Введение
За 60 лет, прошедших с момента первых операций по пересадке печени человеку [1], эта медицинская технология прошла путь от практически бесперспективных хирургических вмешательств у безнадежных пациентов до стандарта лечения терминальных заболеваний печени, не имеющего сравнимых по эффективности терапевтических альтернатив. В отечественной практике первые ортотопические трансплантации печени от посмертного донора были проведены в 1990 г. [2, 3], однако в течение следующего 10-летия выполнялись крайне редко. С начала 2000-х годов и до настоящего времени наблюдается устойчивый рост количества ежегодно выполняемых операций и центров, где проводятся такие вмешательства. В 2022 г. пересадки проводились в 31 центре, с пересаженной печенью жили 4294 человека, в листах ожидания на трансплантацию в течение 2021 г. состояли 2272 пациента [4, 5].
К началу 2023 г. совокупный отечественный опыт трансплантации печени превысил 6 тыс. операций (рис. 1). При этом только два центра в стране — ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России и ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы» — обладали опытом более 500 операций: 1838 и 1067 трансплантаций соответственно.
Рис. 1. Динамика количества трансплантаций печени в Российской Федерации (1990—2022 гг.).
7 апреля 2023 г. в ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России (ФМБЦ им. А.И. Бурназяна) была проведена 500-я пересадка печени. Программа трансплантации стартовала в Центре 26 мая 2010 г. В течение первых двух лет для трансплантации использовались только фрагменты печени (правая доля) прижизненных родственных доноров. Начиная с мая 2012 г., операции стали проводиться как от родственных, так и от посмертных доноров.
Цель исследования — анализ опыта накопленного в центре за 12-летний период, определение реальной клинической эффективности трансплантации печени, особенностей и результатов выполненных операций.
Материал и методы
Данные о 500 трансплантациях, выполненных последовательно в одном центре в период с 26.05.10 по 07.04.23 были получены из локального научного регистра трансплантаций печени ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна. Дополнительно, из того же регистра для анализа извлечены сведения о клинико-демографических характеристиках и исходах 438 пациентов, состоявших в листе ожидания пересадки от посмертных доноров в период с 01.01.12 по 31.05.23. Клинические исходы кандидатов на трансплантацию и реципиентов печени зарегистрированы по состоянию на 01.06.23.
Количественные переменные представляли в виде медианы, дополнительно указывая либо минимальное и максимальное значения, когда именно они представляли клиническую значимость, либо приводя интерквартильный интервал (ИКР). Для качественных признаков указывали абсолютные частоты и относительные частоты, выраженные в процентах. Выживаемость рассчитывали по методу Каплан—Мейера с указанием 95% доверительного интервала (ДИ). Расчеты проводили с использованием пакета статистических программ Statistica 12 (StatSoft Inc., США) и Jamovi версия 2.3.21.0 (Jamovi Project, Австралия).
Результаты
Лист ожидания
В период с 1 января 2012 по 31 мая 2023 г. в лист ожидания трансплантации печени от посмертного донора были включены 438 пациентов. Данные о количестве кандидатов, вновь включенных и находящихся в листе ожидания на каждый год анализируемого периода, приведены на рис. 2.
Рис. 2. Количество кандидатов на трансплантацию печени от посмертного донора, включенных в течение года и состоявших в листе ожидания.
Столбцы указывают на количество новых пациентов, включенных в лист ожидания в течение года, кривая с маркерами — суммарное количество пациентов, состоявших в листе ожидания в течение соответствующего года. Данные за 2023 г. приведены по состоянию на 31 мая.
Возраст пациентов на момент включения в лист ожидания составлял от 18 до 73 лет (медиана — 49 лет, ИКР 41—56), из них 12 (2,7%) — старше 65 лет. Женщин было 193 (44,1%), мужчин — 245 (55,9%). По группам крови кандидаты распределялись следующим образом: O (I) — 136 (31,1%), A (II) — 157 (35,8%), B (III) — 105 (24,0%), AB (IV) — 40 (9,1%). В структуре показаний к трансплантации доминировал цирроз вирусной этиологии — 150 (34,2%), из них в исходе HCV-инфекции — 100 (22,8%); холестатические заболевания — 46 (10,5%); злокачественные новообразования печени — 87 (19,9%), из них гепатоцеллюлярная карцинома — 83 (18,9%); цирроз печени неясной этиологии — 45 (10,3%); паразитарные поражения — 38 (8,6%), 22 (5,0%) пациента нуждались в ретрансплантации.
В течение анализируемого периода структура показаний к трансплантациям менялась (рис. 3).
Рис. 3. Динамика структуры показаний к трансплантации печени среди пациентов, состоявших в листе ожидания.
Снизу вверх: вирусный цирроз печени (ЦП) (синий), холестатический ЦП (красный), злокачественные новообразования (зеленый), паразитарное поражение (фиолетовый), ЦП неясной этиологии (бирюзовый), ретрансплантация (оранжевый), другое (голубой).
С 2013 по 2017 г. происходило устойчивое снижение доли кандидатов с ЦП вирусной этиологии: с 60 до 33% с дальнейшей стабилизацией на уровне около 35%. Начиная с 2018 г. доля пациентов с паразитарными поражениями печени составляла около 10%, в последние 2 года увеличилась до 15%. В 2020 и 2021 гг. отмечено локальное увеличение доли пациентов со злокачественными новообразованиями до 24—26% с последующим возвращением к базальному уровню — около 15%.
