Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гарбузенко Д.В.

Кафедра факультетской хирургии Челябинской государственной медицинской академии

Аспекты патогенетической фармакотерапии портальной гипертензии при циррозе печени

Авторы:

Гарбузенко Д.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2016;88(2): 101‑108

Просмотров: 3020

Загрузок: 477


Как цитировать:

Гарбузенко Д.В. Аспекты патогенетической фармакотерапии портальной гипертензии при циррозе печени. Терапевтический архив. 2016;88(2):101‑108.
Garbuzenko DV. Aspects of pathogenetic pharmacotherapy for portal hypertension in liver cirrhosis. Therapeutic Archive. 2016;88(2):101‑108. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh2016888101-108

Рекомендуем статьи по данной теме:
Кли­ни­ко-мор­фо­ло­ги­чес­кая оцен­ка па­ци­ен­ток с аде­но­ми­озом: собствен­ные дан­ные. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):130-135
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния при муль­ти­сис­тем­ной ат­ро­фии — кри­те­рий ис­клю­че­ния или не­отъем­ле­мая часть кли­ни­чес­кой кар­ти­ны?. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):86-91
Ви­та­ми­ны груп­пы B и за­бо­ле­ва­ния пе­ри­фе­ри­чес­кой нер­вной сис­те­мы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):75-82
Прог­рам­ма трансплан­та­ции пе­че­ни в Фе­де­раль­ном ме­ди­цин­ском би­офи­зи­чес­ком цен­тре им. А.И. Бур­на­зя­на: опыт 500 опе­ра­ций. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(7):45-60
Фар­ма­ко­те­ра­пия ши­зоф­ре­нии: кли­ни­чес­кие и не­ко­то­рые воз­рас­тные ас­пек­ты. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):41-50
Рас­простра­нен­ность цир­ро­за пе­че­ни у сельских жи­те­лей. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(9):32-36
Па­то­ге­нез и па­то­ло­ги­чес­кая ана­то­мия хла­ми­дий­ных ин­фек­ций. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(5):68-74
Сов­ре­мен­ный взгляд на эти­оло­гию жел­чно­ка­мен­ной бо­лез­ни у де­тей. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(4):59-68
Ге­па­то­цел­лю­ляр­ная кар­ци­но­ма, ас­со­ци­иро­ван­ная с не­ал­ко­голь­ной жи­ро­вой бо­лез­нью пе­че­ни. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(6):57-62
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния у па­ци­ен­тов с бо­лез­нью Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):81-90

АД — артериальное давление

АТII — ангиотензин II

БАБ — β-адреноблокаторы

ВРВП — варикозно-расширенные вены пищевода

ГПВД — градиент печеночного венозного давления

ГРС — гепаторенальный синдром

ДЭ — дисфункция эндотелия

ЗКП — звездчатые клетки печени

ПГ — портальная гипертензия

ПД — портальное давление

ПСС — печеночное сосудистое сопротивление

СЭК — синусоидальные эндотелиальные клетки

ЦОГ — циклооксигеназа

ЦП — цирроз печени

ЭТ — эндотелин

Akt — протеинкиназа В

eNOS — эндотелиальная синтаза оксида азота

HBV — вирус гепатита В

HIF — фактор, индуцируемый гипоксией

HСV — вирус гепатита С

NO — оксид азота

PAMPs — молекулярные структуры, ассоциированные с микроорганизмами

PDGF — тромбоцитарный фактор роста

PIGF — плацентарный фактор роста

PKG — цГМФ-зависимые протеинкиназы

PPAR — рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами

TGF-β1 — трансформирующий β1-фактор роста

TLR — Toll-подобные рецепторы

VEGF — фактор роста сосудистого эндотелия

 

