АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
ИЛ — интерлейкин
ИС — иммунная система
ПГ.— патогенетический континуум
РК — регуляторный континуум
СД — сахарный диабет
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ФР — фактор риска
ЭАГ — эссенциальная АГ
ЭС — эндоплазматическая сеть
α-ФНО — α-фактор некроза опухоли
Описание первопричин артериальной гипертонии (АГ) по-прежнему распадается на области «света» и «тени». Первая охватывает симптоматические (вторичные) АГ, поскольку понимание их патогенеза представляется ясным. К «теневой» же относится эссенциальная АГ (ЭАГ), этиология которой не раскрыта полностью. Проявления вторичных АГ при разных нарушениях, как и вовлечение различных систем организма при ЭАГ и факторы риска (ФР), связанные с нею, несомненно, свидетельствуют о том, что существует множество путей к повышению артериального давления (АД). Это впервые отражено в мозаичной концепции ЭАГ, сформулированной в середине прошлого столетия I. Page [1], которая развивалась параллельно с другими моделями. В основе последних лежала идея о ведущей роли в развитии ЭАГ нервной системы и почек. Согласно мозаичной теории возникновение ЭАГ обусловлено переплетением разных факторов, например наследственности, окружения, адаптации, механических, нервных и гормональных нарушений. В последние десятилетия показано, что ими перечень патогенетических факторов, обусловливающих повышение АД, не исчерпывается, а существующий арсенал антигипертензивных средств, отражающий классические представления о патогенезе АГ, не обеспечивает терапевтический эффект при резистентной форме А.Г. Стремительное развитие научных технологий позволило выявить новые клеточные и молекулярные уровни патогенеза ЭАГ и признать возможность развития самых разных его сценариев, инициируемых как отдельными пусковыми факторами, так и их комбинациями, которые можно рассматривать в контексте патогенетического континуума (ПГК).
В общем случае ПГК можно рассматривать как совокупность возникающих под влиянием внешних и внутренних факторов нарушений в организме, изменяющих его глобальный регуляторный континуум (РК), охватывающий все системы регуляции и реализующийся множеством сценариев. Для Р.К. характерны вырожденность и связность между собой динамически развертывающихся программ регуляции отдельных систем и органов и их взаимное изменение при различных состояниях организма. Заметим, что связность регуляторных механизмов проявляется в том, что действие каждого из них не ограничивается влиянием только на одну систему или орган. Вырожденность функции определяется как способность элементов, которые структурно различны, выполнять одну и ту же функцию либо определять одно и то же состояние. Особенность вырожденности заключается в том, что ее результатом может быть проявление одной либо другой функции (механизма) в зависимости от контекста, в котором она реализуется. В этой связи важно подчеркнуть, что ПГК формируется сочетанием разных во времени и пространстве механизмов и устранение одного из них может быть недостаточным, чтобы повлиять на проявления других механизмов, соучаствующих в ПГК [2].
В развитии ПГК сложных заболеваний, таких как сердечная недостаточность или ЭАГ, трудно выделить центральную роль какой-то одной из систем либо органа. Взаимодействие различных систем служит, несомненно, замечательным примером того, как природа, разделяя функции между органами, наделила их механизмами многосторонней связности, обогащая их функциональные возможности, и вместе с тем предопределила риск возникновения в них патологических состояний из-за нарушения тонкого баланса регуляции и формирования таких изменений в каждой из систем, контроль за которыми в рамках развернувшегося ПГК оказывается невозможным.
В случае ЭАГ ПГК охватывает не только непосредственно реализующие гемодинамику системы: сердце, сосудистую систему, кровь и почки, регулирующие ее циркулирующий объем. Перепрограммируются и другие системы и органы, причем на разных уровнях, участие которых ранее не предполагалось. В последние годы приходит понимание, почему ожирение или сахарный диабет (СД) являются ФР развития ЭАГ, признана роль иммунной системы (ИС), эндоплазматической сети (ЭС) и эпигенетики в ее развитии, и в этом смысле ПГК ЭАГ представляется как расширяющийся. Рассмотрению новых участников ПГК ЭАГ представляет предмет данного сообщения.
