Наиболее распространенной формой первичного рака печени (около 90%) является гепатоцеллюлярная карцинома, развивающаяся из поврежденных клеток паренхимы. Основную роль в ее патогенезе играет цирроз печени вирусной этиологии, являющийся исходом гепатита C и B в 80—85% наблюдений [1]. Несмотря на то, что в структуре онкологической заболеваемости гепатоцеллюлярный рак занимает 5—6-ю позицию, смертность от него даже в развитых странах выходит на 2-е место [2]. Возможности хирургического лечения, т.е. резектабельность и операбельность, определяются не только размером и локализацией опухоли, но и степенью выраженности цирроза [3]. Казалось бы, вакцинация от гепатита B, разработка эффективных противовирусных препаратов при гепатите C должны были уменьшить значение гепатитов и цирроза в канцерогенезе гепатоцеллюлярного рака и, соответственно, заболеваемость, однако в последнее время все большее внимание гепатологов и онкологов привлекает к себе нозология, которая раньше даже не рассматривалась в роли предиктора первичного рака печени. Речь идет о неалкогольной жировой болезни печени. В США в 2015 г. гепатоцеллюлярная карцинома диагностирована у 14,1% больных с этой патологией, а ежегодный прирост этой когорты составляет 9% [4]. Сохраняющаяся актуальность и смещение акцентов в этиологии гепатоцеллюлярной карциномы позволили нам поделиться данным наблюдением.

Клиническое наблюдение

Больной А., 68 лет, обратился с жалобами на чувство тяжести в правом подреберье, значительную потерю массы тела. В 2021 г. была выявлена железодефицитная анемия, которую объясняли наличием опухолевидного образования в правой доле печени. За 6 мес похудел на 23 кг. Обследован в МНИОИ им. П.А. Герцена. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости узловых изменений брюшины не выявлено, выпот в брюшной полости не определяется. Правая доля печени увеличена за счет объемного образования округлой формы размером 135×180×215 мм с крупнобугристыми контурами, гетерогенной структуры вследствие расширенных и деформированных печеночных вен, жидкостных включений округлой формы (вероятно, кистовидно-расширенных внутрипеченочных желчных протоков), солидного гиперваскулярного компонента. При внутривенном контрастировании отмечается активное накопление препарата солидным компонентом образования, к отсроченной фазе сигнальные характеристики изоинтенсивны в неизмененной паренхиме печени. В левой доле на границе S_II-III определяется узловое образование округлой формы с нечеткими неровными контурами размером 22×25×24 мм. В артериальную фазу определяются кольцевидный гиперваскулярный ободок, центральная зона гиповаскулярная во всех фазах; аналогичный по структуре очаг в S_VII 13 мм в диаметре. Селезенка не увеличена, структура однородная. В полости желчного пузыря определяются множественные конкременты 10—12 мм в диаметре. В верхнем сегменте правой почки диагностируется кистозное образование, размером 33×40×43 мм с ровными четкими контурами и внутренними перегородками. Лимфатические узлы в зоне сканирования не увеличены, структура не изменена. Очагов опухолевой деструкции в костях не выявлено.

Заключение: МР-картина опухоли правой доли печени сосудистого генеза (ангиосаркома?); рекомендована морфологическая верификация. Узловые образования в S_VII метастатического характера. Кистозное образование правой почки Bosniak III. Конкременты желчного пузыря (рис.1).

Рис. 1. МРТ брюшной полости.

Выделены расширенные и деформированные печеночные вены и кистовидно-расширенные внутрипеченочные желчные протоки.

При компьютерной томографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства правая доля печени увеличена за счет объемного образования округлой формы размером 120×167×207 мм с неровными четкими контурами, гетерогенной структуры. В артериальную фазу отмечается активное накопление контрастного препарата солидным компонентом образования. В левой доле печени на границе S_II-III определяется узловое образование округлой формы с нечеткими неровными контурами, в артериальную фазу отмечается лакунарный тип контрастирования по периферии, характерный для гемангиомы, центральная зона гиповаскулярная. В S_VII определяется гиперваскулярный очаг в артериальную фазу контрастирования (характерно для капиллярной гемангиомы) без четких контуров, 13 мм в диаметре.