Большинство тяжелых осложнений цирроза печени (ЦП) связаны с портальной гипертензией (ПГ), в основе патогенеза которой лежит увеличение печеночного сосудистого сопротивления (ПСС) портальному кровотоку. В настоящее время установлено, что причиной этого, помимо грубой структурной перестройки печени вследствие диффузного фиброза и формирования узлов регенерации, ремоделирования и капилляризации синусоидов, является дисфункция эндотелия (ДЭ) и расстройство паракринного взаимодействия поврежденных гепатоцитов, синусоидальных эндотелиальных клеток (СЭК), клеток Купфера и активированных звездчатых клеток печени (ЗКП) [1]. Дальнейшее развитие спланхнического полнокровия, формирование естественных портосистемных шунтов и установившийся гипердинамический циркуляторный статус как следствие сложных процессов ангиогенеза, ремоделирования сосудов и ДЭ, способствуют прогрессированию ПГ [2]. Очевидно, что целью ее фармакотерапии должна быть коррекция указанных нарушений, при этом следует стремиться к снижению градиента печеночного венозного давления (ГПВД), наиболее точного эквивалента портального давления (ПД) до менее 12 мм рт.ст. или на 20% ниже исходных. Кроме того, не допуская артериальной гипотонии, необходимо уменьшить приток спланхнической крови в воротную вену, сохранив при этом портальный кровоток, участвующий в перфузии печени [3].

Неудовлетворенность существующими методами консервативной терапии, а также успехи в понимании патогенеза ПГ при ЦП, делают проблему поиска эффективных лекарственных средств, направленных на профилактику и лечение свойственных ей осложнений, актуальной.

Современная фармакотерапия ПГ. Действие препаратов, принятых для лечения ПГ, сводится главным образом к редукции спланхнического полнокровия и уменьшению выраженности гипердинамического циркуляторного статуса.

Синтетический аналог гормона задней доли гипофиза вазопрессина с более длительной биологической активностью и лучшим профилем безопасности терлипрессин (N-триглицил-8-лизин-вазопрессин) у больных ЦП применяется при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) и гепаторенальном синдроме (ГРС) I типа. Воздействуя на специфические рецепторы V1 гладкой мускулатуры артерий, в частности артериол органов брюшной полости, он вызывает их сокращение.

S. Møller и соавт. [4], изучив влияние терлипрессина на гемодинамику больных ЦП с ПГ, показали, что внутривенное болюсное введение 2 мг препарата приводит к быстрому снижению ПД и печеночного кровотока (соответственно на 17 и 29%), увеличению артериального давления (АД) и системного сосудистого сопротивления (соответственно на 26 и 61%), а также уменьшению сердечного выброса, частоты сердечных сокращений и растяжимости артерий (соответственно на 18, 11 и 32%).

Продолжительность действия терлипрессина сохраняется до 4 ч, что позволяет применять его периодически внутривенными инъекциями, но в случае необходимости возможна непрерывная инфузия [5].

При кровотечении из ВРВП взрослым массой тела более 40 кг терлипрессин вводят каждые 4 ч по 2 мг в первые 1—2 сут и по 1 мг в течение 2—5 последующих [6]. Лечение больных с ГРС I типа начинают с 0,5—1 мг внутривенно болюсно каждые 4—6 ч либо в виде постоянных внутривенных инфузий в дозе 2 мг/сут. Если уровень креатинина к 3-му дню не снижается более чем на 25%, количество препарата, вводимого посредством внутривенных инъекций, увеличивают до 2 мг каждые 4 ч или до 12 мг/сут при его непрерывном вливании [7].

Наиболее частые побочные эффекты, связанные с применением терлипрессина, — умеренные боли в животе, артериальная гипертония, гипонатриемия, как правило, имеют обратное развитие после его отмены. Тяжелые сердечно-сосудистые и ишемические нарушения встречаются примерно у 15% пациентов. В связи с этим препарат не рекомендуется использовать у больных, страдающих ишемической болезнью сердца или головного мозга, сосудистыми заболеваниями нижних конечностей или кишечника, кардиомиопатией, гипертонической болезнью, бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, а также имеющих нарушение ритма сердца и у лиц старше 70 лет [8].

