Лимфопролиферативные заболевания - наиболее частые среди гематологических заболеваний, выявляемых у беременных (1 случай на 1000-6000 беременностей) [1]. В практике врача сложным является вопрос о возможности применения полихимиотерапии (ПХТ) при лимфоме во время беременности. Выбор тактики ведения таких пациенток зависит от основного заболевания, срока беременности, объема поражения, соматического статуса, возможного проникновения препаратов через плацентарный барьер и тератогенного воздействия на плод. В некоторых случаях, преимущественно при лимфоме Ходжкина, возможно отложить начало ПХТ до родоразрешения. В других ситуациях, как у пациенток с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (ПМВККЛ), необходимо немедленное лечение в связи с агрессивным течением заболевания [2, 3]. На момент верификации диагноза у пациенток с ПМВККЛ в 80% случаев развивается синдром сдавления верхней полой вены, что обусловливает необходимость начала лечения по витальным показаниям [4].

Диагностика ПМВККЛ у беременных должна проводиться в полном объеме с использованием гистологических, иммуногистохимических и молекулярных данных. Только подтвержденный диагноз позволяет выбрать адекватную схему ПХТ и достигнуть максимального эффекта [5, 6]. Как на этапе верификации диагноза, так и в дальнейшем, при оценке эффективности химиотерапии у беременных, существуют ограничения в использовании лабораторных методик. Выполнение компьютерной томографии (КТ), особенно брюшной полости, у беременных сопряжено с лучевой нагрузкой на плод. Считается, что доза менее 10 Рад безопасна для плода, т.е. риск развития неблагоприятных исходов при такой дозе составляет 1% [7-9]. Следует учитывать, что некоторые исследования необходимо выполнять многократно. Поэтому по возможности следует избегать КТ брюшной полости, внутривенной урографии, радионуклидных методов и заменять их ультразвуковым исследованием (УЗИ) и магнитно-резонансной томографией (МРТ), т.е. диагностические методы должны выполняться по принципу «приемлемости риска» [10].

Проведение химиотерапии на ранних сроках (в I триместре) беременности в большинстве случаев противопоказано в связи с развитием мальформации у плода. Начиная с фетальной фазы беременности, возможно применение ПХТ, так как к этому времени происходит закладка всех органов плода, и плацентарный барьер частично препятствует проникновению химиопрепаратов в органы и ткани плода [11, 12]. По данным большинства публикаций, у детей пациенток, получавших химиотерапию во II и III триместре беременности, пороки развития плода констатируются не более чем в 1,3% случаев, что не превышает число пороков в общей популяции [13, 14]. Срок родоразрешения зависит от состояния матери, плода и осложнений в результате проведенной ПХТ. Миелосупрессивная терапия не должна проводиться за 3 нед до предполагаемого родоразрешения в целях минимизации риска развития инфекционных и геморрагических осложнений [15]. При преждевременном родоразрешении, после 33-34 нед беременности, метод родоразрешения зависит от паритета пациентки, состояния плода и родовых путей. Предпочтительными у женщин с гематологическим заболеванием, особенно у повторнородящих, являются роды через естественные родовые пути. Однако при наличии акушерских и/или гематологических показаний родоразрешение проводится путем кесарева сечения (КС). Частота КС у женщин с лимфомами выше, чем в общей популяции, и составляет 37%, что часто связано с необходимостью досрочного родоразрешения [3].

Сообщение о первой успешно завершившейся беременности у больной с лимфопролиферативным заболеванием, протекавшей на фоне ПХТ, описано в 1977 г. J. Ortega [16]. В мировой практике описаны единичные случаи проведения химиотерапии (R-CНОР, СНОР, R-HCVAD, MACOP-B) пациенткам с диагнозом ПМВККЛ в период беременности. Все рожденные дети были практически здоровы [14, 17-19].