Заключение: КТ-картина объемного образования правой доли печени. Образование в левой доле печени с учетом одной фазы контрастирования больше соответствует кавернозной гемангиоме; образование в S_{VII —} капиллярной гемангиоме. Киста правой почки Bosniak II (рис. 2).

Рис. 2. КТ брюшной полости.

Малым овалом выделена гемангиома на границе II и III сегмента, при МРТ расцененная как внутрипеченочный метастаз.

Ультразвуковое исследование: печень увеличена за счет массивного образования правой доли. Сосуды расширены и деформированы в области ворот, внутрипеченочные желчные протоки без особенностей. Визуализируется массивное объемное образование с участками повышенной и пониженной эхогенности, гетерогенной структуры, содержащее множество сосудов, некоторые из них значительно расширены, сосудистый рисунок выраженно извитый, контуры образования достаточно четкие и ровные. Образование размером 200×113×135 мм. Данные изменения вероятнее всего сосудистого генеза. В большей степени соответствуют гемангиоме, в меньшей степени — ангиосаркоме. Проведение трепанобиопсии сопряжено с риском развития кровотечения. Заключение: эхографическая картина очагового образования печени (гемангиома? ангиосаркома?).

При эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии данных, подтверждающих злокачественный процесс, не выявлено. Онкомаркеры: раково-эмбриональный антиген, СА 19—9, альфа-фетопротеин в пределах референтных значений. Решение онкологического консилиума: у больного по данным обследования скорее всего ангиосаркома правой доли печени. Принимая во внимание распространенность и локализацию опухолевого процесса, невозможность верификации ввиду высокого риска кровотечения, отсутствие альтернативных методов лечения, рекомендовано хирургическое вмешательство в объеме анатомической резекции печени.

Операция

Выполнена J-образная лапаротомия. В брюшной полости выпота нет. Печень увеличена в размерах. В паренхиме S_VI-VII определяется сосудистая опухоль в капсуле, эластической консистенции размером 15×20 см, нижний полюс достигает крыла подвздошной кости. Визуально через капсулу определяется систолическая пульсация по кавернам опухоли. Интраоперационное ультразвуковое исследование: в левой доле гемангиома 2,5 см в диаметре. Выполнена холецистэктомия. Воротным доступом, экстрафасциально выделена глиссонова ножка правой доли печени. Глиссон правой задней секции S_VI-VII взят на турникет, лигирован, пересечен. Выявлена зона демаркации этих сегментов. Мобилизована правая доля печени с клипированием и пересечением коротких печеночных вен. Произведен прингл-маневр на правую глиссонову ножку (дважды по 15 мин с отжатием в течение 5 мин). Рассечена паренхима печени с помощью аппарата Liga Sure с клипированием трубчатых структур диаметром более 3 мм. Вены от S_VI-VII прошиты и пересечены в области впадения в правую печеночную вену. Препарат удален. Гемостаз выполнен с использованием биполярной коагуляции. При контрольном осмотре зоны резекции истечения крови и желчи не выявлено. К области операции установлен дренаж, который выведен в правом подреберье.

Макроскопическое описание: опухоль сегментов печени S_VI-VII (рис.3).

Рис. 3. Удаленный макропрепарат.

На разрезе субтотальное замещение препарата опухолью узловато-кистозного строения с тромбами и кровоизлияниями.

Фрагмент печени размером 28×14×10 см субтотально представлен опухолевым узлом размером 19×13×10 см, серо-красного цвета, узловато-кистозного строения, полость кист заполнена свертками крови, тромбами, эластичными на ощупь. Опухоль легко травмируется пальцами, в ее толще определяются очаги некроза. Капсула в проекции опухолевого узла неравномерно утолщена. В проекции хирургического края резекции на сосуды наложены металлические клипсы, опухоль располагается в 0,3 см от края резекции, местами отделена от него тонкой соединительнотканной прослойкой. В крае резекции фрагменты стенок сосудов представлены одним из полупериметров стенки. Желчный пузырь размером 15×5 см, в просвете вязкая, коричневая желчь и желтые кубовидные конкременты (7 штук диаметром до 0,5 см).

