Мангасарова Я.К.

Гематологический научный центр Минздрава России

Барях Е.А.

Гематологический научный центр Минздрава России

Воробьев В.И.

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Хлавно А.Б.

ФГБУ "Гематологический научный центр" Минздрава России, Москва

Магомедова А.У.

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр спортивной медицины» ФМБХ Российской Федерации, Москва, Россия

Шмаков Р.Г.

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Кравченко С.К.

Гематологический научный центр Минздрава России

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома у беременных

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(7): 53-58

Просмотров : 1578

Загрузок : 629

Как цитировать

Мангасарова Я. К., Барях Е. А., Воробьев В. И., Хлавно А. Б., Магомедова А. У., Шмаков Р. Г., Кравченко С. К. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома у беременных. Терапевтический архив. 2014;86(7):53-58.

Авторы:

Мангасарова Я.К.

Гематологический научный центр Минздрава России

Все авторы (7)

Лимфопролиферативные заболевания - наиболее частые среди гематологических заболеваний, выявляемых у беременных (1 случай на 1000-6000 беременностей) [1]. В практике врача сложным является вопрос о возможности применения полихимиотерапии (ПХТ) при лимфоме во время беременности. Выбор тактики ведения таких пациенток зависит от основного заболевания, срока беременности, объема поражения, соматического статуса, возможного проникновения препаратов через плацентарный барьер и тератогенного воздействия на плод. В некоторых случаях, преимущественно при лимфоме Ходжкина, возможно отложить начало ПХТ до родоразрешения. В других ситуациях, как у пациенток с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (ПМВККЛ), необходимо немедленное лечение в связи с агрессивным течением заболевания [2, 3]. На момент верификации диагноза у пациенток с ПМВККЛ в 80% случаев развивается синдром сдавления верхней полой вены, что обусловливает необходимость начала лечения по витальным показаниям [4].

Диагностика ПМВККЛ у беременных должна проводиться в полном объеме с использованием гистологических, иммуногистохимических и молекулярных данных. Только подтвержденный диагноз позволяет выбрать адекватную схему ПХТ и достигнуть максимального эффекта [5, 6]. Как на этапе верификации диагноза, так и в дальнейшем, при оценке эффективности химиотерапии у беременных, существуют ограничения в использовании лабораторных методик. Выполнение компьютерной томографии (КТ), особенно брюшной полости, у беременных сопряжено с лучевой нагрузкой на плод. Считается, что доза менее 10 Рад безопасна для плода, т.е. риск развития неблагоприятных исходов при такой дозе составляет 1% [7-9]. Следует учитывать, что некоторые исследования необходимо выполнять многократно. Поэтому по возможности следует избегать КТ брюшной полости, внутривенной урографии, радионуклидных методов и заменять их ультразвуковым исследованием (УЗИ) и магнитно-резонансной томографией (МРТ), т.е. диагностические методы должны выполняться по принципу «приемлемости риска» [10].

Проведение химиотерапии на ранних сроках (в I триместре) беременности в большинстве случаев противопоказано в связи с развитием мальформации у плода. Начиная с фетальной фазы беременности, возможно применение ПХТ, так как к этому времени происходит закладка всех органов плода, и плацентарный барьер частично препятствует проникновению химиопрепаратов в органы и ткани плода [11, 12]. По данным большинства публикаций, у детей пациенток, получавших химиотерапию во II и III триместре беременности, пороки развития плода констатируются не более чем в 1,3% случаев, что не превышает число пороков в общей популяции [13, 14]. Срок родоразрешения зависит от состояния матери, плода и осложнений в результате проведенной ПХТ. Миелосупрессивная терапия не должна проводиться за 3 нед до предполагаемого родоразрешения в целях минимизации риска развития инфекционных и геморрагических осложнений [15]. При преждевременном родоразрешении, после 33-34 нед беременности, метод родоразрешения зависит от паритета пациентки, состояния плода и родовых путей. Предпочтительными у женщин с гематологическим заболеванием, особенно у повторнородящих, являются роды через естественные родовые пути. Однако при наличии акушерских и/или гематологических показаний родоразрешение проводится путем кесарева сечения (КС). Частота КС у женщин с лимфомами выше, чем в общей популяции, и составляет 37%, что часто связано с необходимостью досрочного родоразрешения [3].

