Панникулиты (Пн) - группа гетерогенных воспалительных заболеваний, характеризующихся поражением подкожной жировой клетчатки (ПЖК) и нередко протекающих с вовлечением в процесс опорно-двигательного аппарата и внутренних органов. Многообразие клинических и гистологических форм, а также отсутствие специфического лечения - основные причины обращения больных с Пн к разным специалистам (терапевт, ревматолог, дерматолог, хирург, онколог и др.). Актуальность проблемы также обусловлена неуклонным ростом инвалидизации пациентов с различными формами Пн [1-5].
Распространенность Пн в различных регионах мира широко варьирует и зависит от распространенности того или иного заболевания, являющегося этиологическим фактором рассматриваемой патологии в данной конкретной местности.
Единая концепция этиологии и патогенеза Пн в настоящее время отсутствует. Определенную роль в развитии Пн могут играть инфекции (вирусные, бактериальные), травмы, гормональные и иммунные нарушения, прием лекарственных препаратов (ЛП), ревматические болезни (РБ), заболевания поджелудочной железы (ПЖ), злокачественные новообразования и др. [5-9]. В основе патогенеза Пн лежат нарушения перекисного окисления липидов. При этом в органах и тканях накапливаются высокоактивные промежуточные продукты окисления. Они подавляют активность ряда ферментов и нарушают проницаемость клеточных мембран, что приводит к дегенерации клеточных структур и цитолизу [8]. Сообщается также о высоком уровне циркулирующих иммунных комплексов, вызывающих поражение ПЖК. Обсуждается роль провоспалительных цитокинов в генезе Пн. Показано, что при Пн активированные макрофаги и лимфоциты продуцируют повышенное количество интерлейкина-2 и фактора некроза опухоли (ФНО). Последний считают ключевым цитокином, участвующим в развитии заболевания [9]. Германскими исследователями выявлена мутация гена TNFr1A (R92Q, T50M) в ассоциации с повышенными титрами ФНО в сыворотке крови при идиопатическом лобулярном Пн [10].
При гистологическом исследовании биоптата кожи выделяют 3 стадии: островоспалительную, липофагическую и фиброзную. На 1-й стадии заболевания в дистрофически измененных жировых клетках (адипоцитах) обнаруживаются неспецифические воспалительные инфильтраты, образованные полиморфно-ядерными лейкоцитами, лимфоцитами и гистиоцитами. Эта быстротекущая стадия при гистологическом исследовании выявляется редко. Для 2-й стадии характерна своеобразная гистиоцитарная реакция: гистиоциты приобретают форму макрофагов, часто многоядерных, с пенистой цитоплазмой («липофаги»). Они проникают в жировые клетки и поглощают их, так что в некоторых случаях последние оказываются полностью замещенными «липофагами», местами образуются некротические очаги. При 3-й, фибробластической, стадии лимфоциты и фибробласты заполняют участки некроза жировых клеток, коллагеновые волокна фиброзируются, жировая ткань постепенно замещается рубцовой, иногда с отложением солей кальция [1-4, 6].
Следует отметить, что единая общепринятая классификация Пн отсутствует. Ряд авторов предложили группировать Пн в зависимости от этиологии и гистоморфологической картины. В соответствии с преимущественным преобладанием воспалительных изменений в соединительнотканных перегородках (септах) или жировых дольках выделяют септальный (СПн) и лобулярный (ЛПн) панникулиты. Пн обоих типов могут протекать с признаками васкулита и без такового, что находит отражение в клинической картине заболевания (см. таблицу) [5-7].
Основной клинический признак СПн - болезненные изолированные друг от друга четко отграниченные от окружающей ткани узлы различной окраски (от телесной до синюшно-розовой) и диаметром менее 5, локализующиеся, как правило, на нижних конечностях и регрессирующие без образования язв и рубцов. При ЛПн узлы чаще множественные, с преимущественной локализацией на нижних и верхних конечностях, реже - на груди, животе, иногда сливаются с формированием конгломератов и обширных бляшек с неровными контурами и бугристой поверхностью. Обычно узлы рассасываются в течение нескольких недель, оставляя блюдцеобразные западания кожи вследствие атрофии ПЖК, в которых могут откладываться кальцинаты. Иногда узел вскрывается с выделением маслянисто-пенистой массы и формированием плохо заживающих изъязвлений и атрофичных рубцов.