На момент включения в лист ожидания оценка тяжести состояния пациентов по шкале MELD (Model for End-Stage Liver Disease Score) варьировала от 6 до 40 баллов (медиана — 14 баллов, ИКР 11—18). Пациентов с MELD менее 15 баллов было 240 (54,8%), от 15 до 20 баллов — 129 (29,5%), от 21 до 30 баллов — 59 (13,4%), 31 балл и выше — 10 (2,3%).
Исходы пребывания в листе ожидания и время до их наступления представлены в табл. 1.
Таблица 1. Время наступления и исходы пациентов, состоявших в листе ожидания трансплантации печени от посмертного донора в период с 1 января 2012 по 31 мая 2023 г.
| Исход | Число пациентов, n (%) | Время до наступления исхода, мес, медиана [ИКР], (мин. — макс.) |
| Ожидание трансплантации | 92 (21,0) | 11,5 [5; 25] (0—65) |
| Трансплантация | 198 (45,2) | 5 [2; 13] (0—107) |
| Трансплантация от посмертного донора в ФМБЦ | 134 (30,6) | 4 [1; 12] (0—60) |
| Трансплантация от родственного донора в ФМБЦ | 27 (6,2) | 4 [2; 9] (1—15) |
| Трансплантация в другом центре | 37 (8,4) | 10 [5; 23] (0—107) |
| Исключение из листа ожидания | 39 (8,9) | 12 [8; 19] (2—74) |
| Из-за улучшения состояния (delisting) | 22 (5,0) | 13,5 [11; 19] (2—36) |
| Из-за ухудшения состояния, появления противопоказаний (drop-out) | 17 (3,9) | 10 [7; 18] (2—74) |
| Летальный исход | 109 (24,9) | 9 [3; 22] (0—78) |
Выживаемость пациентов в период ожидания пересадки оценивали двумя способами: (1) с использованием одной конечной точки — летального исхода кандидата; (2) с использованием двух конечных точек — летального исхода или исключения из листа ожидания из-за ухудшения состояния, появления противопоказаний (drop-out). Результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2. Выживаемость кандидатов на трансплантацию печени в листе ожидания без учета и с учетом выбывания (drop-out)
| Конечная точка | Выживаемость, % (95% ДИ) | |||||
| 1 мес | 3 мес | 6 мес | 1 год | 2 года | 3 года | |
| Смерть кандидата | 98,1 (96,8—99,4) | 94,7 (92,4—96,9) | 88,9 (85,6—92,2) | 80,7 (76,2—85,2) | 64,5 (57,7—71,3) | 50,4 (42,0—58,9) |
| Смерть кандидата или drop-out | 98,1 (96,8—99,4) | 94,4 (92,1—96,7) | 88,1 (84,7—91,4) | 77,3 (72,5—82,1) | 60,2 (53,4—67,0) | 47,1 (39,0—55,2) |
Отдельно для группы из 305 пациентов, включенных в лист ожидания не позднее 1 июля 2020 г., была проанализирована динамика структуры исходов в течение трех лет с интервалом 3 мес. К исходу 3-летнего периода наблюдения 34 (11,1%) кандидата продолжали ожидать операцию, в 88 (28,9%) случаях наступил летальный исход, 28 (9,2%) пациентов были исключены, а трансплантации выполнены в 155 (50,8%) наблюдениях (рис. 4).
Рис. 4. Трехлетняя динамика структуры исходов кандидатов на трансплантацию печени, включенных в лист ожидания с 1 января 2012 по 1 июля 2020 г.
Ожидание (оранжевый), трансплантация (синий), исключение (зеленый), летальный исход (серый).
Родственные трансплантации выполнены 22 (7,2%) пациентам, исходно ожидавшим пересадку от посмертного донора, 103 (33,8%) произведены трансплантации от посмертных доноров в ФМБЦ им. А.И. Бурназяна, еще 30 (9,8%) пациентов оперированы в других центрах (рис. 5).
Рис. 5. Доля кандидатов, перенесших трансплантацию печени, в зависимости от срока ожидания. Расчет выполнен для пациентов, включенных в лист ожидания с 1 января 2012 по 1 июля 2020 г. с учетом типа донора, а также центра, где была проведена операция.
Трансплантация в ФМБЦ от посмертного донора (синий), трансплантация в ФМБЦ от родственного донора (зеленый), трансплантация в другом центре (фиолетовый).
Трансплантации
В период с 26 мая 2010 по 7 апреля 2023 г. последовательно выполнено 500 трансплантаций печени (рис. 6). Оперированы 483 пациента, из них 21 выполнены ретрансплантации. Семнадцати пациентам и первая, и повторная трансплантации произведены в ФМБЦ им. А.И. Бурназяна, четверо перенесли первичную трансплантацию в других центрах. Доля трансплантаций от родственных доноров составила 73,2%.
Рис. 6. Ежегодное количество трансплантаций печени в ФМБЦ им. А.И. Бурназяна.
От посмертных доноров (синий), от родственных доноров (зеленый). В скобках под каждым годом указано суммарное количество операций.
Реципиенты
Возраст реципиентов на момент трансплантации составлял от 18 до 72 лет (медиана — 45 лет, ИКР 36—54), из них 11 (2,2%) были старше 65 лет. С течением времени отмечалась тенденция к увеличению возраста: если в 2010—2012 гг. доля пациентов в возрасте 50 лет и старше составляла 28%, то в 2021—2023 гг. — 46%. Операции выполнены 243 (48,6%) мужчинам и 257 (51,4%) женщинам. Пациентов с O (I) группой крови было 155 (31,0%), с A (II) — 190 (38,0%), с B (III) — 108 (21,6%), с AB (IV) — 47 (9,4%). Структура показаний к трансплантациям, в том числе в зависимости от типа донора печени, представлена в табл. 3.
