5-АСК — 5-аминосалициловая кислота

АЗА — азатиоприн

ГКС — глюкокортикостероиды

ИНФ — инфликсимаб

ТО — тяжелое обострение

ЯК — язвенный колит

Тяжелое обострение (ТО) язвенного колита (ЯК) представляет собой потенциально угрожающее жизни состояние и характеризуется появлением частого жидкого стула с кровью, а также явлениями таких системных осложнений, как анемия, дегидратация и тромбоцитоз [1]. Риск развития тяжелого обострения у больного ЯК составляет около 15% [2], при этом приблизительно у 10% это состояние развивается при дебюте заболевания, принимая характер «молниеносного», или «фульминантного», колита [3].

Внутривенная терапия глюкокортикостероидами (ГКС) остается основным методом лечения больных с ТО ЯК, рекомендованным Российским обществом по изучению воспалительных заболеваний кишечника при Ассоциации колопроктологов России [4], Европейской организацией по изучению язвенного колита и болезни Крона (ECCO) [5], Американской гастроэнтерологической ассоциацией [6] и Американской коллегией гастроэнтерологов [7]. До появления этого мощного класса противовоспалительных препаратов в арсенале гастроэнтеролога почти 75% пациентов умирали в течение 1 года после ТО заболевания [8, 9]. Первое же применение ГКС препарата кортизон для лечения ТО ЯК в 1955 г. позволило снизить смертность с 24 до 7% [10] и добиться улучшения состояния более чем у 50% больных. Однако последующие исследования показали, что приблизительно у 30% пациентов не удается добиться устойчивой ремиссии, а еще у 30% больных ответ на гормональную терапию отсутствует [11—13], причем доля резистентных больных не изменилась за последние 30 лет [14].

С развитием технологии синтеза моноклональных антител стало возможным применение инфликсимаба (ИНФ) — антител к α-фактору некроза опухоли, эффективность которого при ЯК продемонстрирована в ходе рандомизированных контролируемых испытаний [15—17] и подтверждена данными Кокрановского систематического обзора [18]. Однако если в целом ИНФ в сочетании со стандартной терапией при ЯК позволяет избежать хирургического лечения почти у 90% пациентов в течение 1 года [19], то при ТО ЯК, резистентной к внутривенным ГКС, к хирургическому лечению, несмотря на введения ИНФ, приходится прибегать практически в 1/3 случаев [20—22]. При этом в одном из рандомизированных испытаний ИНФ при резистентной к ГКС форме ЯК препарат признан неэффективным [23].

В отсутствие улучшения состояния пациента с ТО ЯК на фоне консервативной терапии, а также при развитии угрожающих жизни осложнений (токсической дилатации, массивного кровотечения, перфорации кишки) необходимо прибегнуть к хирургическому вмешательству, направленному на удаление толстой кишки [24]. Удаление ободочной и прямой кишки приводит к исцелению больного, позволяет прекратить потенциально небезопасную медикаментозную терапию, а также предотвращает риск развития колоректального рака, но существенно снижает качество жизни больных. К методам хирургического лечения ЯК относятся колпроктэктомия с формированием постоянной илеостомы по Бруку и колпроктэктомия с формированием илеоанального резервуарного анастомоза.

В то же время, несмотря на результаты многочисленных исследований, посвященных краткосрочному ответу на консервативные методы лечения ТО ЯК, сведения о долгосрочном исходе заболевания после ТО остаются ограниченными. Недостаточно освещен и вопрос об оптимальной поддерживающей (противорецидивной) терапии, назначаемой после купирования обострения при помощи ГКС и ИНФ. Наконец, выборка больных в рандомизированных испытаниях может не в полной мере отражать популяцию пациентов, встречающихся в клинической практике.

Целью настоящей работы стала оценка долгосрочного результата консервативной терапии у больных ТО ЯК в клинической практике специализированного центра.