ИС и АГ. В экспериментальных моделях тимэктомия и спленэктомия, трансплантация клеток тимуса и селезенки, как и перенос антител к тимусу, могут изменять развитие А.Г. Генетический полиморфизм α-фактора некроза опухоли (α-ФНО), трансформирующего фактора роста и интерлейкина (ИЛ) 6 ассоциируется с А.Г. Парадоксально, но некоторые противовоспалительные препараты и иммунодепрессанты (например, нестероидные противовоспалительные средства и циклоспорин) вызывали у пациентов АГ. В числе цитокинов, по-разному влияющих на развитие АГ, α-ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-17. Регуляторные Т-клетки оказывают протективный эффект при АГ, по-видимому через индукцию и образование ИЛ-10 [3].
Применительно к ИС очевидно, что полная оценка ее проявлений при ЭАГ трудна из-за меняющихся представлений о сложности и функциях самой ИС. В связи с этим уместно перефразировать применительно к сложности ИС мысль Ф. Крика [4], высказанную им в отношении мозга: наша способность к самообману по поводу работы ИС почти безгранична, главным образом потому, что часть, о которой мы можем сообщить, составляет лишь ничтожную долю того, что происходит действительно в И.С. Ее клетки в свете накапливающихся данных уже не воспринимаются как специализирующиеся только для устранения патогенов или другой опасности либо для удаления отмирающих и «вырождающихся» собственных клеток организма. Ныне они, особенно клетки врожденной ИС, рассматриваются и как активные участники различных сложных процессов, таких как поддержание клеточного гомеостаза, сенсорика изменений в метаболическом гомеостазе, участие в регенерации и ремоделировании органов, репродукции (эмбриогенезе) и органогенезе, проявляя удивительную функциональную пластичность и нередко двойственность (либо друг, либо враг собственного организма).
В контексте ПГК ЭАГ особенного упоминания заслуживает сенсорная роль И.С. Выявленные в клетках ИС различные семейства рецепторов (TLR, RLR, NLR и др.) поначалу рассматривались как предназначенные для распознавания молекулярных инвариантов (липополисахариды, тейхоевые кислоты, их нуклеиновые кислоты, формилметиониловые пептидные фрагменты, маннаны, пептидоглюканы) отдельных таксонов микроорганизмов. Позднее выяснилось, что как Toll-подобные рецепторы, так и рецепторы NLR, могут быть активированы и ингибированы удивительно широким спектром молекул. Для наиболее подробно изученных рецепторов TLR2 и TLR4 число их составляет несколько десятков, причем некоторые из них оказываются общими для обоих рецепторов, а источниками их служат микроорганизмы, растения, животные (включая множество белков организма-хозяина) либо синтетические производные [5]. Особенность распространения рецепторов TLR и цитозольных рецепторов RLR и NLR у млекопитающих заключается в том, что первые представлены в основном в клетках врожденной ИС, в то время как цитозольные рецепторы распространены широко в организме [5—7].
Среди многочисленного семейства рецепторов NLR некоторые из них распознают немикробные сигналы опасности и образуют большие цитоплазматические надмолекулярные комплексы — инфламмасомы, которые связывают восприятие компонентов инфекционных патогенов и метаболического стресса с протеолитической активацией провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-18, реализуемой каспазой-1. Показана вовлеченность инфламмасом NLR в реакции на широкий круг инфекционных патогенов, в воспалительные заболевания, онкогенез, метаболические и аутоиммунные нарушения. При сильных воспалительных процессах, запущенных инфламмасомами, исходом может быть гибель клеток по механизму пироптоза и пиронекроза. Возникающие при травматических поражениях, ишемических и токсических повреждениях стерильные воспаления также запускаются инфламмасомами [8]. В числе активаторов инфламмасом (помимо различных компонентов микроорганизмов) стерильные агенты: АТФ, кристаллы холестерина, глюкоза, амилоид β, гиалуронан, монофосфат мочевой кислоты, а также факторы окружающей среды (ультрафиолетовое излучение, асбест, квасцы, кремнезем, частицы сплавов). Не менее широк круг ингибиторов инфламмасом как экзогенного (из различных вирусов и бактерий), так и эндогенного (аутокринные и паракринные компоненты клеток) происхождения. Предложены 3 модели активации инфламмасом внутри клетки. Согласно первой активация индуцируется реактивными соединениями кислорода. По второй модели причина активации в дестабилизации лизосом, а по третьей — образование пор и вытекание К+ и приток ассоциированных с патогеном молекул [6].