Сообщение о первой успешно завершившейся беременности у больной с лимфопролиферативным заболеванием, протекавшей на фоне ПХТ, описано в 1977 г. J. Ortega [16]. В мировой практике описаны единичные случаи проведения химиотерапии (R-CНОР, СНОР, R-HCVAD, MACOP-B) пациенткам с диагнозом ПМВККЛ в период беременности. Все рожденные дети были практически здоровы [14, 17-19].

Существует ограниченное количество противоречивых сообщений о безопасности и эффективности применения иммунохимиотерапии, содержащей ритуксимаб, во время беременности. Химерное моноклональное антитело CD20 проникает через плацентарный барьер, тем самым может оказывать влияние на В-лимфоциты плода с возможным риском развития внутриутробной инфекции. Однако в литературе есть сообщение лишь об одном случае временной лимфоцитопении у новорожденного после использования ритуксимаба [20]. В других наблюдениях у беременных, получавших лечение с включением ритуксимаба, родились здоровые дети [21-23].

Одной из первых программ ПХТ, использовавшейся для лечения больных ПМВККЛ, была схема CHOP, применение которой позволяло достигнуть ремиссий в 13-35% случаев. Обращали внимание частое развитие резистентности к химиотерапии (35%) и короткая продолжительность жизни больных (17-25 мес). Сочетание СНОР и ЛТ увеличило медиану жизни до 26 мес [24].

Лечение пациенток ПМВККЛ по программам третьего поколения (МАСОР-В, VACOP-B, ProMACE-CytаBOM и т.д.) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) позволило улучшить результаты, 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 71% [7, 25]. Проведение высокодозной терапии в сочетании с ЛТ привело к увеличению 10-летней ОВ до 89% [6, 7].

K. Dunleavy [26] опубликовал данные о высокой эффективности ПХТ по схеме R-EPOCH без ЛТ. При этом ОВ составила 100% при медиане наблюдения 4 года. Многие авторы обращают внимание на то, что первая линия терапии ПМВККЛ является наиболее важной, так как прогрессирование и рецидив основного заболевания плохо поддаются лечению и имеют неблагоприятный прогноз [27, 28].

На момент верификации диагноза размеры опухоли при ПМВККЛ в большинстве случаев превышают 7,5 см. После ПХТ в 40-60% случаев сохраняется остаточное образование, размеры которого могут не меняться длительное время или постепенно уменьшаться. Рецидив заболевания при наличии остаточного образования возникает в 30-40% случаев [7, 29]. Для верификации природы остаточного образования чаще всего применяются сцинтиграфия с 67Ga и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [29]. ПЭТ выполняют не ранее чем через 4-8 нед после последнего цикла ПХТ. Однако данный метод является неспецифичным. В проспективном исследовании

C. Moskowitz [30], включавшем 94 пациента, после ПХТ выполняли ПЭТ для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. У 38 (40%) пациенток с позитивным результатом ПЭТ выполнена биопсия. Из них у 33 (87%) данных, подтверждающих наличие опухоли, не получено и только у 5 (13%) по результатам гистологического исследования доказана опухоль. В дальнейшем у 28 (74%) из 38 женщин сохранялась полная ремиссия заболевания.

Таким образом, в связи с ограниченным количеством сообщений о лечении ПМВККЛ у беременных остается много открытых вопросов: тактика ведения пациенток данной группы, выбор программы лечения, оценка осложнений, возникших в результате проведенной ПХТ на фоне беременности и после родоразрешения, состояние здоровья новорожденных.

Цель исследования - разработка тактики ведения беременных с ПМВККЛ и оценка токсичности проведенного лечения для матери и плода.

Материалы и методы

С 2004 по 2014 г. в ФГБУ «Гематологический научный центр» проходили лечение 94 больных (в их числе 63 женщины) с В-крупноклеточной лимфомой средостения, из них у 7 (7,4%) пациенток заболевание дебютировало во II-III триместрах беременности. Ведение беременных осуществляли совместно с сотрудниками ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова. Диагностика ПМВККЛ основывалась на особенностях клинического течения заболевания, гистологической картине и иммунофенотипе опухолевых клеток. С целью верификации диагноза беременным пациенткам выполняли торакоскопию в 1 случае, трансторакальную игольную биопсию в 2, медиастиноскопию в 1, биопсию периферического лимфатического узла в 3. У всех пациенток на момент верификации диагноза размеры опухоли средостения превышали 10 см и констатирован синдром сдавления верхней полой вены. Все относились к группе промежуточного высокого риска по aa-IPI. Медиана возраста составила 30 (от 23 до 32) лет, медиана срока беременности - 22 (18-29) нед.