Таблица 3. Структура показаний к трансплантации печени среди оперированных пациентов
| Показания к трансплантации | Все операции | Тип донора | |
| посмертный | родственный | ||
| Вирусный ЦП | 187 (37,4) | 39 (29,1) | 148 (40,4) |
| HCV | 81 (16,2) | 27 (20,1) | 54 (14,8) |
| HBV | 16 (3,2) | 1 (0,8) | 15 (4,1) |
| HDV | 82 (16,4) | 9 (6,7) | 73 (19,9) |
| HCV + HBV | 7 (1,4) | 2 (1,5) | 5 (1,4) |
| HCV + HDV | 1 (0,2) | 0 (0,0) | 1 (0,3) |
| Холестатический ЦП | 82 (16,4) | 15 (11,2) | 67 (18,3) |
| ПБХ | 47 (9,4) | 6 (4,5) | 41 (11,2) |
| ПСХ | 27 (5,4) | 7 (5,2) | 20 (5,5) |
| ВБЦ | 8 (1,6) | 2 (1,5) | 6 (1,6) |
| Злокачественные новообразования печени | 76 (15,2) | 29 (21,6) | 47 (12,9) |
| ГЦК | 72 (14,4) | 27 (20,0) | 45 (12,3) |
| ХЦК | 2 (0,4) | 1 (0,8) | 1 (0,3) |
| ЭГЭ | 1 (0,2) | 0 (0,0) | 1 (0,3) |
| НЭО | 1 (0,2) | 1 (0,8) | 0 (0,0) |
| Паразитарное поражение печени | 42 (8,4) | 8 (6,0) | 34 (9,3) |
| ЦП неясной этиологии | 40 (8,0) | 14 (10,4) | 26 (7,1) |
| Ретрансплантация | 21 (4,2) | 12 (8,9) | 9 (2,5) |
| Тромбоз ПА | 7 (1,4) | 3 (2,2) | 4 (1,1) |
| Рецидив заболевания печени | 6 (1,2) | 3 (2,2) | 3 (0,8) |
| Билиарные осложнения | 4 (0,8) | 4 (3,0) | 0 (0,0) |
| Отторжение | 3 (0,6) | 2 (1,5) | 1 (0,3) |
| ПНФТ | 1 (0,2) | 0 (0,0) | 1 (0,3) |
| Аутоиммунный ЦП | 16 (3,2) | 4 (3,0) | 12 (3,3) |
| Алкогольный ЦП | 16 (3,2) | 7 (5,2) | 9 (2,5) |
| Другие показания | 20 (4,0) | 6 (4,5) | 14 (3,8) |
| НАЖБП | 6 (1,2) | 2 (1,5) | 4 (1,1) |
| Болезнь Вильсона | 5 (1,0) | 0 (0,0) | 5 (1,4) |
| Синдром Бадда—Киари | 3 (0,6) | 0 (0,0) | 3 (0,8) |
| Болезнь Кароли | 2 (0,4) | 1 (0,8) | 1 (0,3) |
| Пострезекционная ПН | 2 (0,4) | 1 (0,8) | 1 (0,3) |
| Поликистоз | 1 (0,2) | 1 (0,8) | 0 (0,0) |
| ФНГ | 1 (0,2) | 1 (0,8) | 0 (0,0) |
Примечание. Здесь и в табл. 7, 10: данные представлены в виде абсолютных величин и (процентных долей). HCV — вирус гепатита C; HBV — вирус гепатита B; HDV — вирус гепатита D; ПБХ — первичный билиарный холангит; ПСХ — первичный склерозирующий холангит; ВБЦ — вторичный билиарный цирроз; ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома; ХЦК — холангиоцеллюлярная карцинома; ЭГЭ — эпителиоидная гемангиоэндотелиома; НЭО — нейроэндокринная опухоль; ПА — печеночная артерия; ПН — печеночная недостаточность; ФНГ — фокальная нодулярная гиперплазия.
На протяжении анализируемого периода частота некоторых показаний к трансплантации менялась в относительно широких пределах, тем не менее каких-либо устойчивых трендов выявлено не было.
Оценка тяжести ЦП по шкале Child-Pugh была возможна для 445 (89,0%) наблюдений. К классу A относились 44 (8,8%), к классу B — 235 (47,0%), к классу C — 55 (33,2) оперированных пациентов. На момент включения в лист ожидания оценка тяжести состояния пациентов по шкале MELD варьировала от 6 до 43 баллов (медиана — 14 баллов, ИКР 11—19). Пациентов с MELD менее 15 баллов было 275 (55,0%), от 15 до 20 баллов — 144 (28,8%), от 21 до 30 баллов — 66 (13,2%), 31 балл и выше — 15 (3,0%). Оценка по MELD была сопоставима среди пациентов, получивших орган от посмертных и прижизненных доноров.
Посмертные доноры
В 133 случаях для трансплантации использовался целый орган, печень одного донора была разделена (Full-Left-Full-Right Split) и пересажена двум реципиентам. Возраст доноров находился в пределах от 18 до 67 лет (медиана — 48 лет, ИКР 37—58). Органы для трансплантации от доноров мужского пола были получены в 82 (61,2%), женского — в 52 (38,8%) случаях. От доноров с O (I) группой крови было получено 40 (29,9%) трансплантатов печени, с A (II) — 55 (41,0%), с B (III) — 28 (20,9%), с AB (IV) — 11 (8,2%).