При микроскопическом исследовании (рис. 4 на цв. вклейке) отсутствовало нормальное дольковое строение печени, определялась потеря балочной структуры, имелась выраженная цитологическая атипия опухолевых клеток с явлениями анизокарии. Клетки опухоли формировали преимущественно солидные скопления, в цитоплазме определялись жировые вакуоли среднего и крупного размера. Отмечается выраженная лимфоидная инфильтрация стромы, последняя местами резко выражена. При дополнительной иммуногистохимической окраске в опухоли отмечались капилляры синусоидного типа, в клетках опухоли определялась фокальная потеря Hepatocyte; отсутствие экспрессии в клетках опухоли Alpha-1-fetoprotein; потеря CD10 в проекции опухолевого роста. После полного прижизненного патолого-анатомического исследования заключительный патолого-анатомический диагноз: стеатогепатико-цирротический подтип гепатоцеллюлярной карциномы печени с очагами дедифференцировки, g4.

Рис. 4. Результаты гистологического исследования ткани печени пациента.

Солидный рост участков, содержащих жировые вакуоли с крупными сосудистыми лакунами (а  50×; б – 100×); клетки опухоли содержат жировые вакуоли крупного и среднего размера (в  200×; г  400×). Окраска гематоксилином и эозином.

Послеоперационный период протекал благоприятно. Осложнения 3—4-й степени по Clavien–Dindo, в том числе и пострезекционная печеночная недостаточность, не наблюдались. Рана зажила первичным натяжением. Больной выписан на 13-е сутки. Учитывая морфологическую форму опухоли, R0-резекцию адъювантное лечение не показано, рекомендовано динамическое наблюдение. Обследование каждые 3 мес не выявило рецидива или отдаленных метастазов (рис.5).

Рис. 5. КТ брюшной полости через 12 мес после операции.

Данных, подтверждающих рецидив опухоли, не получено. Отмечается гипертрофия ремнанта.

Обсуждение

Заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) в РФ составляет 4,7% всех злокачественных новообразований и занимает 3-е место в структуре опухолей пищеварительной системы после рака желудка и колоректального рака. За период с 2009 по 2019 г. отмечается самый высокий прирост (более чем на 48%) заболеваемости злокачественными новообразованиями [5]. В 2019 г. от первичного рака печени умерли 10 430 пациентов, причем смертность превысила заболеваемость на 1100 случаев. Ежегодно в мире регистрируют около 600 тыс. первичных больных ГЦК.

В основе патогенеза ГЦК в 80—85% случаев лежат вирусные гепатиты B и C с исходом в цирроз. В 2015 г. в США было проведено эпидемиологическое исследование, в ходе которого установлено, что 54,9% случаев ГЦК было связано с хроническим гепатитом C, 9,5% — с гепатитом B, 6,4% детерминировано с алкогольной болезнью печени и 14,1% — с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [6]. Ежегодная заболеваемость НАЖБП-ГЦК увеличивалась на 9% в год за период с 2004 по 2009 г. Особый интерес представляют данные, опубликованные в 2019 г., согласно которым риск развития ГЦК на фоне НАЖБП составляет 6,45% без цирроза и 6,48% при циррозе. У больных неалкогольным стеатогепатитом цирроз печени развивается только в 20% наблюдений [7]. НАЖБП является наиболее распространенным заболеванием печени в западных странах, при этом риск развития цирроза в 2 раза выше, чем при хронической инфекции HCV, и, как ожидается, вскоре станет наиболее распространенной причиной трансплантации печени [8].