Кратко о роли ИС в развитии АГ можно сказать, что врожденная и адаптивная ИС воздействуют как на системы, реализующие непосредственно гемодинамику, так и на средства их регуляции на разных уровнях. Влияние И.С. на эти системы осуществляется не только адресацией к ним регуляторных молекул через циркуляцию, но и через непосредственное проникновение в них различных ее клеток и развертывание их реакций [3, 9—11]. Вплоть до недавнего времени проникновение клеток ИС в мозг рассматривалось как результат возникновения патологического процесса и нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера. Ряд данных свидетельствуют о рециркуляции клеток ИС отдельных типов через мозг и их активном участии, прежде всего в столь характерных для мозга механизмах пластичности, проявляющихся во время его развития, созревания, обучения либо при повреждении. Молекулярные системы, воспринимавшиеся ранее как предназначенные только для узнавания клетками ИС и последующего их активирования, как оказалось, вовлечены и в инициирование сложных функций мозга. С открытием у нервной системы и ИС общего языка для внутри- и межклеточной коммуникации, представленного цитокинами, нейротрансмиттерами и нейропептидами и их рецепторами, они предстают в свойственной им интегративной функции как тесно связанные системы.
Влияние ИС на функционирование почек, центральной нервной системы и сосудов сильно связано с несбалансированностью провоспалительных и противовоспалительных путей, ведущих к накоплению в них клеток И.С. Присутствие последних увеличивает продукцию воспалительных цитокинов и активирует пути, ведущие к окислительному стрессу, что еще более «увековечивает» ухудшение функций органов. Сосудистая гипертрофия при АГ частично опосредована влиянием воспалительных цитокинов. Стрессы, как и растяжение сосудов, влияют на экспрессию молекул адгезии и хемокинов и способствуют адгезии иммунных клеток и входу их в стенки сосудов. В почках они накапливаются в периваскулярной жировой ткани сосудов, особенно в окружении гломерул [3, 9—11].
Роль автономной нервной системы, особенно ее центральных отделов, в патогенезе АГ всегда рассматривалась как ведущая, хотя бы потому, что дисрегуляция ее симпатической и парасимпатической части сопряжена с возрастанием смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ). Но в последние годы эта дисрегуляция рассматривается в контексте взаимодействия с обоими звеньями ИС [3, 12, 13]. Выявлено, что функции Т-клеток, макрофагов и дендритных клеток подвержены влиянию оси гипоталамус—гипофиз, ангиотензина II, альдостерона, лептина и катехоламинов. Для объяснения центральных эффектов ангиотензина II и других гипертензивных факторов (например, высокое потребление поваренной соли, накопление свободных радикалов и активация симпатической части вегетативной нервной системы) на состояние ИС и влияния ее на развитие АГ D. Harrison и соавт. [3, 10, 11] развивают двухступенчатую модель А.Г. Предполагается, что на первом этапе эти гипертензивные факторы вызывают умеренное повышение АД до 135—140 мм рт.ст., действуя на мозг, почки и сосудистую систему. Эти начальные подъемы АД, именуемые как предгипертония, вызывают воспалительную реакцию, генерирующую неоантигены, которые активируют Т-клетки. Возникшая воспалительная реакция ведет к входу эффекторно-подобных Т-клеток в периваскулярные пространства и почки. Происходит также мобилизация макрофагов, отчасти обусловленная сигнализацией от Т-клеток. Цитокины и другие медиаторы воспаления, высвобождаемые инфильтрованными макрофагами и Т-клетками, работают согласованно с гипертензивными факторами, вызывая сосудистую и ренальную дисфункцию и содействуя вазоконстрикции и затем ремоделированию сосудов. Это соответственно вызывает сдвиг в кривой давление—натрийурез, задержку Na+ и переход ко второй стадии — устойчивой А.Г. Специально следует подчеркнуть, что воспалительный ответ при АГ сильно зависит и модулируется ферментами, генерирующими свободные радикалы, таких как НАДФ-оксидазы [10].
