Применение АРТРА MСM ФОРТЕ у пациентов с остеоартрозом коленного сустава: результаты рандомизированного открытого сравнительного изучения эффективности и переносимости препарата

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

ГА — глюкозамин

ДИ — доверительный интервал

ДМСО — диметилсульфоксид

КС — коленные суставы

МРТ — магнитно-резонансная томография

МСМ — метилсульфонилметан

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОА — остеоартроз

ХС — хондроитина сульфат

Остеоартроз (ОА) — самое частое заболевание суставов, распространенность которого увеличивается с возрастом. ОА в мире страдает около 15% населения, причем приблизительно 65% пациентов из этого числа в возрасте 60 лет и старше. Тем не менее, несмотря на то что ОА считается заболеванием людей пожилого возраста, его признаки можно обнаружить и у гораздо более молодых людей.

ОА проявляется болью, ограничением подвижности и утратой функции суставов, в результате чего снижается качество жизни больных.

При ОА поражаются все ткани сустава, в которых происходят метаболические и структурные изменения, приводящие к прогрессированию болезни и определяющие гетерогенность самого заболевания. Относительно недавно выделены определенные фенотипы ОА, такие как метаболический ОА, возрастной, травматический. С этой точки зрения, новое понимание ОА частично объясняет противоречивые данные многочисленных рекомендаций по лечению ОА и требует разработки подходов к ведению больных с различными формами ОА, поэтому одним из ключевых направлений в изучении ОА в ближайшие годы будет, по-видимому, идентификация определенных фенотипов ОА.

Но пока лечение ОА направлено прежде всего на симптомы болезни, т. е. на уменьшение боли и улучшение функционального состояния суставов, которые достигаются комбинацией нефармакологических и медикаментозных методов, изложенных в многочисленных рекомендациях. Недавно опубликованы рекомендации OARSI [1] для определенных фенотипов ОА, в которых все методы лечения подразделены на рекомендуемые, нерекомендуемые и методы с неопределенной рекомендацией. К рекомендуемым средствам для клинических подтипов ОА отнесены парацетамол, дулоксетин, селективные и стандартные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), локальные НПВП и капсаицин. Препараты с неопределенной рекомендацией включали хондроитина сульфат (ХС), глюкозамин (ГА), диацереин, неомыляемые соединения авокадо/соя и опиоиды. ХС и ГА отнесены в эту группу, несмотря на качественные доказательства их эффективности (размер анальгетического эффекта для ХС 0,75 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,50 до 1,01), для ГА 0,58 при 95% ДИ от 0,30 до 0,87 по сравнению с плацебо) и очень высокую безопасность.

Вместе с тем хорошо известна способность пероральных НПВП вызывать нежелательные явления, особенно у пожилых больных и у больных с сочетанной патологией, требующей дополнительного лечения, что создает проблему лекарственных взаимодействий и может ограничивать назначение ряда препаратов. Более того, хроническая боль при ОА, как правило, обусловливает необходимость длительного применения анальгетиков и НПВП, что тоже способствует ухудшению течения сопутствующих заболеваний и развитию нежелательных явлений. По данным некоторых авторов, риск развития желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений у больных, регулярно принимающих НПВП, превышает таковой в популяции более чем в 4 раза.

Имеющиеся у больного ОА соматические заболевания, с одной стороны, и достаточно большой арсенал лекарственных средств — с другой, предполагают необходимость реальной оценки пользы и возможного риска от назначения того или иного медикаментозного средства у конкретного больного. При этом выбор должен быть за максимально безопасной и эффективной терапией, что особенно актуально при ведении сложных пациентов с отягощенным коморбидным фоном.

Первыми препаратами, отвечающими этим критериям, стали ХС и Г.А. Они относятся к медленно действующим симптоматическим средствам, поскольку их эффект развивается через 8—12 нед применения. В отличие от НПВП и анальгетиков ХС и ГА обладают выраженным последействием, когда после прекращения лечения эффективность сохраняется еще в течение 4—8 нед, а иногда и более, и, самая главная их особенность заключается в наличии потенциального структурно-модифицирующего действия и высокой безопасности. Однако мнение по поводу применения симптоматических препаратов замедленного действия, особенно ХС и ГА, неоднозначно. С одной стороны, существует достаточное количество доказательств эффективности ГА и у ХС, которые послужили основанием для включения этих лекарственных средств в рекомендации, созданные EULAR. Однако, несмотря на это, в рекомендации OARSI (2014), ACR (2013) и NICE (2013) эти препараты не включены. В то же время Y. Henrotin и соавт. [2] подчеркивают, что данные метаанализов и клинических исследований свидетельствуют об уменьшении частоты использования НПВП и анальгетиков на фоне применения ХС и Г.А. По мнению авторов, исключение ХС и ГА из арсенала средств для лечения ОА может привести к увеличению риска ятрогенных повреждений за счет избыточного использования НПВП и анальгетиков, тем более что в некоторых странах они относятся к безрецептурным препаратам. Авторы рекомендуют практикующим врачам оценивать пользу и риск каждого метода лечения для конкретного пациента, учитывать наличие сопутствующей патологии, эффективность терапии и предпочтения больного относительно различных препаратов, поэтому необходимость назначения ХС и ГА должна вытекать из совместного решения врача и больного, основанного на научных, медицинских и экономических доказательствах.