Большинство сообщений посвящено кожным формам Пн. Лишь в последние десятилетия появились работы, в которых описаны изменения жировой ткани во внутренних органах, морфологически сходные с таковыми в ПЖК. При системном варианте заболевания в патологический процесс вовлекается жировая клетчатка забрюшинной области и сальника (мезентериальный Пн) [7, 8, 11], выявляются гепатоспленомегалия, панкреатит, нефропатия, иногда в отсутствие кожной симптоматики. Часто развитию Пн предшествуют лихорадка (до 41 °С), слабость, тошнота, рвота, снижение аппетита, полиартралгии, по поводу чего пациент обращается к терапевту.
Изменения лабораторных показателей при Пн носят неспецифический характер, отражая наличие и выраженность воспалительного процесса. Поэтому они (за исключением α
Большое значение для верификации Пн имеет гистоморфологическая картина, характеризующаяся некрозом адипоцитов, инфильтрацией ПЖК воспалительными клетками и переполненными жиром макрофагами («пенистые клетки»).
Успех в диагностике Пн в первую очередь зависит от тщательно собранного анамнеза с указанием сведений о предшествующих заболеваниях, принимаемых ЛП, фоновой патологии, а также адекватной оценки клинической симптоматики, лабораторных показателей и выявления типичных морфологических изменений. Нами предложен вариант диагностического алгоритма, предусматривающий несколько этапов обследования больных с Пн (см. рисунок).
Возможно атипичное течение болезни со слабовыраженной кожной симптоматикой и отсутствием характерных морфологических признаков. В подобных случаях определенный диагноз устанавливают через несколько месяцев и даже лет.
Типичным представителем СПн является узловатая эритема (УЭ) - неспецифический иммуновоспалительный синдром, возникающий в результате различных причин (инфекции, саркоидоз, аутоиммунные заболевания, прием ЛП, воспалительные заболевания кишечника, беременность, злокачественные новообразования и др.). УЭ встречается чаще у женщин в любом возрасте. Несмотря на то что УЭ не является редким заболеванием и характеризуется достаточно выразительной клинической симптоматикой, до настоящего времени не существует цельной и единой концепции ее этиологии и патогенеза, клинико-морфологического субстрата и терапии. Нередко УЭ выступает как один из симптомов системной патологии, включая РБ, синдром Лефгрена, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, онкологические болезни и т.д., что может послужить причиной поздней диагностики и соответственно назначения адекватной терапии. Характеризуется поражением кожи в виде резко болезненных мягких единичных (до 5) эритематозных узлов диаметром 1-5 см, локализующихся на голенях, в области коленных и голеностопных суставов. Кожные высыпания могут сопровождаться повышением температуры, ознобом, недомоганием, полиартралгиями и миалгиями. Для УЭ типична динамика окраски поражений кожи от бледно-красной до желто-зеленой («цветение синяка») в зависимости от стадии процесса. При УЭ узелки полностью регрессируют без изъязвления, атрофии или образования рубцов.
Поверхностный мигрирующий тромбофлебит наиболее часто наблюдается у пациентов с венозной недостаточностью. Поверхностный тромбофлебит в сочетании с тромбозом органов встречается при болезни Бехчета [13], а также при паранеопластическом синдроме (синдром Труссо), обусловленном раком ПЖ, желудка, легких, простаты, кишечника и мочевого пузыря. Заболевание характеризуется многочисленными часто линейно расположенными уплотнениями на нижних (редко верхних) конечностях. Локализация уплотнений определяется пораженными участками венозного русла. Образование язв не наблюдается [14].
Липодерматосклероз - дегенеративно-дистрофические изменения ПЖК, возникающие у женщин среднего возраста на фоне хронической венозной недостаточности. Характеризуется острым началом с развитием болезненных гиперемированных уплотнений на коже нижней трети голени (ей), чаще в области медиальной лодыжки. По мере прогрессирования склероза и атрофии ПЖК и перехода процесса в хроническую стадию в очаге поражения отмечается гиперпигментация, индурация кожи вплоть до формирования деревянистой плотности с четкой демаркационной линией. Все это приводит к характерной деформации нижней трети голени по типу «перевернутого бокала».
В дальнейшем в отсутствие лечения венозной патологии формируются трофические язвы [15]. Полагают, что при наличии характерной клинической картины болезни проведение биопсии не является обязательной по причине плохого заживления кожи и возможного изъязвления в месте взятия образца для гистологического исследования.
Наиболее ярким представителем ЛПн является идиопатический панникулит (ИПн), или болезнь Пфейфера-Вебера-Крисчена, - редкое малоизученное заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани. Основные клинические проявления - мягкие умеренно болезненные узлы, достигающие в диаметре ≥2 см, расположенные в ПЖК нижних и верхних конечностей, реже - ягодиц, живота, груди и лица. В зависимости от формы узла ИПн подразделяют на узловатый, бляшечный и инфильтративный [8]. При узловатом варианте уплотнения изолированы друг от друга, не сливаются, четко отграничены от окружающей ткани. В зависимости от глубины залегания их окраска варьирует от цвета нормальной кожи до ярко-розовой, а диаметр колеблется от нескольких миллиметров до 5 см и более. Бляшечная разновидность является результатом слияния отдельных узлов в плотноэластический бугристый конгломерат, цвет кожи над ним варьирует от розового до синюшно-багрового. Иногда уплотнения распространяются на всю поверхность голени, бедра, плеч и т.д., что часто приводит к отеку и выраженной болезненности вследствие сдавливания сосудисто-нервных пучков. Инфильтративная форма характеризуется возникновением флюктуации в зоне отдельных узлов или конгломератов ярко-красного или багрового цвета. Вскрытие очага происходит с выделением желтой маслянистой массы и формированием плохо заживающих изъязвлений. Больным с этой клинической формой ИПн часто диагностируют «абсцесс» или «флегмону», хотя при вскрытии очагов гнойного содержимого не получают. У отдельных больных возможно поэтапное возникновение всех указанных разновидностей (смешанная форма). Нередко высыпания сопровождаются лихорадкой, слабостью, тошнотой, рвотой, выраженными миалгиями, полиартралгиями и артритами [3, 7, 8].
В публикациях последних лет некоторые зарубежные авторы подвергают сомнению нозологическую самостоятельность ИПн, мотивируя тем, что при проведении дополнительных обследований и в ходе последующего наблюдения появляется возможность верифицировать причину Пн или заболевание, в рамках которого он развивается (панкреатический Пн, цитофагический гистиоцитарный Пн, α
Панкреатический Пн развивается при воспалительном или опухолевом поражении ПЖ вследствие нарастания концентрации в сыворотке крови ферментов ПЖ (липазы, амилазы) и как следствие некроза подкожного жира. При этом формируются болезненные воспалительные узлы, локализующиеся в ПЖК на различных участках тела. В целом клиническая картина напоминает таковую при болезни Вебера-Крисчена. Нередко развиваются полиартрит и полисерозит. Диагноз устанавливают на основании данных гистологического исследования (очаги жирового некроза) и повышении уровня ферментов ПЖ в крови и моче [18, 19].
Пролиферативно-клеточный Пн развивается при лимфомах, лейкемиях, раке желудка, злокачественном гистиоцитозе и др. Наиболее тяжело протекает цитофагический гистиоцитарный Пн, который в большинстве случаев переходит в системный гистиоцитоз с панцитопенией, нарушением функции печени, тенденцией к кровотечениям. Пораженные ткани при этом замещаются синцитием гистиоцитов с Т-лимфоцитами и плазматическими клетками. Гистиоциты начинены лейкоцитами, эритроцитами, фрагментами ядер, что придает им вид бобового стручка. В коже могут быть явления Пн и жирового некроза, массивный гиалиноз, гиалиновый некроз, отек, геморрагии. Клинически проявляется рецидивирующими красными кожными узелками на фоне лихорадки, гепатоспленомегалии, серозного выпота, экхимозов, лимфаденопатии, изъязвлений в полости рта. По мере прогрессирования заболевания развиваются анемия, лейкопения, коагуляционные нарушения (тромбоцитопения, гипофибриногенемия, снижение уровня фактора VIII и т.д.). Часто заканчивается летально.
Люпус-панникулит отличается от большинства других разновидностей Пн преимущественной локализацией уплотнений на лице и плечах. Кожа над очагами поражения не изменена или может быть гиперемированной, пойкилодермической либо иметь признаки дискоидной красной волчанки. Узлы четко очерчены, размером от одного до нескольких сантиметров, безболезненные, твердые, могут сохраняться без изменений в течение нескольких лет. При регрессии узлов иногда наблюдается атрофия или рубцевание. Для верификации диагноза необходимо проведение комплексного иммунологического обследования (определение компонентов комплемента С3 и С4, антинуклеарного фактора, антител к двуспиральной ДНК, криопреципитинов, иммуноглобулинов, антител к кардиолипинам) [20].
Пн, обусловленный дефицитом a
Для поражения кожи при саркоидозе характерны узлы, бляшки, макулопапулезные изменения, lupus pernio (ознобленная волчанка), рубцовый саркоидоз. Изменения представляют собой безболезненные симметричные приподнятые красные уплотнения или узлы на туловище, ягодицах, конечностях и лице. Возвышающиеся плотные участки кожи багрово-синюшной окраски по периферии и более бледные атрофичные в центре, никогда не сопровождаются болью или зудом и не изъязвляются. Бляшки обычно служат одним из системных проявлений хронического саркоидоза, сочетаются со спленомегалией, поражением легких, периферических лимфатических узлов, артритом или артралгиями, сохраняются длительно и требуют лечения. Типичным морфологическим признаком саркоидоза, протекающего с поражением кожи, является сохранение неизменного или атрофичного эпидермиса с наличием «голой» (т. е. без воспалительной зоны) эпителиоидно-клеточной гранулемы, различного числа гигантских клеток типа Пирогова-Лангханса и типа инородных тел.
В центре гранулемы признаки казеоза отсутствуют. Эти особенности дают возможность провести дифференциальный диагноз саркоидоза кожи с Пн и люпоидным туберкулезом [22].
Индуративный туберкулез, или эритема Базена, локализуется преимущественно на задней поверхности голеней (икроножная область). Чаще развивается у женщин молодого возраста, страдающих одной из форм органного туберкулеза. Характерно образование медленно развивающихся, нерезко отграниченных от неизмененной окружающей кожи малоболезненных (даже при пальпации) узлов синюшно-красного цвета. Последние со временем нередко изъязвляются, оставляя после себя очаги рубцовой атрофии. При гистологическом исследовании выявляют типичный туберкулоидный инфильтрат с очагами некроза в центре [23].
Лечение Пн окончательно не разработано и проводится в основном эмпирически с учетом терапии основного заболевания. Нестероидные противовоспалительные препараты, малые дозы глюкокортикостероидов (ГКС) и производные 8-оксихинолина способствуют уменьшению выраженности воспалительных изменений, в частности при узловатой форме ИПн и хроническом течении заболевания. При единичных узлах хороший терапевтический эффект отмечается от введения ГКС методом обкалывания очагов поражения без развития атрофии ПЖК. При этом курсовые дозы ГКС значительно ниже, чем при приеме внутрь.
Кроме того, на область узлов применяют физиотерапевтические процедуры: фонофорез с 2,5-5% раствором гидрокортизона, лидазой, аппликации озокерита, 50-60% димексида, ультразвуковую терапию, магнитотерапию, УВЧ-терапию и воздействие лучами лазера непосредственно на очаги поражения.
При узловатой или бляшечной формах ИПн острого или подострого течения целесообразно назначение ГКС в средних дозах и различных цитостатических препаратов (ЦП)- циклофосфана, метотрексата, азатиоприна. Имеется ряд публикаций, посвященных успешному применению перечисленных ЦП у отдельных больных [24-27], однако четкие показания, дозы и схемы терапии отсутствуют.
Большие проблемы возникают при лечении инфильтративной формы системного ИПн. Как свидетельствуют данные литературы и наш собственный опыт, в отличие от острой хирургической гнойной инфекции иссечение очага и эвакуация содержимого к излечению не приводят и целесообразны лишь при наличии симптомов, обусловленных компрессией близлежащих сосудов и периферических нервов. Ввиду отсутствия инфекционного очага микробиологическое исследование отделяемого не дает клинически значимых положительных результатов. Следовательно, антибактериальная терапия в этих случаях не показана. В то же время при данной форме даже лечение мегадозами ГКС в сочетании с ЦП не всегда приводит к успеху.
В связи с предполагаемой ключевой патогенетической ролью провоспалительных цитокинов, в первую очередь ФНО, имеются весомые основания полагать, что ингибиция последнего с помощью моноклональных антител могла бы оказать значительно большее влияние на течение иммунопатологического процесса при ИПн по сравнению с терапией ГКС и ЦП. В настоящее время в зарубежной литературе представлены 3 случая успешного применения ингибиторов ФНО при узловатой форме ИПн [10, 28, 29]. Недавно нами опубликовано первое описание случая успешного применения ингибиторов ФНО при инфильтративной форме болезни, отличающейся наибольшей резистентностью к терапии [30]. Несомненна необходимость дальнейшей оценки эффективности и переносимости указанных препаратов у больных данной категории.
В заключение необходимо подчеркнуть, что Пн представляют собой мультидисциплинарную проблему и могут встретиться в практике клиницистов различных специальностей (интернистов, хирургов, гинекологов, инфекционистов и др.). Многообразие форм и вариантов течения Пн обусловливает необходимость тщательного опроса и всестороннего клинико-лабораторного и инструментального обследования больного с целью верификации диагноза и своевременного назначения адекватной терапии.