Обследовали 56 пациентов, госпитализированных в ГНЦ колопроктологии с января 2006 г. по январь 2012 г. по поводу ТО ЯК, соответствующих следующим критериям включения: диагноз ЯК, подтвержденный эндоскопически и гистологически; ТО ЯК, определенная в соответствии с критериями Truelove—Witts (см. далее); проведение стандартной терапии, включающей, внутривенное введение преднизолона в дозе 2 мг на 1 кг массы тела с получением клинического эффекта, достаточного для выписки пациента из стационара на амбулаторное лечение; отсутствие хирургических вмешательств на толстой кишке в анамнезе; для пациентов, получавших ИНФ в связи с резистентностью к ГКС, — соблюдение стандартной схемы введения ИНФ (индукционный курс с введениями на 0, 2 и 6-й неделях с последующей поддерживающей терапией с введениями каждые 8 нед).

Критерии ТО ЯК по Truelove—Witts [10]:

1. Частота стула ≥6 раз в сутки.

2. Любой из следующих признаков:

— пульс более 90 уд/мин,

— температура выше 37,8 °С,

— уровень гемоглобина менее 10,5 г/л,

— скорость оседания эритроцитов >30 мм/ч,

— уровень С-реактивного белка более 30 мг/л.

В исследование не включали пациентов, которым назначалась субоптимальная доза системных ГКС (например, пероральная, а не внутривенная форма преднизолона), а также больных, которым в качестве противорецидивной терапии назначался метотрексат, в настоящее время признанный неэффективным в поддержании ремиссии ЯК, или не назначалась какая-либо противорецидивная терапия.

В качестве показателей эффективности лечения (клинических исходов, или «конечных точек» исследования) использовали следующие варианты течения ЯК в течение 1 года после госпитализации по поводу ТО: рецидив ЯК, обусловивший необходимость повторного назначения системных ГКС; гормональная зависимость, т. е. развитие рецидива ЯК на фоне снижения дозы системных ГКС или в течение 3 мес после завершения их приема; рецидив ЯК, обусловивший необходимость хирургического лечения (колэктомии).

Сведения о течении ЯК в течение 1 года после ТО собирали в ходе телефонного опроса больных, а также путем анализа доступной медицинской документации (при обращении больных в ГНЦ колопроктологии после исходной ТО).

Характеристика больных. Проанализировано годовое течение ЯК у 56 последовательно набранных пациентов, выписанных из центра после проведения терапии по поводу ТО ЯК и доступных для контакта по телефону (табл. 1).

Мужчин было 28 (50%). Возраст больных на момент госпитализации колебался от 17 до 72 лет, составив в среднем 36,5±12,8 года. Средняя длительность заболевания составила от 2 нед до 18 лет, в среднем 2,5±1,8 года. 1 (1,8%) пациент госпитализирован по поводу ТО, возникшей на фоне поддерживающей терапии азатиоприном (АЗА). У 5 (8,9%) больных на момент ТО констатирована гормональная зависимость. Из 56 пациентов 31 (55,3%) до поступления получал противорецидивную терапию препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) — месалазином или сульфасалазином в дозе не менее 2 г. На основании эндоскопического исследования у 37 (66,1%) больных диагностировано тотальное, а у 19 (33,9%) — левостороннее поражение толстой кишки.

У 10 (17,9%) пациентов в связи с констатированной резистентностью к внутривенной гормональной терапии ТО ЯК в период пребывания в стационаре проведен индукционный курс ИНФ (5 мг/кг), из них 8 (14,3%) в комбинации с АЗА (2 мг/кг). На момент выписки у 29 (51,8) пациентов достигнута клиническая ремиссия — частота стула не более 3 раз в сутки без примеси крови, у остальных пациентов на момент выписки сохранялось выделение крови со стулом и/или частота дефекаций более 3 раз в сутки.

После достижения клинического эффекта системной гормональной терапии 33 (60,7%) больным в качестве противорецидивной терапии назначены препараты месалазина в дозе не менее 2 г. У 13 (23,2%) пациентов проводилась поддерживающая монотерапия АЗА в дозе 2 мг/кг.