В июле 2014 г. комитет Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO), состоящий из клиницистов и ученых разных стран, предложил алгоритм ведения больных ОА коленных суставов (КС) в клинической практике, отражающий последовательно основные принципы лечения ОА и учитывающий не только эффективность, но и безопасность лечебных мероприятий [3]. Алгоритм обосновывает мультимодальный подход к ведению больных и предлагает последовательную схему включения различных методов, представляющую собой рекомендации для практикующих врачей разных специальностей, имеющих дело с больными ОА.

При болях в суставах в качестве базисной терапии рекомендуется назначение ХС, ГА или их комбинации из-за их эффективности и высокой безопасности с короткими курсами добавления парацетамола для быстрого обезболивающего эффекта. Существует достаточно исследований, доказывающих наличие у этих препаратов анальгетического, противовоспалительного действия, сравнимого с таковым НПВП, и потенциального структурно-модифицирующего эффекта. В последние годы стали появляться сведения о более выраженной эффективности при использовании комбинации ХС и Г.А. Так, в исследовании М. Hochbergy и соавт. [4] показано, что такая комбинация равна по эффективности целекоксибу после 6 мес лечения больных ОА К.С. Появились доказательства влияния такой комбинации на замедление прогрессирования ОА, что подтверждено данными рентгенологического исследования и магнитно-резонансной томографии [5, 6].

Результаты многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования комбинированного препарата АРТРА, который содержит 500 мг ХС и 500 мг ГА (гидрохлорид ГА), тоже подтверждают несомненную эффективность и безопасность применения такой комбинации у больных О.А. Оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности препарата АРТРА проведена у 375 больных с гонартрозом II—III стадии в 7 ревматологических центрах России, включая Институт ревматологии РАМН. Лечение в течение 6 мес подтвердило эффективность и высокую безопасность препарата у больных с ОА КС [7].

Следующим этапом развития препарата АРТРА стало появление АРТРА МСМ, 1 таблетка которого содержит 400 мг ХС, 500 мг гидрохлорида ГА, 300 мг МСМ, 10 мг гиалуроната натрия (в пересчете на гиауроновую кислоту) для улучшения эффективности препарата.

МСМ — пищевая добавка, относящаяся по определению Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) к комплементарной и альтернативной медицине. МСМ — органическое серосодержащее соединение [8]. Содержит 34% натуральной серы и является начальным метаболитом диметилсульфоксида (ДМСО), оказывает выраженное анаболическое действие в процессе сульфометиляции. Приблизительно 15% ДМСО, принятого внутрь, метаболизируется в организме человека в МСМ [9]. В организме МСМ участвует в процессах поддержания и восстановления соединительной ткани [10]. Предполагается, что МСМ может обладать некоторыми противовоспалительными, антиатеросклеротическими свойствами, может ингибировать синтез простациклина и влиять на метаболизм эйкозаноидов [11—13]. Исследования на моделях ревматоидного артрита и волчанки у мышей показали, что МСМ обладает противовоспалительным свойством [14, 15].

МСМ в качестве пищевой добавки, благодаря своим свойствам, широко используется в США для лечения суставной боли, обладает хорошим профилем безопасности, часто сочетается с ХС и ГА. В рандомизированном контролируемом 12-недельном исследовании с участием 118 больных ОА КС (больных разделили на 4 группы: 1-я группа получала 1,5 г МСМ, 2-я —1,5 г ГА сульфата, 3-я — комбинацию этих препаратов и 4-я — плацебо) показано достоверное уменьшение индекса Лекена в первых трех группах больных и боли на фоне лечения МСМ на 33% [16].

Несколько позже L. Kim и соавт. [17] в двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании с участием 50 больных с ОА КС (3 МСМ 2 раза в день по сравнению с плацебо) отметили уменьшение боли и улучшение функции суставов на фоне МСМ практически без побочных явлений.

Совсем недавно в 2014 г. [18] опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности и переносимости МСМ при ОА КС и тазобедренных суставов у 100 больных. Пациенты получали либо МСМ по 3 г 2 раза в день в течение 26 нед, либо плацебо. Продемонстрировано, что МСМ уменьшал выраженность симптоматики ОА по WOMAC и не вызывал нежелательных явлений. Авторы отметили, что снижение всех показателей по WOMAC продолжалось на протяжении всего периода лечения и за этот период не было достигнуто терапевтического плато, поэтому высказано предположение, что применять МСМ нужно более длительный период, чтобы в полной мере оценить эффективность этого средства.