Существует ограниченное количество противоречивых сообщений о безопасности и эффективности применения иммунохимиотерапии, содержащей ритуксимаб, во время беременности. Химерное моноклональное антитело CD20 проникает через плацентарный барьер, тем самым может оказывать влияние на В-лимфоциты плода с возможным риском развития внутриутробной инфекции. Однако в литературе есть сообщение лишь об одном случае временной лимфоцитопении у новорожденного после использования ритуксимаба [20]. В других наблюдениях у беременных, получавших лечение с включением ритуксимаба, родились здоровые дети [21-23].

Одной из первых программ ПХТ, использовавшейся для лечения больных ПМВККЛ, была схема CHOP, применение которой позволяло достигнуть ремиссий в 13-35% случаев. Обращали внимание частое развитие резистентности к химиотерапии (35%) и короткая продолжительность жизни больных (17-25 мес). Сочетание СНОР и ЛТ увеличило медиану жизни до 26 мес [24].

Лечение пациенток ПМВККЛ по программам третьего поколения (МАСОР-В, VACOP-B, ProMACE-CytаBOM и т.д.) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) позволило улучшить результаты, 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 71% [7, 25]. Проведение высокодозной терапии в сочетании с ЛТ привело к увеличению 10-летней ОВ до 89% [6, 7].

K. Dunleavy [26] опубликовал данные о высокой эффективности ПХТ по схеме R-EPOCH без ЛТ. При этом ОВ составила 100% при медиане наблюдения 4 года. Многие авторы обращают внимание на то, что первая линия терапии ПМВККЛ является наиболее важной, так как прогрессирование и рецидив основного заболевания плохо поддаются лечению и имеют неблагоприятный прогноз [27, 28].

На момент верификации диагноза размеры опухоли при ПМВККЛ в большинстве случаев превышают 7,5 см. После ПХТ в 40-60% случаев сохраняется остаточное образование, размеры которого могут не меняться длительное время или постепенно уменьшаться. Рецидив заболевания при наличии остаточного образования возникает в 30-40% случаев [7, 29]. Для верификации природы остаточного образования чаще всего применяются сцинтиграфия с ⁶⁷Ga и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [29]. ПЭТ выполняют не ранее чем через 4-8 нед после последнего цикла ПХТ. Однако данный метод является неспецифичным. В проспективном исследовании

C. Moskowitz [30], включавшем 94 пациента, после ПХТ выполняли ПЭТ для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. У 38 (40%) пациенток с позитивным результатом ПЭТ выполнена биопсия. Из них у 33 (87%) данных, подтверждающих наличие опухоли, не получено и только у 5 (13%) по результатам гистологического исследования доказана опухоль. В дальнейшем у 28 (74%) из 38 женщин сохранялась полная ремиссия заболевания.

Таким образом, в связи с ограниченным количеством сообщений о лечении ПМВККЛ у беременных остается много открытых вопросов: тактика ведения пациенток данной группы, выбор программы лечения, оценка осложнений, возникших в результате проведенной ПХТ на фоне беременности и после родоразрешения, состояние здоровья новорожденных.

Цель исследования - разработка тактики ведения беременных с ПМВККЛ и оценка токсичности проведенного лечения для матери и плода.

С 2004 по 2014 г. в ФГБУ «Гематологический научный центр» проходили лечение 94 больных (в их числе 63 женщины) с В-крупноклеточной лимфомой средостения, из них у 7 (7,4%) пациенток заболевание дебютировало во II-III триместрах беременности. Ведение беременных осуществляли совместно с сотрудниками ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова. Диагностика ПМВККЛ основывалась на особенностях клинического течения заболевания, гистологической картине и иммунофенотипе опухолевых клеток. С целью верификации диагноза беременным пациенткам выполняли торакоскопию в 1 случае, трансторакальную игольную биопсию в 2, медиастиноскопию в 1, биопсию периферического лимфатического узла в 3. У всех пациенток на момент верификации диагноза размеры опухоли средостения превышали 10 см и констатирован синдром сдавления верхней полой вены. Все относились к группе промежуточного высокого риска по aa-IPI. Медиана возраста составила 30 (от 23 до 32) лет, медиана срока беременности - 22 (18-29) нед.