Статистическая обработка данных. Полученные данные обрабатывали математически при помощи программного обеспечения SPSS 16 версии. Количественные переменные описаны как средние ± стандартное отклонение, качественные — как доля (в %) от общего числа больных в группе. Для определения прогностических факторов течения ЯК после ТО проведен однофакторный анализ, сопоставлявший ряд показателей в группах с удовлетворительным и неудовлетворительным ответом на консервативную терапию. Количественные показатели сравнивали при помощи критерия Стьюдента и непараметрического критерия Манна—Уитни. Нормальность распределения и приблизительное равенство дисперсий проверяли при помощи критериев Шапиро—Уилка и Левена соответственно. Для сравнения качественных показателей применяли критерий χ² и двусторонний тест Фишера. Различия в показателях статистически значимы при р<0,05.

Годовой результат консервативной терапии ТО ЯК. В течение 1 года с момента выписки у 14 (25%) больных сохранялась клиническая ремиссия на фоне приема назначенных противорецидивных препаратов или отмечались обострения, купированные без применения системных ГКС, иммуносупрессоров или ИНФ.

В течение 1 года 23 (41,1%) пациентам выполнено хирургическое лечение (колэктомия).

В связи с нарастанием симптоматики на фоне снижения дозы ГКС 5 (8,9%) пациентов продолжили прием ГКС в течение 1 года после ТО (попытки преодолеть гормональную зависимость не предпринимались).

Еще 11 (19,6%) больных, получавших поддерживающую терапию препаратами 5-АСК, несмотря на отсутствие критериев гормональной зависимости (рецидив в течение 3 мес после отмены ГКС), перенесли обострения, потребовавшие повторного назначения системной гормональной терапии. У 3 из них базисная терапия не пересматривалась, в 7 случаях к терапии добавлен АЗА, а в 2 случаях — ИНФ в комбинации с АЗА.

Среди больных, которым противорецидивную терапию проводили при помощи АЗА, рецидивы, обусловливающие необходимость гормональной терапии, отмечены у 3 (5,4%), при этом базисная терапия не корректировалась.

Сводные результаты консервативного лечения ТО ЯК иллюстрирует рисунок.

Для определения факторов, влияющих на течение ЯК после ТО, выделена группа пациентов с удовлетворительным ответом, включившая 14 (25%) пациентов, у которых в течение 1 года после ТО сохранялась клиническая ремиссия или отмечались обострения, купированные без применения системных ГКС, иммуносупрессоров или ИНФ. Группу сравнения сформировали 42 (75%) больных, перенесших операцию и/или повторный курс системных ГКС в течение 1 года после ТО.

Результаты однофакторного анализа представлены в табл. 2. Как видно, группы больных с разным долгосрочным результатом консервативной терапии оказались сопоставимы по большинству анализируемых показателей. Средняя длительность анамнеза ЯК среди лиц с удовлетворительным и неудовлетворительным ответом составила соответственно 2,3 и 3,2 года. Средний уровень гемоглобина и альбумина в указанных группах составил соответственно 105,2 г/л против 105,0 г/л и 37,8 г/л против 34,7 г/л.

Однако различия между группами получены по возрасту пациентов: больные с неудовлетворительным долгосрочным ответом на терапию в среднем старше, чем пациенты с удовлетворительным результатом лечения: средний возраст соответственно 34,4 и 42,8 года.

При сравнении качественных показателей не получено статистически значимых различий между группами по полу (мужчины составили 35,7 и 54,7% в группах с удовлетворительным и неудовлетворительным ответом соответственно), частоте приема АЗА или наличию гормональной зависимости на момент госпитализации, протяженности поражения, наличию клинической ремиссии при выписке.

На долгосрочный результат консервативной терапии статистически значимо влиял выбор иммуносупрессора АЗА в качестве поддерживающей терапии после проведения курса ГКС: в группе пациентов с удовлетворительным ответом доля получавших поддерживающую терапию АЗА составила 57,1% против 11,9% в группе с неудовлетворительным исходом лечения (р=0,004).

В течение года после купированной ТО ЯК у 41% больных возникают показания к хирургическому лечению, у 34% — к повторному применению ГКС. Долгосрочная эффективность консервативной терапии ТО ЯК понижается с увеличением возрастом. Применение АЗА в качестве противорецидивного средства после окончания приема ГКС повышает вероятность долгосрочного удовлетворительного клинического ответа.