Соматостатин представляет собой циклический 14-аминокислотный пептид, который секретируется нервными, эндокринными и энтероэндокринными клетками в гипоталамусе и пищеварительной системе (в желудке, кишечнике и δ-клетках поджелудочной железы). Он и его синтетические аналоги (октреотид, вапреотид и др.) применяются у больных ЦП для лечения кровотечений из ВРВП, влияя как на внутри-, так и внепеченочные механизмы ПГ.

Соматостатин уменьшает ПСС, блокируя сопряженные с белком G рецепторы ЭТА, что препятствует индуцированному эндотелином-1 (ЭТ-1) сокращению ЗКП и способствует расширению синусоидов. Подобное действие октреотида связано со снижением внутриклеточного Ca2+ [9]. При длительном применении последний также положительно влияет на фиброгенез в печени в результате ингибирования пролиферативной активности ЗКП, уменьшения экспрессии трансформирующего β1-фактора роста (TGF-β1), α-гладкомышечного актина, внутриклеточного белка Smad4a и супрессии факторов транскрипции, в частности с-Jun и SP1 [10].

Редукция портального притока, вызванная соматостатином, объясняется ослаблением спланхнического полнокровия за счет его антисекреторного влияния на выработку глюкагона и других желудочно-кишечных сосудорасширяющие пептидов. Позитивный эффект октреотида на внутриорганный кровоток обусловлен как потенцированием действия зависимых от протеинкиназы С вазоконстрикторов через рецепторы соматостатина 2-го подтипа, так и подавлением ангиогенеза в брыжейке тонкой кишки на ранней стадии ПГ [11].

У больных ЦП с ПГ внутривенное болюсное введение 250 мкг соматостатина способствует редукции на 28,4% печеночного венозного давления заклинивания и на 15—71% давления в ВРВП. Постоянная инфузия препарата на 17% уменьшает печеночное венозное давление заклинивания и на 17,4% печеночный кровоток. Более выраженное влияние на эти показатели оказывают высокие дозы соматостатина (500 мкг/ч), которые к тому же снижают на 45% азигальный кровоток в случае его болюсного применения и на 23% при непрерывном вливании.

Позитивное действие на гемодинамику препаратов этой группы непродолжительно, даже несмотря на значительно больший период полураспада синтетических аналогов соматостатина, чем природного гормона, что, вероятно, связано с десенсибилизацией или тахифилаксией [12].

При кровотечении из ВРВП 250 мкг соматостатина вначале вводят внутривенно болюсно, а затем в виде постоянных вливаний 250—500 мкг/ч в течение 2—5 дней. Первая доза октреотида и вапреотида составляет 50 мкг с последующей инфузией в режиме 50 мкг/ч. Тяжелые осложнения при проведении данной терапии встречаются редко. Примерно у 21% больных возможны рвота и гипергликемия, которые, как правило, легко корригируются [13].

Неселективные β-адреноблокаторы (БАБ), являющиеся препаратами выбора для профилактики кровотечений из ВРВП [14], действуют на несколько звеньев патогенеза ПГ при ЦП: 1) блокада β2-адренорецепторов оказывает неограниченное α1-адренергическое влияние на артериолы внутренних органов, способствуя спланхнической вазоконстрикции и снижению портального притока; 2) блокада β1-адренорецепторов уменьшает сердечный выброс, что улучшает гипердинамический циркуляторный статус; 3) сокращение времени транзита по кишечнику устраняет избыточный рост бактерий и препятствует бактериальной транслокации — причины эндотоксемии.

Первым неселективным БАБ, внедренным в клиническую практику для лечения ПГ, был пропранолол. В настоящее время его влияние на портальную и системную гемодинамику хорошо изучено. Установлено, что он способен на 10—31% уменьшать ГПВД, на 29—47% — азигальный кровоток, на 10—31% — сердечный выброс, на 0—14% — среднее АД и на 0—39% — печеночный кровоток [15].