Смерть всех доноров была констатирована на основании диагноза смерти мозга, наступившей в результате острых нарушений мозгового кровообращения (79,9%), черепно-мозговых травм (17,1%) или других причин (3,0%). Длительность пребывания посмертных доноров в отделениях реанимации и интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) до эксплантации варьировала от 1 до 9 сут (медиана — 2 сут, ИКР 1—3). Эксплантация выполнялась в условиях сохраненного кровообращения — асистолических доноров не было. Во всех случаях статическая холодовая консервация (СХК) проводилась в растворе гистидина-триптофана-кетоглутарата. Продолжительность СХК составляла от 1,9 до 15 ч (медиана — 8,5 ч, ИКР 7,3—10,0). Начиная с 2017 г. отмечалось увеличение частоты использования органов со сроками консервации 12 и более часов: с такими сроками консервации было пересажено 11 (8,2%) органов.
В 6 (4,5%) случаях изъятия выполнены в клинике ФМБЦ им. А.И. Бурназяна, в 15 (11,2%) в стационарах Москвы и Московской области, в 13 (9,7%) — в лечебных учреждениях, расположенных в регионах, граничащих с Московской областью, и в 100 (74,6%) случаях — на донорских базах в регионах Российской Федерации, не имеющих общей границы с Московской областью. В 30 (22,4%) наблюдениях донорские органы доставлялись в центр трансплантации санитарным автотранспортом, в 98 (73,1%) — регулярными авиарейсами.
Живые родственные доноры
В 366 наблюдениях фрагменты печени (правая доля) были получены от живых доноров, состоящих в генетическом родстве с реципиентами. Доноры были в возрасте от 18 до 64 лет (медиана — 32 года, ИКР 26—54). Донорами стали 172 (47,0%) мужчины и 194 (53,0%) женщины. Доноров с группой крови O (I) было 179 (48,9%), с A (II) — 108 (29,5%), с B (III) — 67 (13,4%), с AB (IV) — 12 (3,3%).
Параметры операций и начальная функция трансплантатов
Данные о продолжительности операций, длительности беспеченочного периода и тепловой ишемии представлены в табл. 4.
Таблица 4. Временные характеристики трансплантаций печени
| Параметр операции | Все операции | Тип донора | |
| посмертный | родственный | ||
| Продолжительность, ч | 8,0 [7,0; 9,0] (3,0—17,9) | 7,5 [6,5; 8,0] (3,0—16,5) | 8,2 [7,3; 9,0] (4,0—17,9) |
| Беспеченочный период, мин | 68 [55; 80] (30—204) | 70 [56; 80] (30—204) | 63 [50; 85] (44—120) |
| Тепловая ишемия, мин | 44 [35; 50] (17—75) | 45 [38; 50] (22—70) | 37 [31; 42] (17—75) |
Преимущественным вариантом восстановления оттока крови от трансплантата была кавальная реконструкция с сохранением позадипеченочного отдела нижней полой вены (НПВ) реципиента, которая была выполнена при 455 (91,0%) операциях: в 107 (79,9%) случаях пересадки печени посмертного донора и при 348 (95,1%) трансплантациях от родственных доноров. Резекция позадипеченочного отдела НПВ выполнена при 27 (20,1%) пересадках от посмертных доноров и при 18 (9,0) — от родственных (с протезированием PTFE-протезом резецированного участка перед формированием анастомоза). Варианты восстановления портального и артериального кровоснабжения выбирались индивидуально — исходя из сосудистой анатомии донорского органа и реципиента.
При 351 (70,2%) операции билиарная реконструкция выполнена по типу «проток-в-проток»: в 106 (79,1%) случаях при пересадке печени посмертного донора и в 245 (66,9%) — при родственных трансплантациях. Холедохоеюноанастомоз был сформирован при 28 (20,9%) пересадках от посмертных доноров и при 114 (31,1%) трансплантациях от родственных доноров. При 7 (2,0%) трансплантациях от родственных доноров использован комбинированный вариант билиарной реконструкции.
Данные о частоте использования и объеме интраоперационной трансфузии компонентов крови представлены в табл. 5.
Таблица 5. Состав и объем интраоперационной трансфузионной терапии
| Трансфузия компонентов крови | Все операции | Тип донора | |
| посмертный | родственный | ||
| Свежезамороженная плазма | |||
| n (%) | 500 (100) | 134 (100) | 366 (100) |
| Объем, л | 2,2 [1,9; 2,8] (0,6—12,5) | 2,3 [1,8; 3,0] (0,9—12,5) | 2,1 [1,9; 2,7] (0,6—8,4) |
| Эритроцитарная масса | |||
| n (%) | 285 (57,0) | 87 (64,9) | 198 (54,1) |
| Объем, л | 0,6 [0,6; 1,0] (0,3—4,9) | 0,7 [0,6; 1,2] (0,3—4,9) | 0,6 [0,6; 0,9] (0,3—4,5) |
| Аутокровь (реинфузия) | |||
| n (%) | 365 (73,0) | 97 (72,4) | 268 (73,2) |
| Объем, л | 0,7 [0,5; 1,2] (0,1—6,8) | 1,0 [0,7; 1,3] (0,2—6,8) | 0,5 [0,4; 1,0] (0,1—4,3) |
| Тромбоконцентрат | |||
| n (%) | 47 (9,4) | 13 (9,7) | 34 (9,3) |
Во время 23 (4,6%) трансплантаций: 19 (14,2%) от посмертных и 4 (0,1%) от родственных доноров, — после пуска кровотока развился реперфузионный синдром, потребовавший существенной эскалации вазопрессорной и инотропной поддержки, в отдельных случаях — непрямого массажа сердца. Случаев интраоперационной летальности не было.