Стресс ЭС. Пусковым фактором нарушения гомеостаза АД часто служит стресс, запускающий в организме каскад реакций. Среди участников этого каскада ЭС — мультифункциональная органелла клеточной ретикулярной сети. ЭС ответственна за разные жизненно важные функции: синтез, фолдинг, посттрансляционные модификации и транспорт белков, синтез липидов и стероидов, сборку и трафик мембран, метаболизм лекарств и ксенобиотиков, хранение и высвобождение внутриклеточного Са2+, регуляцию экспрессии генов и метаболической энергетики, передачу сигналов в ядро, цитоплазму и митохондрии и плазматические мембраны. Стресс Э.С. способны вызывать мутации белков, повреждение ДНК, окислительный стресс, тепловой шок, образование реактивных форм кислорода, вирусные инфекции, токсины окружающей среды, перегревание, сдвиги кислотно-щелочного равновесия, механическая перегрузка, лекарственные вещества, воспалительные цитокины, липотоксичность, истощение содержания Са2+, голодание и старение [14].
Преодоление стресса ЭС является нормальной физиологической реакцией, направленной на обеспечение выживания клеток, выведение из организма поврежденных клеток, и реализуется дискретными путями, контролируемыми общими компонентами. В совокупности эти компоненты могут функционировать как единое образование (регулон). Исход ответа регулона определяется состоянием, вызывавшим изначально стресс, типом вовлеченных клеток и доступностью ресурсов. Персистирующая модификация метаболических путей позволяет выживать на клеточном уровне, но приводит к метаболической дисрегуляции на уровне организма и в итоге к системным нарушениям, затрагивая многие органы, если источники стресса сохраняются.
Стресс ЭС является общей особенностью многих хронических воспалений и аутоиммунных заболеваний, атеросклероза и ССЗ. При повреждении клетки воспаления — нейтрофилы и макрофаги привлекаются в очаги повреждения, где генерируют реактивные соединения О
В кардиомиоцитах ЭС регулирует сопряжение процесса возбуждение—сокращение и восприимчива к различным нагрузкам (механическим, эмоциональным, метаболическим, окислительным) как самого сердца, так и сосудов. При А.Г. в сосудистой системе повышено образование реактивных форм кислорода и азота, что создает окислительный и нитрозативный стрессы в самом сердце и сосудистой системе, ремоделируя их при участии активированной RAC-киназы, запускающей клеточный рост и гипертрофию.
В контексте стресса ЭС становится понятным роль СД 2-го типа как ФР развития ЭАГ. При нагрузке организма глюкозой адаптивный ответ на усиленный синтез незрелых предшественников инсулина в β-клетках поджелудочной железы проявляется в увеличении размеров ЭС, повышении его мощности по фолдингу белков, ослаблении трансляции новых незрелых белков вплоть до ареста входа их в ЭС, в транскрипционной активации генов, кодирующих участвующие в фолдинге белки (в частности, шаперонов), и генов — компонентов ЭС, участвующих в деградации некорректно свернутых белков. Длительная перегрузка организма глюкозой приводит к дезадаптации ЭС в β-клетках поджелудочной железы и программированию их дисфункции и гибели, нарушению сигнальных механизмов. Нарастающая гипергликемия и гиперлипидемия приводят к системным патологическим изменениям в организме [16].
Эпигенетика. Неопределенность с этиологией ЭАГ не могла не привлечь внимание исследователей к эпигенетике — изучению митотических и/или мейотических наследуемых изменений в функционировании генома, которые не могут быть объяснены изменениями в последовательности оснований ДНК. Они обусловлены структурными адаптациями областей хромосом и увековечивают состояния их измененной активности. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения могут возникать на протяжении всей жизни — от эмбриональной стадии и до старости — как результат развития или физиологических процессов, влияния окружения или, что хотелось бы подчеркнуть, случайного события [17].