Еще одно исследование [19] показало эффективность комбинации МСМ с ГА и ХС у больных с ОА, принимающих средство по 1 таблетке 2 раза в день в течение 12 нед. Отмечено уменьшение боли и улучшение функции суставов, причем снижение боли наблюдалось с 4-й недели приема, побочные явления не зафиксированы.

В рамках многоцентровой программы «Остеоартроз: оценка прогрессирования в реальной клинической практике» мы провели оценку эффективности, переносимости и безопасности препарата АРТРА MСM по сравнению с препаратом АРТРА у пациентов с ОА КС при непрерывном приеме в течение 4 мес. В исследование включили 100 больных мужчин и женщин в возрасте 45—75 лет с достоверным (по критериям Американской коллегии ревматологов) ОА КС II—III стадии по Kellgren—Lawrence, с болью при ходьбе >40 мм (по ВАШ). Больных осматривали ежемесячно, оценивали динамику индекса WOMAC, тест «встань и иди», эффективность терапии по мнению врача и пациента, качество жизни по анкете EQ—5D.

Пациентов рандомизировали на 2 группы. Группа М (n=50) получала АРТРУ MСM по схеме: 2 таблетки в сутки в 1-й месяц, затем по 1 таблетке в день, группа, А (n=50) — АРТРУ по той же схеме. В группу, А вошли 47 женщин и 3 мужчин, правый КС условно принят целевым в 70% случаев, 2-я рентгенологическая стадия наблюдалась у 88%. Сопутствующие заболевания имелись у 84% больных. Группу М составили 49 женщин и 1 мужчина, правый КС условно принят целевым в 72% случаев, 2-я рентгенологическая стадия диагностирована у 78%, сопутствующие заболевания у 88% больных.

Обе группы до начала терапии были сопоставимы по возрасту, давности болезни, индексу массы тела и боли по ВАШ (см. таблицу). Все 100 больных закончили исследование. Отклонения от протокола отсутствовали. Расчет проводили по единой популяции набранных больных (по 50 в каждой группе). В исследовании зарегистрировано лишь одно нежелательное явление — запор у пациентки из группы М, что не явилось причиной прерывания или отмены терапии.

Анализ результатов позволил установить достоверное снижение боли по ВАШ в обеих группах (см. рисунок, а). Уменьшение интенсивности боли отмечалось к концу 1-го месяца терапии и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. Изменений оценки боли по WOMAC по визитам различий между группами не выявлено.

Оба препарата уменьшали скованность уже через 1 мес терапии; различий в динамике утренней скованности между группами не выявлено.

По влиянию на функциональное состояние суставов и суммарный индекс WOMAC оба препарата дали сходные результаты: уменьшение показателей отмечалось в обеих группах со второго визита. Улучшение сохранялось по всем составляющим индекса WOMAC на всем протяжении терапии, при этом выявленные различия внутри групп были статистически значимыми.

Анализ теста «встань и иди» (время, потраченное на вставание со стула и прохождение 5 м) показал достоверное уменьшение затрачиваемого времени в обеих группах, однако в группе М эти различия достигали статистической значимости уже на втором визите, а в группе, А — только на третьем. Изменения этого теста уже со второго визита в группе М свидетельствует о более быстром действии АРТРА МСМ (см. рисунок, б). Это подтверждают и оценки эффективности лечения, проводимые пациентом и врачом. Эти оценки которые практически различались и отражали более быстрое наступление положительного эффекта в группе М: «значительное улучшение» и «улучшение» отметили 60% больных уже на втором визите, в то время как в группе, А — только 38% пациентов (р=0,02). С третьего визита различий по эффективности лечения между группами не выявлено.

При оценке EQ—5D также получены положительные результаты: достоверное улучшение данных показателей наблюдалось с третьего визита в обеих сравниваемых группах.

Переносимость препаратов была очень хорошей, нежелательные явления практически отсутствовали.

Таким образом, наши результаты свидетельствуют об одинаковой эффективности препаратов АРТРА MСM и АРТРА в отношении уменьшения боли, улучшения функционального состояния суставов. Вместе с тем хотя достоверных различий по динамике боли, скованности, функциональной активности суставов и суммарному индексу WOMAC между группами не выявлено, складывается впечатление, что АРТРА МСМ обладает более быстрым развитием эффекта: во-первых, достоверное улучшение показателя теста «встань и иди» в группе М отмечено уже на втором визите по сравнению с таковым в группе А, в которой улучшение этого показателя наблюдалось только на третьем визите, во-вторых, оценки эффективности лечения врачом и больным тоже свидетельствует о более быстром наступлении положительного эффекта в группе М. Кроме того, при дополнительном опросе больных, принимавших АРТРУ МСМ, 36 (72%) из них отметили более быстрое уменьшение боли по сравнению с АРТРОЙ, опыт применения которой у них был раньше. Возможно, что для изучения действия АРТРА МСМ и особенно МСМ требуются более длительные исследования, как это подчеркивали T. Pagonis и соавт. [18]. Препарат АРТРА МСМ может быть рекомендован для лечения ОА в клинической практике.