Начинать терапию пропранололом рекомендуется с дозы 20 мг/сут, которая в дальнейшем при необходимости может быть увеличена [16]. При этом следует соблюдать осторожность: из-за возможной негативной реакции системной гемодинамики повышается риск развития тяжелых осложнений вплоть до летальных исходов, не связанных с кровотечением из ВРВП [17]. Кроме того, до настоящего времени не решен вопрос о целесообразности приема неселективных БАБ больными декомпенсированным ЦП, у которых несмотря на увеличение объема циркулирующей крови эффективный артериальный объем уменьшается, вызывая нарушение перфузии жизненно важных органов, азотемию и угрозу развития ГРС [18].

Клиническая эффективность неселективных БАБ при ПГ вариабельна. В ряде исследований ГПВД не снижалось больше чем на 20%, а в отдаленном периоде ослабление лечебного действия отмечалось у 50—70% больных [19]. Улучшить результаты лечения позволяет сочетание их с препаратами, снижающими ПСС. Одними из них являются экзогенные доноры NO нитраты, в частности, изосорбида-5-мононитрат, даже низкие дозы которого (10 мг/сут) ослабляют постпрандиальное увеличение ГПВД, сохраняя неизменной перфузию печени [20]. Хотя монотерапия ПГ нитратами у больных ЦП, резистентных к неселективным БАБ, оказалась неубедительной, комбинированный прием препаратов повышал эффективность последних [21].

Предполагалось, что другой комбинацией могло быть одновременное использование неселективных БАБ и α1-адреноблокатора празозина, способного не только редуцировать ГПВД, но и улучшать перфузию печени. Действительно, их сочетанное применение приводило к большему снижению ПД, чем сочетание пропранолола с изосорбида-5-мононитратом. Однако отсутствие у празозина селективности вызывало значительное уменьшение АД и системного сосудистого сопротивления, а индуцированная стимуляция эндогенных вазоактивных систем способствовала повышению объема плазмы, задержке натрия и воды. Кроме того, потенциальным недостатком длительного приема препарата является развитие истинной толерантности, связанной со снижением экспрессии α1-адренергических рецепторов в ответ на артериальную гипотензию [22].

В последнее десятилетие появилось немало сообщений об использовании у больных ЦП с ПГ неселективного БАБ карведилола, обладающего слабой анти-α1-адренергической активностью, что делает его влияние сходным с действием комбинации пропранолола и празозина. Установлено, что карведилол (12,5 мг/сут) в большей степени, чем пропранолол, снижает ГПВД, эффективен у 56% больных, устойчивых к действию последнего и превосходит его при первичной профилактике кровотечений из ВРВП [23]. Вместе с тем он не имел преимуществ перед комбинацией надолола и изосорбида-5-мононитрата, использованной для предотвращения их рецидивов [24]. Наиболее распространенной побочной реакцией, связанной с приемом карведилола, была артериальная гипотония, а в редких случаях из-за задержки натрия и воды возможны асцит и отеки [25]. Таким образом, считается, что в отсутствие противопоказаний карведилол может применяться для первичной профилактики кровотечений из ВРВП у больных ЦП с ПГ, толерантных к действию пропранолола.

Эндотоксемия вследствие транслокации грамотрицательных бактерий из кишечника играет важную роль в патогенезе осложнений ПГ при ЦП, в частности, кровотечений из ВРВП [26]. Для предотвращения их ранних рецидивов все современные практические руководства и согласительные документы указывают на необходимость включения в комплексное лечение антибактериальной терапии. При этом рекомендуется пероральный прием норфлоксацина 400 мг каждые 12 ч в течение 7 дней (при неустановленном зонде Sengstaken-Blakemore), либо у больных декомпенсированным ЦП внутривенное введение цефтриаксона 1—2 г/сут в течение 7 дней [27]. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе N. Chavez-Tapia и соавт. [28] показали, что использование антибиотиков позволяет значительно снизить общую летальность, частоту рецидивов кровотечений и длительность пребывания больных в стационаре.