До истечения первых послеоперационных суток ИВЛ была прекращена, а реципиенты переведены на самостоятельное дыхание после 430 (86,0%) трансплантаций: 107 (79,9%) от посмертных и 323 (88,3%) от родственных доноров.
Начальную функцию трансплантатов оценивали в интервале от 24 ч после завершения операции до 7-го послеоперационного дня. В 5 (1,0%) наблюдениях вынести достоверное суждение о начальной функции пересаженной печени не представлялось возможным:
— при двух трансплантациях от посмертных доноров интраоперационно на фоне массивной кровопотери развилась острая сердечно-сосудистая недостаточность, приведшая к летальному исходу через 12 и 26 ч после завершения оперативного вмешательства;
— две трансплантации от родственных доноров в течение первых трех суток осложнились тромбозом печеночной артерии, что стало причиной выполнения ургентных ретрансплантаций в течение 7 дней после первичной операции;
— в одном наблюдении в первые часы после родственной трансплантации у реципиента развился септический шок, ставший причиной летального исхода и утраты трансплантата.
Ранняя дисфункция трансплантата печени от посмертных доноров, соответствующая критериям K.M. Olthoff и соавт. [6], была диагностирована у 37 (27,6%) реципиентов, из них у 6 (4,5%) отмечено первичное и необратимое отсутствие функции. Среди реципиентов фрагмента печени от родственных доноров ранняя дисфункция, формально соответствующая тем же критериям, отмечалась в 50 (13,7%) наблюдениях, из них — 1 (0,3%) случай ПНФТ.
Непосредственные и отдаленные результаты трансплантаций
По состоянию на 1 июня 2023 г. из 483 оперированных пациентов на разных сроках после трансплантации под наблюдением Центра остаются 353 (73,1%). В 101 случае наблюдение было прекращено из-за смерти реципиента (n=99; 20,5%) или из-за утраты трансплантата и ретрансплантации в другой клинике (n=2; 0,4%). С 29 (6,0%) реципиентами утрачена связь — последние сведения об их состоянии были получены не позднее 1 июня 2021 г. При расчете выживаемости реципиентов и трансплантатов эти наблюдения принимали цензурированными на дату последнего контакта с пациентом.
Летальные исходы, наступили в сроки от первых суток до 8 лет 8 мес (медиана — 5 мес, ИКР 26 дней; 1 год 7 мес). После первичных трансплантаций от посмертного донора — 33 (27,1%), от родственного донора — 56 (15,7%), после ретрансплантаций — 10 (47,6%). Сроки наблюдения за остающимися в живых реципиентами составляют от 30 дней до 11 лет 9 мес (медиана 3 года 8 мес, ИКР 1 год 10 мес; 6 лет 6 мес).
Для оценки выживаемости реципиентов после первичной трансплантации печени проанализированы исходы 479 операций, после которых летальные исходы наступили в 89 (18,6%) наблюдениях (табл. 6, рис. 7).
Таблица 6. Выживаемость реципиентов после первичной трансплантации печени в зависимости от типа донора
| Группа наблюдений | n | Выживаемость, % (95% ДИ) | ||||
| 1 мес | 1 год | 3 года | 5 лет | 7 лет | ||
| Все реципиенты | 479 | 93,2 (90,9—95,4) | 86,8 (83,7—89,8) | 81,5 (77,8—85,1) | 79,3 (75,3—83,3) | 74,7 (69,7—79,8) |
| Посмертный донор | 122 | 85,0 (79,0—91,0) | 80,8 (74,1—87,5) | 71,5 (63,2—79,8) | 66,4 (57,0—75,9) | 58,3 (44,8—71,9) |
| Родственный донор | 357 | 96,1 (94,2—98,1) | 89,0 (85,6—92,3) | 85,1 (81,1—89,0) | 84,0 (79,8—88,1) | 80,0 (74,7—85,2) |
Рис. 7. Выживаемость реципиентов печени от родственных (n=357) и посмертных (n=122) доноров после первичной трансплантации.
После повторных трансплантаций печени зафиксировано 10 (47,6%) летальных исходов, наступивших в сроки от первых до 32-х суток после операции. Показатели 30-дневной и 1-летней выживаемости реципиентов после ретрансплантации составили 57,1% (95% ДИ 36,7—77,5%) и 52,4% (95% ДИ 31,8—72,9%) соответственно. Максимальный срок наблюдения после успешной повторной пересадки составляет 7 лет 4 мес.
Структура причин летальных исходов, в том числе в зависимости от типа донора, представлена в табл. 7.
