаксол в схемы терапии впервые выявленного ИТЛ.

Конфликт интересов отсутствует.