Препараты, позитивно влияющие на ПГ, клиническая эффективность которых окончательно не доказана. Объектом текущих научных исследований является поиск препаратов, действие которых направлено на основные механизмы развития ПГ при ЦП, прежде всего, способных подавлять фиброгенез в печени на ранних его стадиях. Этот универсальный патофизиологический процесс служит ответом на повреждение различной этиологии, что приводит к некрозу и апоптозу гепатоцитов, оксидативному стрессу, индукции хемокинами и цитокинами воспалительной реакции и вербовке иммунных клеток. Активированные ЗКП пролиферируют и мигрируют в патологически измененные участки паренхимы, продуцируя избыточное количество компонентов внеклеточного матрикса. Повышенное в данной патологической ситуации производство матриксных металлопротеиназ блокируется гиперсекрецией их тканевых ингибиторов. Ведущими регуляторами фиброгенеза являются TGF-β1, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста соединительной ткани и фактор роста фибробластов [29].

Диффузный фиброз, формирование узлов регенерации, а также капилляризация синусоидов ухудшают доставку кислорода клеткам печени. Развившаяся в результате стимуляции фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1α, гипоксия содействует выработке активированными ЗКП ангиогенных факторов (плацентарного фактора роста — PIGF, фактора роста сосудистого эндотелия — VEGF, или NO, и др.), что приводит к образованию новых сосудов, несущих кровь в обход синусоидов, способствуя прогрессированию заболевания [30].

Существуют отдельные публикации о положительном влиянии на ПГ при ЦП противовирусных препаратов, обладающих антифибротическими свойствами. Так, M. Pozzi и соавт. [31] описали больного ЦП (Child-Pugh А), обусловленного вирусом гепатита В (HBV); редукция ГПВД на 17% от исходного достигнута в результате 3-месячной терапии энтекавиром.

J. Colmenero и соавт. [32] сообщили, что длительное лечение больных хроническим гепатитом С специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (АТII) 1-го типа лозартаном (50 мг/сут в течение 18 мес) ослабляет активность NADPH-оксидазы — фермента, генерирующего оксидативный стресс, и уменьшает экспрессию гена основного гликопротеина внеклеточного матрикса коллагена I, положительно влияя на фиброгенез. В систематическом обзоре и метаанализе P. Tandon и соавт. [33] отметили, что снижение ПСС антагонистами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (блокаторами рецепторов АТII 1-го типа или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента) у больных компенсированным ЦП (Child-Pugh А) приводит к ненамного меньшей редукции ГПВД, чем при лечении неселективными БАБ (соответственно на 17 и 21%) без существенных побочных эффектов. Вместе с тем у декомпенсированных пациентов активация системной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вызывала артериальную гипотонию, которая усугубляла гемодинамические нарушения и приводила к развитию почечной недостаточности. Аналогичные результаты получены в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, включающем 30 больных ЦП (Child-Pugh В) с большими ВРВП, у которых лозартан подобно пропранололу улучшал ПГ, но одновременно негативно влиял на АД [34].

Одной из главных причин ДЭ синусоидов при ЦП является ухудшение биодоступности ключевого сосудорасширяющего фактора NO в печеночной микроциркуляции. Механизмы этого феномена разнообразны. Асимметричный диметиларгинин, угнетая активность эндотелиальной синтазы NO (eNOS), генерирует пероксинитрит, а пониженная экспрессия тетрагидробиоптерина приводит к тому, что eNOS вместо NO продуцирует кислород. Циклооксигеназа (ЦОГ), участвующая в синтезе тромбоксана А2 (TXA2), как и избыточная стимуляция Rho-киназы, ингибируют фосфорилирование Akt в эндотелиальных клетках и существенно подавляют Akt-eNOS сигнализацию. Кроме того, нарушение биодоступности NO может быть вызвано ослаблением активности сберегающего NO фермента супероксиддисмутазы и повышением в сыворотке крови уровня гомоцистеина вследствие уменьшения экспрессии ферментов цистатионин-γ-лиазы и цистатионин-β-синтазы [35].