Таблица 7. Структура причин летальных исходов реципиентов печени
| Причины летальных исходов | Все реципиенты (n=483) | Тип донора | |
| посмертный (n=133) | родственный (n=350) | ||
| Утрата функции трансплантата, в т.ч. | 27 (27,3/5,6) | 7 (18,0/5,3) | 20 (33,4/5,7) |
| ПНФТ или тяжелая дисфункция | 11 (11,1/2,3) | 5 (12,8/3,7) | 6 (10,0/1,7) |
| Хирургические осложнения | 9 (9,1/1,9) | 1 (2,6/0,8) | 8 (13,4/2,3) |
| Рецидив основного заболевания | 7 (7,1/1,4) | 1 (2,6/0,8) | 6 (10,0/1,7) |
| Неспецифические причины, в т.ч. | 22 (22,2/4,6) | 11 (28,2/8,2) | 11 (18,3/3,1) |
| СПОН | 10 (10,1/2,1) | 5 (12,8/3,7) | 5 (8,3/1,4) |
| Сердечно- сосудистые заболевания | 10 (10,1/2,1) | 5 (12,8/3,7) | 5 (8,3/1,4) |
| ЖКК | 2 (2,0/0,4) | 1 (2,6/0,8) | 1 (1,7/0,3) |
| Инфекция | 21 (21,2/4,3) | 7 (18,0/5,4) | 14 (23,3/4,0) |
| Онкология, в т.ч. | 21 (21,2/4,3) | 12 (30,7/9,0) | 9 (15,0/2,6) |
| Рецидив опухоли печени | 14 (14,1/2,9) | 9 (23,1/6,8) | 5 (8,3/1,4) |
| De novo ЗНО | 7 (7,1/1,4) | 3 (7,7/2,2) | 4 (6,7/1,2) |
| Иммунологические осложнения, в т.ч. | 3 (3,0/0,6) | 2 (5,1/1,4) | 1 (1,7/0,3) |
| Отторжение | 2 (2,0/0,4) | 2 (5,1/1,4) | — |
| РТПХ | 1 (1,0/0,2) | — | 1 (1,7/0,3) |
| Другая, в т.ч. | 5 (5,1/1,0) | — | 5 (8,3/1,4) |
| Неизвестная | 3 | — | 3 |
| Суицид | 1 | — | 1 |
| ДТП | 1 | — | 1 |
| Всего летальных исходов | 99 (100,0/20,4) | 39 (100,0/29,3) | 60 (100,0/17,1) |
Примечание. Здесь и в табл. 8: в случае, если выполнялась ретрансплантация, учитывали тип донора при второй пересадке. ПНФТ — первично-нефункционирующий трансплантат; СПОН — синдром полиорганной недостаточности; ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение; ЗНО — злокачественное новообразование; РТПХ — реакция «трансплантат-против-хозяина»; ДТП — дорожно-транспортное происшествие.
Структура причин летальных исходов, в зависимости от срока после трансплантации, представлена на рис. 8.
Рис. 8. Структура причин летальных исходов реципиентов печени, в зависимости от срока после трансплантации.
dn ЗНО — de novo злокачественные новообразования.
Выживаемость реципиентов при наиболее распространенных показаниях к трансплантации представлена в табл. 8, для пациентов с ЦП в исходе вирусных гепатитов и холестатических заболеваний, а также со злокачественными новообразованиями печени — на рис. 9.
Таблица 8. Выживаемость реципиентов печени в зависимости от показаний к трансплантации
| Группа наблюдений | n | Выживаемость,% (95% ДИ) | ||||
| 1 мес | 1 год | 3 года | 5 лет | 7 лет | ||
| Вирусный ЦП | 187 | 96,8 (94,3—99,3) | 90,4 (86,1—94,8) | 87,8 (82,9—92,7) | 86,7 (81,4—92,0) | 84,3 (77,4—91,2) |
| Холестатический ЦП | 82 | 92,7 (87,1—98,3) | 86,2 (78,6—93,7) | 81,5 (72,7—90,3) | 76,9 (66,6—87,3) | 73,7 (62,4—85,4) |
| ЗНО печени | 76 | 94,6 (89,5—99,7) | 87,6 (80,0—95,1) | 70,7 (59,6—81,9) | 65,2 (52,7—77,8) | 51,2 (34,2—68,2) |
| Паразитарное поражение печени | 42 | 87,9 (78,1—97,7) | 85,3 (74,6—96,0) | 79,3 (66,6—92,0) | 69,4 (49,1—89,7) | 69,4 (49,1—89,7) |
| ЦП неясной этиологии | 40 | 97,5 (92,7—100) | 86,2 (75,1—97,3) | 82,6 (70,0—95,2) | 82,6 (70,0—95,2) | 69,0 (49,4—88,7) |
Рис. 9. Выживаемость реципиентов печени, оперированных по поводу ЦП вирусной этиологии (n=187), холестатических (n=82) и злокачественных (n=76) заболеваний печени.
Выживаемость трансплантатов
В течение анализируемого периода в сроки от первых суток до 10 лет 11 мес из 500 трансплантатов печени было утрачено 118 (23,6%). Из них 78 (21,3%) — от родственных и 40 (29,9%) — от посмертных доноров. Данные о выживаемости трансплантатов приведены в табл. 9 и на рис. 10.
Таблица 9. Выживаемость трансплантатов печени
| Группа наблюдений | n | Выживаемость, % (95% ДИ) | ||||
| 1 мес | 1 год | 3 года | 5 лет | 7 лет | ||
| Все трансплантаты | 500 | 92,0 (89,6—94,4) | 84,4 (81,2—87,7) | 78,7 (74,9—82,5) | 75,9 (71,7—80,1) | 70,8 (65,7—76,0) |
| Посмертный донор | 134 | 84,3 (78,2—90,4) | 80,2 (73,4—87,0) | 70,9 (62,6—79,2) | 65,9 (56,5—75,3) | 57,9 (44,5—71,3) |
| Родственный донор | 366 | 94,8 (92,5—97,1) | 86,0 (82,4—89,6) | 81,5 (77,3—85,7) | 79,4 (74,8—84,0) | 74,8 (69,2—80,4) |
| Первичные | 479 | 93,5 (91,3—95,7) | 85,8 (82,6—89,0) | 79,9 (76,1—83,7) | 76,9 (72,6—81,2) | 71,7 (66,4—77,0) |
| Повторные | 21 | 57,1 (36,7—77,5) | 52,4 (31,8—72,9) | — | — | — |
Рис. 10. Выживаемость трансплантатов печени, полученных от родственных (n=366) и посмертных (n=134) доноров.