НАЖБП в настоящее время считается хронической, неуклонно прогрессирующей патологией и представляет серьезную научную и практическую проблему для современной медицины. Однако часто это заболевание рассматривается как обратимые изменения структуры и функции печени, возникающие в рамках метаболического синдрома в связи с чем ему не уделяется должного внимания. Однако при «естественном» течении заболевания и отсутствии соответствующей терапии происходит прогрессирование от стеатоза до стеатогепатита (СГ), цирроза печени и ГЦК [9]. В 1980 г., J. Ludwig использовал понятие «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ), исследуя биоптаты печени у больных с ожирением и сахарным диабетом. Он выделил НАСГ в самостоятельное заболевание и определил его основные критерии: жировая дистрофия печени с лобулярным гепатитом и неупотребление алкоголя в гепатотоксичных дозах — более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г для женщин [10]. В 1998 г. C. P. Day и O. F. James для объяснения патогенеза НАЖБП предложили гипотезу «двух ударов». Вначале происходит избыточное накопление липидов в гепатоцитах, развитие стеатоза печени — это считается «первым ударом». Затем на фоне стеатоза происходит окисление свободных жирных кислот с образованием продуктов перекисного окисления липидов и реактивных форм кислорода — оксидативный стресс («второй удар»), что приводит к повреждению клеток печени и развитию фиброза [11]. Среди механизмов, которые могут способствовать развитию стеатоза печени, выделяют такие факторы, как инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия, изменение профиля гормонов, регулирующих жировой обмен (лептин, адипонектин и др.) [12]. Выделяют вторичную форму НАЖБП, которая развивается при различных заболеваниях, не связанных с инсулинорезистентностью. Она может провоцироваться внешними воздействиями, развиваться при приеме ряда медикаментов, быстрой потере массы тела (более 1,6 кг в неделю), длительном парентеральном питании [13]. Распространенность НАСГ у жителей экономически развитых стран составляет в среднем 20—35%. Причем среди азиатов стеатоз выявляли в 14—16% случаев, у афроамериканцев и европейцев — в 31—33%, самые высокие показатели заболеваемости стеатозом регистрировались у жителей Южной Америки — 45%, такую разницу объясняют различным распределением висцерального ожирения [14].

Вредные привычки (например, курение) и особенности пищевого рациона вносят серьезный вклад в механизм возникновения НАЖБП. Доказано, что рациональная модификация диеты приводит к снижению выраженности метаболического синдрома, а отказ от курения понижает вероятность возникновения инсулинорезистентности [15]. Патогенез НАСГ может быть связан с дестабилизацией микробиоты кишечника. Желчные кислоты влияют на состав микробиома как напрямую, реализуя свою антимикробную функцию, так и при помощи индуцируемой фарнезоидным рецептором (FXR) выработки антимикробных пептидов, таких как ангиогенин. Исследования [16], проведенные на гнотобионтных мышах дикого типа и мышах с мутациями в FXR, показали, что изменения желчных кислот, обусловленные микробиотой кишечника, приводят к развитию ожирения, НАЖБП и НАСГ.

Долгое время из-за отсутствия эпидемиологических данных нельзя было полностью оценить картину заболеваемости в России, но в 2014 г. было проведено эпидемиологическое исследование заболеваемости НАЖБП в рамках Международного протокола DIREG 2 с участием более 50 000 амбулаторных пациентов. Общая распространенность НАЖБП по России составила 37,3%, что соответствует средним показателям заболеваемости среди европейских стран [17].

Появление новых данных, в том числе основанных на молекулярно-генетических механизмах гепатоканцерогенеза, привело к разработке новой классификации гепатоцеллюлярного рака, принятой в 2019 г. По сравнению с предыдущей от 2010 г. выделены следующие варианты ГЦК: NOS, светлоклеточный тип, фиброламеллярная, скиррозная, исключена недифференцированная карцинома. Определены следующие морфологические подтипы: стеатогепатитная, макротрабекулярная, хромофобная, богатая нейтрофилами, богатая лимфоцитами. Для иммуногистохимической диагностики ГЦК рекомендовано использовать SP70, глипикан-3 (GPC3), глутаминазу (GS). Положительная реакция с двумя из этих маркеров подтверждает наличие ГЦК [18].