По своему проявлению они могут быть такими же сильными, как и генетические эффекты, проявляясь в многостадийной и многоуровневой дезорганизации организма, передаваясь нескольким поколениям по мужской и женской линиям и при определенных обстоятельствах также реверсируясь. В осуществлении их задействованы различные молекулярные процессы: метилирование нуклеиновых кислот, модификации гистонов, позиционирование нуклеосом на ДНК, транскрипционный контроль связывающимися с ДНК белками и некодирующими малыми и длинными РНК, трансляционный контроль микроРНК (примерно 22 нуклеотида) и связывающимися с РНК белками. Среди них наиболее изученными являются метилирование ДНК, происходящее в цитозиновом основании в контексте дуплета CpG, и модификации гистонов (метилирование, ацетилирование, фосфорилирование и др.) [18, 19]. Особенно сложна посттранкрипционная регуляция. Она представлена сложной сетью взаимодействия различных типов РНК: кодирующими белок матричными РНК и некодирующими РНК (длинными некодирующими РНК, псевдогенами и циркуляторными РНК). Эти РНК-транскрипты выступают как конкурирующие эндогенные «губки» микроРНК: они сообщаются и регулируют друг друга, конкурируя за связывание комплементарных к ним микроРНК [20].
Открытые первоначально в клетках как регуляторы экспрессии генома и трансляции белков микроРНК циркулируют, как оказалось, в стабильной форме в разных жидкостях тела, включая кровь, и могут служить в качестве нового поколения диагностических и прогностических биомаркеров ССЗ, в том числе А.Г. Эксперименты на животных показали активное участие микроРНК в модуляции гомеостаза АД. В частности, установлена роль микроРНК в поддержании тонуса мускулатуры периферических сосудов и в центральной регуляции объема крови путем модулирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [18, 19]. Следует отметить, что в числе 27 микроРНК, выявленных в крови больных АГ, циркулирует микроРНК hemv-miR-UL112, кодируемая геномом цитомегаловируса человека, и титры цитомегаловируса коррелировали с количеством hemv-miR-UL112 у больных АГ [20]. Потребуются более широкие исследования для выяснения, может ли hemv-miR-UL112 служить биомаркером АГ.
У человека описано более 1000 различных микроРНК, которые вовлечены в регуляцию экспрессии огромного числа генов, что дает основание рассматривать микроРНК как один из ведущих регуляторов сети, обеспечивающей поддержание А.Д. Исследования по эпигенетике человека находятся лишь в начальной стадии. Предстоит оценить истинный ее вклад в регуляцию АД, взаимосвязь с генетическими факторами и окружением и вклад ее в наследование АГ другими поколениями.
Ограниченность терапии ЭАГ. Выявленный в дополнение к известным данным вклад ИС, ЭС и эпигенетических процессов в ПГК ЭАГ существенно раздвигает границы нашего восприятия патогенеза ЭАГ. Очевидно, что применительно к ЭАГ следует предполагать существование множества сценариев ПГК, и каждый из них имеет свою мозаику вовлеченных механизмов и временну´ю последовательность их включения. Может ли современный арсенал антигипертензивных средств покрыть все возможные сценарии ПГК ЭАГ? Ответ однозначный — нет. Стратегия лечения больных ЭАГ первоначально строится на поиске чувствительности пациента к препаратам какого-то одного класса антигипертензивных средств. Для многих пациентов эффективной оказывается лишь комбинация из препаратов 2 и даже 3 классов. Для случаев неэффективного лечения 6 антигипертензивными препаратами, один из которых является диуретиком, введено понятие «резистентная ЭАГ». Неуклонный рост числа пациентов с ЭАГ и распространенности ее резистентного варианта побуждает более внимательно отнестись к новым «игрокам» ее ПГК, в числе которых и те, что рассмотрены нами выше.
Одна из причин роста распространения ЭАГ в экономически развитых странах — ожирение [21]. Малоподвижный образ жизни и избыточное употребление пищи ведут к метаболической перегрузке организма. В когорте субъектов с ожирением по сравнению с худыми отмечаются индукция воспалительных цитокинов, возрастание активности киназ и инфильтрация жировой ткани макрофагами, а увеличение в сыворотке крови уровней медиаторов воспаления (например, С-реактивного белка, ингибитора 1-го типа активатора плазминогена) и количества лейкоцитов в крови сопряжено с повышенным риском развития СД 2-го типа. Особенностью воспаления при ожирении является то, что метаболическая дисфункция охватывает жировую ткань, печень, мышцы, поджелудочную железу, мозг и желудочно-кишечный тракт, ведет к инсулинорезистентности, к стрессу ЭС и активации сенсорных систем клеток врожденной ИС, и оно персистирует без явного разрешения и при сниженных скоростях метаболических процессов [15].
Попытки лечения метаболических заболеваний блокированием воспалительных цитокинов пока еще не многочисленны, и они, естественно, поднимают принципиальный вопрос: следует ли ингибировать воспаление, являющееся природной защитной реакцией организма на инфекцию и повреждение и запускающее механизмы восстановления и выживания. Блокирование сигнальных путей воспалительной реакции обезоруживает организм и подвергает его непредсказуемым последствиям. Поиски реверсирования сердечной недостаточности с помощью иммуномодулирующей терапии оказались в основном малоэффективными. Возможно, это отражает недостаточность наших знаний о сложной роли ИС в ПГК сердечной недостаточности и проявление упрощенного подхода к иммунотерапии. Так, применение ингибиторов α-ФНО привело к ухудшению состояния пациентов и к частичному отказу от этого направления терапии сердечной недостаточности. То, что эффекты, вызываемые через влияние на α-ФНО и его рецептор, не характеризуются однонаправленностью и зависят от состояния и стадии болезни, хорошо известно. В числе осложнений блокаторов α-ФНО лимфома, инфекции, волчанкоподобный синдром, индукция образования антител и реакция в местах их инъекции и даже возникновение сердечной недостаточности. Следует иметь в виду, что цитокины оказывают сложные плейотропные эффекты, и проблема в разработке их ингибиторов заключается в том, как избавиться от нежелательных эффектов, среди которых нередки грозные осложнения из-за супрессиии ИС и развития демиелинизации. Активное модулирование ИС с целью изменения ее провоспалительного статуса в пожилом возрасте чревато трудно прогнозируемыми последствиями, поскольку сам провоспалительный статус индуцируется разрушительностью процесса старения, затрагивающий разные системы организма. Подавление того или иного провоспалительного цитокина в целях влияния на патологический процесс в определенном органе может повлечь снижение надзорных функций ИС во всем организме и каскад изменений, результатом которых послужит ухудшение общего состояния [2]. Более привлекательно модулирование воспалительной реакции при метаболической дисфункции посредством противовоспалительных нутриентов, в числе которых ω-3-полиненасыщенные жирные кислоты, часто используемые для ослабления воспалительных процессов при атеросклерозе, ССЗ и нарушениях функции кишечника.
Трудности выбора в качестве новых терапевтических мишеней ЭАГ связаны не только с медиаторами воспалительных реакций. ЭС является базовой органеллой всех клеток организма, и возможности избирательной модуляции его функциональных систем в конкретных органах весьма проблематичны. Те же трудности связаны с выбором в качестве терапевтических мишеней эпигенетических механизмов. Возможно, в будущем усовершенствованные нанотехнологии позволят преодолеть эти барьеры.
Заключение
Наши представления о ПГК ЭАГ расширились с выявлением участия в нем ИС, ЭС и различных эпигенетических механизмов. Нарушения в них предшествуют явным проявлениям ЭАГ — гемодинамическим сдвигам. Новое понимание патогенеза ЭАГ и трудности ее терапии выдвигают в качестве необходимости поиски более ранних ее признаков, т. е. диагностику ЭАГ до возникновения сдвигов гемодинамики и развернутого перепрограммирования организма, и выбор новых системных терапевтических мишеней. На создание новых антигипертензивных препаратов, нацеленных на новые мишени и лишенных побочных эффектов, столь характерных для существующих препаратов, трудно рассчитывать в самой ближайшей перспективе. Более реальной представляется диагностика возникающей ЭАГ на основе биомаркеров нового поколения (геномики, транскриптомики, протеомики, липидомики и др.). Современные научные технологии позволяют генерировать множество параметров организма, намного превосходя нашу способность анализировать их. Главная проблема в анализе данных — уменьшение их размерности без потери существенной для клиники информации. Применительно к ЭАГ актуальна разработка новых вычислительных алгоритмов, позволяющих по множеству биомаркеров корректно прогнозировать и дифференцировать варианты будущего развития ЭАГ и поражения органов. Раннее выявление аномальных паттернов биомаркеров позволит успешнее прерывать на начальных стадиях формирующийся ПГК ЭАГ.