Распространенность опухолевого процесса на момент установления диагноза и начала химиотерапии оценивали по результатам КТ и/или МРТ органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, молочных желез, средостения, трепанобиопсии с гистологическим и цитологическим исследованиями костного мозга. Стадию заболевания устанавливали по классификации Ann Arbor.

Оценку эффективности ПХТ проводили согласно критериям Международной рабочей группы (International Working Group) 2007 г. [8].

Индукционная терапия включала ПХТ по схемам VACOP-B или R-EPOCH. С консолидирующей целью через 3-4 нед после родоразрешения проводили ХТ по программе R+Dexa-BEAM с последующей ЛТ на область резидуального образования средостения. Для оценки природы остаточного образования через 1 мес после индукционного и консолидирующего лечения выполняли ПЭТ.

Медиана наблюдения за пациентками и рожденными детьми составила 35 (15-64) мес. У 5 из 7 пациенток с диагнозом ПМВККЛ проведена ПХТ по программе VACOP-B, 2/7 - по схеме R-EPOCH. ПЭТ после индукционного курса ПХТ (VACOP-B, R-EPOCH) выполнена 4 женщинам. Учитывая отсутствие полной ремиссии заболевания после индукционных курсов ПХТ и невыполнение протокола лечения в связи с родоразрешением (удлинение интервалов между курсами), с консолидирующей целью проводили ПХТ по схеме R+Dexa-BEAM + ЛТ. Лечение возобновляли через 3-4 нед после родов с целью минимизации инфекционных осложнений. ПЭТ после ПХТ по схеме R+Dexa-BEAM проведена 6 больным.

После индукционного лечения в группе пациенток VACOP-B у 4 из 5 достигнута частичная ремиссия, у 1 констатировано прогрессирование заболевания. В группе R-EPOCH у 2 из 2 больных достигнута частичная ремиссия. В послеродовом периоде лечение по схеме R+Dexa-BEAM получили 7 из 7 пациенток. В 4 случаях из 7 проведено 2 курса Dexa-BEAM, у 3 пациенток - 3 цикла: 1 - в связи с невозможностью выполнения ЛТ на область резидуального образования средостения, 1 - из-за прогрессирования основного заболевания, 1 - вследствие выполнения на этапах индукции (до родоразрешения) всего 2 курсов ПХТ R-EPOCH. Ритуксимаб включали в схему Dexa-BEAM у 3 из 7 пациенток. ЛТ в суммарной очаговой дозе 36 Гр на область остаточного образования средостения проведена 5 пациенткам. После выполненного протокола лечения ранний рецидив констатирован только у 1 из них в группе VACOP-B/Dexa-BEAM. Результаты представлены в табл. 1.

Индукционная терапия по схеме VACOP-B у 2 пациенток из 5 осложнилась развитием пневмоцистной пневмонии, в связи с чем во время беременности проводилась терапия бисептолом 100 мг/кг/сут (в расчете на сульфаметоксазол). У 1 больной из 2, получавшей лечение по программе R-EPOCH, диагностирован сепсис. У 3 пациенток из 7 констатирован тромбоз внутренней яремной вены, в связи с чем проводилась антикоагулянтная терапия (в 1 случае низкомолекулярным гепарином, в 2 - нефракционированным гепарином с круглосуточным введением) под контролем коагулограммы. Во всех случаях констатировано появление признаков реканализации тромба. Данные представлены в табл. 2.

На момент завершения ПХТ при оценке данных ПЭТ обращала внимание высокая частота наличие позитивных результатов, в 4 из 6 случаев, без признаков прогрессии основного заболевания, что затрудняло интерпретацию остаточного медиастинального образования и выбор тактики лечения. Данный феномен, вероятно, связан с биологией опухоли и макрофагальной реакцией [29]. Несмотря на наличие ПЭТ-позитивного остаточного медиастинального образования, все пациентки живы без признаков прогрессирования с медианой наблюдения 35 (15-64) мес.