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент, А редуктазы) помимо гиполипидемических свойств способны улучшать ДЭ синусоидов [36]. Это связано с блокадой RhoA/Rho-киназы и активацией Akt-eNOS сигнализации, что повышает биодоступность NO в цирротически измененной печени, приводит к уменьшению ПСС и редукции ПД без негативного влияния на системную гемодинамику [37]. Кроме того, не исключается, что положительное действие статинов на ПГ обусловлено ослаблением резистентности естественных портосистемных шунтов вследствие опосредованной NO гипореактивности сосудов к ЭТ-1 [38].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном J. Abraldes и соавт. [39], назначение симвастатина (20—40 мг/сут в течение 1 мес) больным ЦП приводило к эффективному снижению ПД, было безопасным, улучшало перфузию и функцию печени. Это предполагает возможное клиническое применение статинов у больных ЦП с ПГ, особенно в комбинации с неселективными БАБ.

Эксперименты на крысах с моделью билиарного ЦП показали, что ингибиторы фосфодиэстеразы-5 в результате повышения экспрессии тетрагидробиоптерина, активности ГТФ ЦОГ-1, уровней белков фосфо-Akt, фосфо-eNOS и растворимой гуанилатциклазы улучшали биодоступность NO в печени, устраняли ДЭ, увеличивали синусоидальный кровоток и уменьшали ПСС [40]. Однако в клинической практике у больных ЦП препараты этой группы (силденафил, тадалафил, варденафил) не оказывали положительного влияния на ПГ в большинстве случаев, а вызванное ими ухудшение системной гемодинамики способствовало нарушению функции почек [41].

S. Fiorucci и соавт. [42] комплексно изучили действие NCX-1000 (или «Урсо-NO»), специфичного для печени донора NO, на микроциркуляцию цирротически измененной печени. В исследовании in vitro препарат увеличивал синтез цГМФ и уровень нитритов/нитратов в гомогенатах печени, как и количество общих желчных кислот и тауроурсодеоксихолевой кислоты в желчи. На модели изолированной перфузированной печени он повышал чувствительность к α-адренергическим стимулам, а in vivo — уменьшал П.Д. Авторы предположили, что, попав в печень, NCX-1000 включается в обменные процессы и стимулирует выработку биологически активного NO. Вместе с тем, несмотря на хорошие результаты экспериментальных исследований, клинические испытания препарата у больных ЦП выявили лишь системный гемодинамический эффект без влияния на ПГ [43].

Селективный ингибитор Rho-киназы фасудил у больных ЦП с ПГ способен уменьшать ПСС и снижать ГПВД. Однако его действие сопровождалось выраженной артериальной гипотонией [44].

Теоретически улучшить ДЭ синусоидов при ЦП можно, устранив влияние мощного вазоконстриктора ЭТ-1. Тем не менее, если в экспериментах на крысах с моделью ЦП неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ЭТА и ЭТВ бозентан эффективно снижал ПД [45], то у больных ЦП в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании его аналог тезосентан (инфузия в дозе 3 мг/ч в течение 2—3 ч) существенного действия на клинически значимую ПГ не оказывал [46].

Нарушения органной и системной гемодинамики, а также формирование естественных портосистемных шунтов при ПГ начинаются со спланхнической вазодилатации и неоваскуляризации вследствие гипоксии слизистой оболочки тонкой кишки. В связи с этим воздействие на участвующие в их развитии провоспалительные цитокины, хемокины и ангиогенные факторы (VEGF, PIGF, PDGF и др.) может быть целью комплексной терапии данных нарушений [47].

Мультикиназный ингибитор сорафениб, используемый в клинической практике для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, изучен в экспериментах на крысах с моделями внутри- и внепеченочной П.Г. Вызванная им блокада VEGF и PDGF путей сигнальной трансдукции и Raf/MEK/ERK-киназного сигнального каскада значительно уменьшала внутриорганный и системный кровоток, на 80% выраженность спланхнической неоваскуляризации и на 18% степень портосистемного шунтирования. Кроме того, он инактивировал ЗКП, делая их менее чувствительными к эндогенным вазоконстрикторам, и ослаблял выраженность воспалительных, фиброгенных и ангиогенных процессов в печени, что в совокупности приводило к редукции ПСС и снижению ПД на 25% от исходного уровня [48]. Отмечалось, что положительное влияние сорафениба на ПГ было более значительным при его комбинации с пропранололом [49].

M. Pinter и соавт. [50] оценили влияние сорафениба на ПГ у 13 больных, страдающих ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой (Child-Pugh, А и В). Препарат назначался в суточной дозе 800 мг 2 раза в день в течение 2 нед. Снижения ГПВД более чем на 20% от исходного удалось добиться у 4 пациентов, при этом выраженных нарушений функции печени не отмечалось. Несмотря на позитивные результаты, исследования, посвященные безопасности и эффективности более низких доз препарата у больных ЦП с ПГ без гепатоцеллюлярной карциномы, пока отсутствуют.

Способность влиять на внепеченочные механизмы патогенеза ПГ обнаружена у некоторых природных соединений, обладающих антиоксидантной активностью. Оказалось, что аскорбиновая кислота и темный шоколад могут уменьшать постпрандиальное увеличение ПД, а зеленый чай, изготовленный из листьев камелии китайской, снижает выраженность портосистемного шунтирования и брыжеечного ангиогенеза [51—53].

Наиболее тяжело ПГ протекает у больных ЦП с сопутствующими проявлениями синдрома системной воспалительной реакции. Связанная с ним эндотоксемия вследствие транслокации грамотрицательных бактерий из кишечника встречается приблизительно у 30—40% декомпенсированных пациентов, которые в данной клинической ситуации классифицируются как критические. Она является причиной многих осложнений ПГ и в 4 раза увеличивает летальность, часто обусловленную спонтанным бактериальным перитонитом и ГРС [54]. Стимуляция врожденных иммунных сигналов микробными продуктами или молекулярными структурами, ассоциированными с микроорганизмами (PAMPs), приводит к активации на поверхности клеток Toll-подобных рецепторов (TLR), широко представленных в печени. Первыми на экспозицию PAMP реагируют клетки Купфера, которые из-за TLR-сигнализации приобретают провоспалительный фенотип и продуцируют избыточное количество цитокинов, что при ЦП усугубляет ПГ [55]. Напротив, введение воспроизведенного липопротеина высокой плотности крысам с моделью ЦП улучшает индуцированный липополисахаридом печеночный воспалительный ответ, восстанавливает активность eNOS и в результате снижения ПСС уменьшает ПД [56].

Попавший в портальный кровоток эндотоксин через сеть естественных портосистемных шунтов либо минуя клетки Купфера поступает в системную циркуляцию. В связи с этим бактериальная транслокация у больных ЦП приводит не только к инфекционным осложнениям, но и расстройствам кровообращения, характерным для П.Г. Они обусловлены стимуляцией эндотоксином выработки NO в артериальном русле, способствующей спланхнической и системной вазодилатации, усугублению гипердинамической циркуляции и росту ПД [57]. В частности, установлена прямая зависимость между уровнем эндотоксемии у больных ЦП, степенью ВРВП и наличием кровотечения из них [58].

В связи с изложенным обсуждается целесообразность использования при ПГ препаратов, нормализующих кишечную микрофлору и препятствующих ее транслокации. Действительно, прием норфлоксацина (800 мг/сут в течение 4 нед) больными алкогольным ЦП уменьшал уровень в сыворотке крови эндотоксина, что способствовало редукции ПД и улучшению гипердинамического циркуляторного статуса [59]. Кроме того, его длительное применение (400 мг/сут в течение 1 года) декомпенсированным пациентам препятствовало развитию ГРС и существенно улучшало выживаемость [60].

Уменьшение выраженности эндотоксемии и снижение ГПВД на 18% отмечалось и в проспективном исследовании, включающем больных декомпенсированным алкогольным ЦП, деконтаминация кишечника у которых проводилась неабсорбирующимся антибиотиком рифаксимином (1200 мг/сут в течение 28 дней) [61]. Кроме того, длительное применение препарата уменьшало риск развития осложнений ПГ и увеличивало выживаемость [62]. Помимо действия на микрофлору кишечника положительное влияние рифаксимина на ПГ можно объяснить ингибированием связывания липополисахарида с TLR4 на поверхности ЗКП, что способствует их инактивации, нарушению опосредованного фибронектином взаимодействия с СЭК и в итоге подавлению фиброгенеза и ангиогенеза в печени [63].

Лечебный эффект пробиотиков при ПГ неоднозначен. В частности, комбинированный пробиотик VSL, содержащий 8 различных штаммов (Bif. breve, Bif. longum, Bif. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, Streptococcus thermophilus), способен стабилизировать кишечный эпителиальный барьер, снижать бактериальную транслокацию и системную эндотоксемию. Это уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов и NO, устраняет вызванную сосудистым оксидативным стрессом ДЭ брыжеечных артерий и инактивирует локальную ренин-ангиотензиновую систему [64].

В пилотном исследовании, включающем 8 больных компенсированным ЦП (Child-Pugh А) [65], и в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включающем 7 больных декомпенсированным ЦП (Child-Pugh В и С) [66], монотерапия пробиотиком VSL#3 в дозе 3600 млрд КОЕ/сут в течение 2 мес существенно не влияла на клинически значимую ПГ.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании в параллельных группах, включающем 94 больных декомпенсированным ЦП с большими пищеводными варикозами без кровотечения из них, изучались изменения ГПВД при применении только пропранолола или в сочетании либо с VSL#3 (900 млрд КОЕ/сут), либо с норфлоксацином (400 мг/сут). Лечение проводилось в течение 2 мес. Начальную дозу пропранолола 40 мг/сут через день увеличивали на 20—40 мг (максимально 320 мг/сут) до достижения частоты сердечных сокращений 55 уд/мин или появления побочных эффектов. Оказалось, что комбинированная терапия пропранололом с пробиотиком или антибиотиком более эффективно снижала ПД, чем применение только неселективного БАБ (соответственно на 19, 18 и 11%), была безопасной и хорошо переносилась больными [67].

Помимо описанных существует ряд препаратов, действие которых на ПГ изучено лишь в эксперименте (см. таблицу) и для окончательной их оценки требуются клинические испытания.

Препараты, исследованные при экспериментальной портальной гипертензии Примечание. МИПП — модель изолированной перфузируемой печени; СCl4-ЦП — ЦП, индуцированный четыреххлористым углеродом; билиарный ЦП — ЦП, индуцированный лигированием общего желчного протока; ТAA-ЦП — ЦП, индуцированный тиоацетамидом; DMN-ЦП — ЦП, индуцированный диметилнитрозамином.

В заключение следует отметить, что неудовлетворенность современными способами консервативной терапии ПГ и достижения в изучении ее патогенеза при ЦП способствовали поиску эффективных лекарственных средств, направленных на профилактику и лечение свойственных этому синдрому осложнений. Можно ожидать, что практическое внедрение новых методов позволит добиться прогресса в решении данной проблемы.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.