Скрининг и ранняя диагностика ГЦК у пациентов без вирусных гепатитов и цирроза печени являются пока нерешенной проблемой в связи с отсутствием клинических проявлений и динамического наблюдения за ними. Современные методы выявления ГЦК основаны на динамическом контроле больных вирусными гепатитами инфекционистами, гепатологами и трансплантологами. Средний возраст больных НАЖБП-ГЦК приближается к 70 годам. Эти опухоли часто диагностируются на поздних стадиях, около 25% пациентов с нецирротической ГЦК уже имеют внепеченочные метастазы. Клинические симптомы в основном (боль в животе в 52% наблюдений) возникают при большом объеме опухоли и растяжении капсулы печени [19]. К другим проявлениям заболевания относятся так называемые малые признаки, характерные для всех опухолей пищеварительного тракта — потеря массы тела, анорексия, желтуха. Нецирротическая ГЦК может проявляться в виде паранеопластического синдрома (гипогликемия или гиперкальциемия). В 2010 г. M. Salomao и соавт. [20] впервые распознали СГ-ГЦК в эксплантированной печени с хронической HCV-инфекцией и отметили, что она имеет многие морфологические особенности СГ, такие как крупнокапельная жировая дистрофия, увеличение обьема злокачественных гепатоцитов, тельца Мэллори–Денка, перивенулярный фиброз и воспалительная инфильтрация (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги). Аналогичные результаты были обобщены в исследовании, проведенном D. Jain и соавт. [21], в ходе которого выявили, что в 101 случае ГЦК из эксплантированной печени морфология СГ была значимо связана с НАЖБП и присутствием основных метаболических факторов риска. Диагноз СГ-ГЦК при биопсии может быть поставлен на основании комбинации таких признаков, как отсутствие портальных трактов, изолированные артериолы, расширенные трабекулярные пластинки и капилляризация синусоид. К сожалению, диагностические критерии, помогающие в оценке биопсийных образцов, недостаточно определены. Таким образом, диагностика НАСГ-ГЦК при биопсии остается сложной задачей [22]. Дифференциальная диагностика СГ-ГЦК проводится с фиброламеллярной карциномой и фокальной нодулярной гиперплазией. Однако фиброламеллярная карцинома (редкий вариант ГЦК, который развивается без какого-либо фонового цирроза или гепатита) обычно встречается у подростков и молодых людей в возрастной когорте от 10 до 35 лет [23]. У пациентов с фиброламеллярной карциномой может выявляться гинекомастия, рецидивирующий тромбоз глубоких вен, синдром Бадда—Киари, небактериальный тромботический эндокардит, молниеносная печеночная недостаточность. По сравнению с фокальной нодулярной гиперплазией у СГ имеются четкие гистологические отличия, такие как отсутствие толстостенных сосудов в плотных фиброзных перегородках и, кроме того, наличие изолированных артерий, непосредственно контактирующих с гепатоцитами [24].

Заключение

В нашем клиническом наблюдении наглядно представлены основные признаки, характерные для гепатоцеллюлярной карциномы, развившейся на фоне стеатогепатита. Во-первых, отсутствие клинико-лабораторной картины вирусного гепатита и цирроза печени: гипоальбуминемии, гипопротромбинемии, повышения уровня билирубина, асцита и печеночной энцефалопатии, негативных серологических реакций. Во-вторых, признаки метаболического синдрома, не связанные с злоупотреблением алкоголем, преобладание в рационе жирной пищи, низкая физическая активность, гипертоническая болезнь. Кроме того, у больного отмечался абдоминальный тип ожирения, признаки кахексии при поступлении отсутствовали. Мы столкнулись также и со сложностью диагностики –проводился дифференциальный диагноз между ангиосаркомой и кавернозной гемангиомой. Все это, а также морфологическое и иммуногистохимическое заключение (стеатогепатитная форма гепатоцеллюлярного рака) подтолкнуло нас к необходимости акцентировать внимание коллег на проблеме первичного рака печени нецирротического генеза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.