На протяжении всей беременности проводили динамическое наблюдение за состоянием плода. После каждого курса ПХТ выполняли УЗИ (оценивали массоростовые параметры плода, количество околоплодных вод, состояние плаценты), проводили допплерометрию маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока. Следует отметить, что, несмотря на проведение ПХТ, а в некоторых случаях и антибактериальной терапии, не зарегистрировано ни одного случая задержки развития, гипоксии или антенатальной гибели плода. Роды у 2 женщин были через естественные родовые пути на сроке 34 и 36 нед, у 5 пациенток - путем операции КС на 30, 32, 32, 32 и 36-й неделях. Операция КС в 2 случаях выполнена на сроке 32 нед в связи с необходимостью проведения высокодозной ПХТ после завершения запланированного индукционного курса, у 1 больной - на сроке 32 нед из-за развития тяжелого гестоза, у 1 пациентки - на сроке 30 нед в связи с сепсисом, вызванным грамположительной микрофлорой, и угрозой преждевременных родов.

Родились 7 детей: 3 мальчика и 4 девочки. Медиана массы тела составила 2182 (от 1700 до 3600) г, медиана роста 47 (от 40 до 53) см. Не отмечено ни одного порока развития плода. У 2 из 7 новорожденных, рожденных от женщин, которые получали ПХТ по схеме R-EPOCH, диагностировали внутриутробную пневмонию на фоне респираторного дистресс-синдрома, что, возможно, связано с недоношенностью плодов и применением ритуксимаба. У 1 ребенка, рожденного от пациентки, которая включена в протокол лечения по схеме VACOP-B, при рождении констатировали тромбоз верхней полой вены.

Проведение высокодозной ПХТ или R-EPOCH у больных с диагнозом ПМВККЛ позволяет достигнуть длительных ремиссий заболевания более чем в 90% случаев [26, 31]. Тактика ведения беременных с опухолью средостения зависит от многих факторов: срока беременности, течения основного заболевания и состояния плода. В I триместре в большинстве случаев рекомендуется прерывание беременности по медицинским показаниям в связи с тератогенностью химиопрепаратов. Во II-III триместрах возможно применение ПХТ, так как плацентарный барьер сформирован и произошла закладка всех органов плода. Кроме того, прерывание беременности на поздних сроках может привести к геморрагическим и гнойно-воспалительным осложнениям, а также нанести психологическую травму пациентке. К тому же это откладывает начало лечения, что при агрессивном течении заболевания и наличии угрожающих жизни осложнений сопряжено с худшим прогнозом для пациентки. Ведение пациенток с лимфомами, выявленными во время беременности, направлено на спасение жизни и матери, и плода. С одной стороны, проведение высокодозных курсов ПХТ у беременных приводит к высокому риску развития аномалии плода и преждевременным родам, с другой - отказ от адекватной терапии ухудшает прогноз для матери.

В нашем исследовании использовался следующий алгоритм лечения пациенток ПМВККЛ во время беременности: в индукции ремиссии до родоразрешения проводилась терапия по схемам VACOP-B или R-EPOC; с консолидирующей целью в послеродовом периоде через 3-4 нед после родоразрешения проводилась ХТ по программе R+Dexa-BEAM с последующей ЛТ на резидуальное образование средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр. Переход от схемы VACOP-B к R-EPOCH в индукционном периоде связан с 2 из 5 неудачами в лечении (1 - ранний рецидив, 1 - прогрессия заболевания), а также с появлением результатов K. Dunleavy [26], свидетельствующих о высокой эффективности программы R-EPOCH при ПМВККЛ. Обращает внимание, что в 2 случаях при применении ритуксимаба на фоне беременности у детей констатирована внутриутробная пневмония. Возможно, данное осложнение связано с недоношенностью и респираторным дистресс-синдромом. Для оценки влияния ритуксимаба на развитие инфекционных осложнений у плода необходимо большее количество наблюдений.

У пациенток с лимфомами во время II-III триместра беременности должна проводиться ПХТ без прерывания беременности, что дает возможность спасти 2 жизни.

В результате разработанного алгоритма лечения и ведения беременности все пациентки живы без признаков опухоли, а дети практически здоровы, без пороков и признаков отставания в развитии.