Распространенность опухолевого процесса на момент установления диагноза и начала химиотерапии оценивали по результатам КТ и/или МРТ органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, молочных желез, средостения, трепанобиопсии с гистологическим и цитологическим исследованиями костного мозга. Стадию заболевания устанавливали по классификации Ann Arbor.

Оценку эффективности ПХТ проводили согласно критериям Международной рабочей группы (International Working Group) 2007 г. [8].

Индукционная терапия включала ПХТ по схемам VACOP-B или R-EPOCH. С консолидирующей целью через 3-4 нед после родоразрешения проводили ХТ по программе R+Dexa-BEAM с последующей ЛТ на область резидуального образования средостения. Для оценки природы остаточного образования через 1 мес после индукционного и консолидирующего лечения выполняли ПЭТ.

Результаты

Медиана наблюдения за пациентками и рожденными детьми составила 35 (15-64) мес. У 5 из 7 пациенток с диагнозом ПМВККЛ проведена ПХТ по программе VACOP-B, 2/7 - по схеме R-EPOCH. ПЭТ после индукционного курса ПХТ (VACOP-B, R-EPOCH) выполнена 4 женщинам. Учитывая отсутствие полной ремиссии заболевания после индукционных курсов ПХТ и невыполнение протокола лечения в связи с родоразрешением (удлинение интервалов между курсами), с консолидирующей целью проводили ПХТ по схеме R+Dexa-BEAM + ЛТ. Лечение возобновляли через 3-4 нед после родов с целью минимизации инфекционных осложнений. ПЭТ после ПХТ по схеме R+Dexa-BEAM проведена 6 больным.

После индукционного лечения в группе пациенток VACOP-B у 4 из 5 достигнута частичная ремиссия, у 1 констатировано прогрессирование заболевания. В группе R-EPOCH у 2 из 2 больных достигнута частичная ремиссия. В послеродовом периоде лечение по схеме R+Dexa-BEAM получили 7 из 7 пациенток. В 4 случаях из 7 проведено 2 курса Dexa-BEAM, у 3 пациенток - 3 цикла: 1 - в связи с невозможностью выполнения ЛТ на область резидуального образования средостения, 1 - из-за прогрессирования основного заболевания, 1 - вследствие выполнения на этапах индукции (до родоразрешения) всего 2 курсов ПХТ R-EPOCH. Ритуксимаб включали в схему Dexa-BEAM у 3 из 7 пациенток. ЛТ в суммарной очаговой дозе 36 Гр на область остаточного образования средостения проведена 5 пациенткам. После выполненного протокола лечения ранний рецидив констатирован только у 1 из них в группе VACOP-B/Dexa-BEAM. Результаты представлены в табл. 1.

Индукционная терапия по схеме VACOP-B у 2 пациенток из 5 осложнилась развитием пневмоцистной пневмонии, в связи с чем во время беременности проводилась терапия бисептолом 100 мг/кг/сут (в расчете на сульфаметоксазол). У 1 больной из 2, получавшей лечение по программе R-EPOCH, диагностирован сепсис. У 3 пациенток из 7 констатирован тромбоз внутренней яремной вены, в связи с чем проводилась антикоагулянтная терапия (в 1 случае низкомолекулярным гепарином, в 2 - нефракционированным гепарином с круглосуточным введением) под контролем коагулограммы. Во всех случаях констатировано появление признаков реканализации тромба. Данные представлены в табл. 2.

На момент завершения ПХТ при оценке данных ПЭТ обращала внимание высокая частота наличие позитивных результатов, в 4 из 6 случаев, без признаков прогрессии основного заболевания, что затрудняло интерпретацию остаточного медиастинального образования и выбор тактики лечения. Данный феномен, вероятно, связан с биологией опухоли и макрофагальной реакцией [29]. Несмотря на наличие ПЭТ-позитивного остаточного медиастинального образования, все пациентки живы без признаков прогрессирования с медианой наблюдения 35 (15-64) мес.