Структура причин утрат трансплантатов представлена в табл. 10, в зависимости от времени, прошедшего после трансплантации — на рис. 11.
Таблица 10. Структура причин утраты трансплантатов печени в зависимости от типа донора
| Причина утраты трансплантата | Все операции (n=500) | Тип донора | |
| посмертный (n=134) | родственный (n=366) | ||
| Смерть реципиента | 67 (56,8/13,4) | 30 (75,0/22,3) | 37 (47,5/10,1) |
| ПНФТ или тяжелая дисфункция | 12 (10,2/2,4) | 6 (15,0/4,4) | 6 (7,7/1,6) |
| Рецидив основного заболевания | 12 (10,2/2,4) | 1 (2,5/0,8) | 11 (14,1/3,1) |
| Тромбоз печеночной артерии | 11 (9,3/2,2) | 1 (2,5/0,8) | 10 (12,8/2,7) |
| Билиарные осложнения | 7 (5,9/1,4) | — | 7 (9,0/1,9) |
| Отторжение | 5 (4,2/1,0) | 2 (5,0/1,6) | 3 (3,8/0,8) |
| Неизвестная | 3 (2,6/0,6) | — | 3 (3,8/0,8) |
| Нарушение оттока по печеночным венам | 1 (0,8/0,2) | — | 1 (1,3/0,3) |
| Всего | 118 (100,0/23,6) | 40 (100,0/29,9) | 78 (100,0/21,3) |
Рис. 11. Структура причин утрат трансплантатов печени в зависимости от срока после пересадки.
Иммуносупрессивная терапия
Для индукции иммуносупрессии интраоперационно, до реперфузии трансплантата во всех наблюдениях выполнялась внутривенная инфузия метилпреднизолона в дозе 10 мг/кг и базиликсимаба в дозе 20 мг.
Варианты стартовой поддерживающей иммуносупрессивной терапии анализировались на момент выписки из клиники после трансплантации. Для профилактики отторжения использовались препараты следующих групп: ингибиторы кальциневрина — такролимус, циклоспорин А, глюкокортикоиды — метилпреднизолон, ингибиторы пролиферативного сигнала — эверолимус, антиметаболиты — микофеноловая кислота, микофенолата мофетил, азатиоприн. Абсолютные и относительные частоты назначения отдельных схем иммуносупрессии представлены в табл. 11.
Таблица 11. Частота использования различных схем стартовой поддерживающей иммуносупрессивной терапии в зависимости от типа донора
| Схема иммуносупрессии | Все операции (n=442) | Тип донора | |
| посмертный (n=113) | родственный (n=329) | ||
| Без иммуносупрессии | 2 (0,5) | 0 (0,0) | 2 (0,6) |
| Монотерапия ИКН | 172 (38,9) | 42 (37,2) | 130 (39,6) |
| ИКН + ГКС | 193 (43,7) | 39 (34,5) | 154 (46,8) |
| ИКН + ИПС | 32 (7,2) | 14 (12,4) | 18 (5,5) |
| ИКН + АМ | 6 (1,4) | 2 (1,8) | 4 (1,2) |
| ИПС + ГКС | 2 (0,5) | 0 (0,0) | 2 (0,6) |
| ИКН + АМ + ГКС | 21 (4,7) | 10 (8,8) | 11 (3,3) |
| ИКН + ИПС + ГКС | 14 (3,1) | 6 (5,3) | 8 (2,4) |
Примечание. ИКН — ингибиторы кальциневрина; ГКС — глюкокортикоиды; АМ — антиметаболиты; ИПС — ингибиторы пролиферативного сигнала.
В зависимости от времени, прошедшего после трансплантации, изменялась частота использования отдельных групп препаратов (рис. 12) и схем иммуносупрессивной терапии (рис. 13).
Рис. 12. Частота использования различных групп препаратов в составе поддерживающей иммуносупрессии в зависимости от срока после трансплантации.
ИКН — ингибиторы кальциневрина, ГКС — глюкокортикоиды, АМ — антиметаболиты, ИПС — ингибиторы пролиферативного сигнала.
Рис. 13. Частота использования наиболее распространенных схем поддерживающей иммуносупрессивной терапии в зависимости от срока после трансплантации.
ИКН — ингибиторы кальциневрина, ГКС — глюкокортикоиды, АМ — антиметаболиты, ИПС — ингибиторы пролиферативного сигнала.
Обсуждение
На текущий момент проведенный анализ является одним из наиболее подробных исследований особенностей и результатов трансплантации печени взрослым пациентам, выполненных российскими центрами. Ранее в 2020 г. сотрудниками НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского были представлены итоги 20 лет реализации программы пересадки печени, в течение которых было проведено 700 трансплантаций [7]. В публикации приводятся основные сведения о выполненных операциях, осложнениях раннего послеоперационного периода и выживаемости реципиентов. Тем не менее работа в большей степени носит характер «state-of-art», освещает идеологию, ключевые принципы и взгляды на проблемы и перспективы пересадки печени, сложившиеся в центре. Несмотря на тщательный поиск в отечественных периодических научных изданиях, других оригинальных статей, в которых бы проводился анализ пятисот и более трансплантаций печени, обнаружено не было.
Среди собственных результатов первостепенное значение имеют объективные данные об эффективности трансплантации печени как медицинской технологии. У неоперированных пациентов шансы прожить более 5 лет с момента включения в лист ожидания при сохранении показаний к трансплантации практически отсутствуют. В то время как точечные оценки 5-летней выживаемости реципиентов, получивших орган от родственных и посмертных доноров, составляют 84 и 72%, а 7-летняя выживаемость — 80 и 58% соответственно. Это является фундаментальным аргументом, определяющим целесообразность дальнейшего развития программы трансплантации в центре и, одновременно, правильность используемых подходов.
Тем не менее анализ краткосрочных исходов операций показал, что по сравнению с консервативной терапией отношение шансов наступления летального исхода в течение первого месяца после пересадки от посмертного донора составляет 2,9 (95% ДИ 1,4—6,2), что определяет актуальность дальнейших исследований, направленных на разработку надежных моделей, прогнозирующих неблагоприятные исходы трансплантаций, а также стратегий профилактики тяжелого ишемического и реперфузионного повреждения, лечения ранней дисфункции пересаженной печени.
Пересадка от родственного донора позволяет радикально повысить доступность помощи пациентам, проживающим в регионах, где отсутствуют программы трансплантации печени или их активность критически низка. Несмотря на существующую для всех граждан страны возможность проведения операций от посмертных доноров в федеральных центрах, для многих больных в силу социальных и экономических причин переезд и ожидание трансплантации вне дома нереальны. Согласно полученным данным, выживаемость реципиентов родственной печени уже через год после операции примерно на 10% выше, чем выживаемость пациентов, получивших органы от посмертных доноров. Спустя 5 и более лет разница превышает 20%. Возможность выполнить пересадку от родственного донора в ближайшие сроки после установления показаний к операции дает существенные преимущества в лечении пациентов с ГЦК и нерезектабельным паразитарным поражением печени. Таким образом, имеются основания полагать, что пересадка от родственных доноров является не только инструментом повышения доступности, но и значимого улучшения непосредственных и отдаленных результатов трансплантаций.
Естественно, программа родственной трансплантации требует от учреждения большого количества ресурсов. Принципиально важно, чтобы все специалисты, клинические подразделения и вспомогательные службы, участвующие в ее реализации, составляли единую экосистему. В противном случае, без должного кадрового и инфраструктурного обеспечения, операции будут сопряжены с неоправданно высокими рисками для пациентов.
Эффективные решения многих клинических вопросов не могут быть найдены эмпирически. Непрерывная актуализация данных об особенностях, осложнениях и исходах выполненных операций является неотъемлемой частью работы. Научные исследования, проводимые в центре, охватывают широкий круг проблем, ключевыми из которых в последние годы стали:
— изучение особенностей сосудистой анатомии правой доли печени, разработка стратегии оптимального восстановления кровоснабжения трансплантата [8—11], модификация техники кавокавальной реконструкции [12] и выполнение операций при тромбозах мезентерикопортальной системы [13];
— классификация вариантов билиарной реконструкции, диагностика и лечение анастомотических стриктур [14—16];
— идентификация факторов риска, прогнозирование и ранняя диагностика нарушений начальной функции пересаженной печени [17—19];
— трансплантация от посмертных и живых доноров при гепатоцеллюлярной карциноме [20—22] и других опухолевых поражениях печени [23];
— выбор хирургической тактики, планирование вмешательств и использование трансплантационных технологий при лечении паразитарных заболеваний печени [24—26].
Собственный научный регистр трансплантаций дал возможность проводить не только регулярный, ставший рутинным для центра, анализ результатов операций, но в кратчайшие сроки получать ответы на вновь возникающие вопросы. Так, в период пандемии новой коронавирусной инфекции в течение двух недель были получены данные о распространенности, особенностях клинического течения, тяжести и исходах COVID-19 среди 260 пациентов, оперированных в разные годы, впервые в стране получены оценки безопасности и эффективности вакцин против SARS-CoV-2 у реципиентов печени [27].
Важную роль для развития программы играют не только обширные исследования, но и подробный разбор редких, иногда уникальных наблюдений. Впервые в России в нашем центре были выполнены лапароскопическая донорская правосторонняя гемигепатэктомия [28] и Full-split-трансплантация печени [29], описан случай гемофагоциторного синдрома и саркомы Капоши [30], совместно с коллегами из других центров представлены два клинических наблюдения реакции «трансплантат-против-хозяина» у реципиентов печени [31].
Заключение
Таким образом, трансплантация, являясь сложной и ресурсоемкой медицинской технологией, обеспечивает наилучший прогноз для пациентов с тяжелыми и необратимыми заболеваниями печени. Результаты 500 операций, выполненных в ФМБЦ им. А.И. Бурназяна в течение 12 лет, в полной мере подтверждают данный тезис и определяют клиническую целесообразность дальнейшего развития программы с одновременным использованием ресурса посмертного и прижизненного донорства. Накопление опыта и непрерывное расширение когорты реципиентов, находящихся под амбулаторным наблюдением, ставят перед центром новые задачи. В первую очередь они связаны с увеличением продолжительности и повышением качества жизни пациентов, изучением функциональных и морфологических изменений трансплантатов на отдаленных сроках, поиском индивидуальных подходов к безопасной минимизации или отмене иммуносупрессивной терапии, профилактике и лечению возврата основных заболеваний, а также возникающих de novo метаболических нарушений, сердечно-сосудистых и почечных осложнений, онкологических болезней.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.