На протяжении всей беременности проводили динамическое наблюдение за состоянием плода. После каждого курса ПХТ выполняли УЗИ (оценивали массоростовые параметры плода, количество околоплодных вод, состояние плаценты), проводили допплерометрию маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока. Следует отметить, что, несмотря на проведение ПХТ, а в некоторых случаях и антибактериальной терапии, не зарегистрировано ни одного случая задержки развития, гипоксии или антенатальной гибели плода. Роды у 2 женщин были через естественные родовые пути на сроке 34 и 36 нед, у 5 пациенток - путем операции КС на 30, 32, 32, 32 и 36-й неделях. Операция КС в 2 случаях выполнена на сроке 32 нед в связи с необходимостью проведения высокодозной ПХТ после завершения запланированного индукционного курса, у 1 больной - на сроке 32 нед из-за развития тяжелого гестоза, у 1 пациентки - на сроке 30 нед в связи с сепсисом, вызванным грамположительной микрофлорой, и угрозой преждевременных родов.

Родились 7 детей: 3 мальчика и 4 девочки. Медиана массы тела составила 2182 (от 1700 до 3600) г, медиана роста 47 (от 40 до 53) см. Не отмечено ни одного порока развития плода. У 2 из 7 новорожденных, рожденных от женщин, которые получали ПХТ по схеме R-EPOCH, диагностировали внутриутробную пневмонию на фоне респираторного дистресс-синдрома, что, возможно, связано с недоношенностью плодов и применением ритуксимаба. У 1 ребенка, рожденного от пациентки, которая включена в протокол лечения по схеме VACOP-B, при рождении констатировали тромбоз верхней полой вены.

Обсуждение

Проведение высокодозной ПХТ или R-EPOCH у больных с диагнозом ПМВККЛ позволяет достигнуть длительных ремиссий заболевания более чем в 90% случаев [26, 31]. Тактика ведения беременных с опухолью средостения зависит от многих факторов: срока беременности, течения основного заболевания и состояния плода. В I триместре в большинстве случаев рекомендуется прерывание беременности по медицинским показаниям в связи с тератогенностью химиопрепаратов. Во II-III триместрах возможно применение ПХТ, так как плацентарный барьер сформирован и произошла закладка всех органов плода. Кроме того, прерывание беременности на поздних сроках может привести к геморрагическим и гнойно-воспалительным осложнениям, а также нанести психологическую травму пациентке. К тому же это откладывает начало лечения, что при агрессивном течении заболевания и наличии угрожающих жизни осложнений сопряжено с худшим прогнозом для пациентки. Ведение пациенток с лимфомами, выявленными во время беременности, направлено на спасение жизни и матери, и плода. С одной стороны, проведение высокодозных курсов ПХТ у беременных приводит к высокому риску развития аномалии плода и преждевременным родам, с другой - отказ от адекватной терапии ухудшает прогноз для матери.

В нашем исследовании использовался следующий алгоритм лечения пациенток ПМВККЛ во время беременности: в индукции ремиссии до родоразрешения проводилась терапия по схемам VACOP-B или R-EPOC; с консолидирующей целью в послеродовом периоде через 3-4 нед после родоразрешения проводилась ХТ по программе R+Dexa-BEAM с последующей ЛТ на резидуальное образование средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр. Переход от схемы VACOP-B к R-EPOCH в индукционном периоде связан с 2 из 5 неудачами в лечении (1 - ранний рецидив, 1 - прогрессия заболевания), а также с появлением результатов K. Dunleavy [26], свидетельствующих о высокой эффективности программы R-EPOCH при ПМВККЛ. Обращает внимание, что в 2 случаях при применении ритуксимаба на фоне беременности у детей констатирована внутриутробная пневмония. Возможно, данное осложнение связано с недоношенностью и респираторным дистресс-синдромом. Для оценки влияния ритуксимаба на развитие инфекционных осложнений у плода необходимо большее количество наблюдений.

Заключение

У пациенток с лимфомами во время II-III триместра беременности должна проводиться ПХТ без прерывания беременности, что дает возможность спасти 2 жизни.

В результате разработанного алгоритма лечения и ведения беременности все пациентки живы без признаков опухоли, а дети практически здоровы, без пороков и признаков отставания в развитии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail