Микробиота играет важную роль в поддержании здоровья человека, начиная с первых дней жизни. Нарушения микробиоты (дисбиоз) предрасполагают к развитию различных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также атопии, ожирения, сахарного диабета 1-го и 2-го типов, ревматоидного артрита, злокачественных новообразований и, возможно, ряда других патологий [1, 2]. Предполагаемые механизмы развития патологических процессов при дисбиозе представлены на рис. 1-3.
Значение микробиоты в патогенезе различных заболеваний послужили основанием для изучения роли пробиотиков в профилактике и лечении патологических состояний организма. Наиболее хорошо изучена эффективность пробиотиков при диарее различного генеза, однако в настоящее время накоплено достаточно данных об эффективности препаратов этой группы и при других заболеваниях ЖКТ (табл. 1).
Среди пробиотиков, зарегистрированных в РФ, к числу наиболее хорошо изученных относится комбинированный препарат Линекс, содержащий Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis и Enterococcus faecium.
Хеликобактериоз. Основанием для применения пробиотиков при хеликобактериозе служит их способность уменьшать воспаление слизистой оболочки, стабилизировать барьерную функцию желудка, уменьшать адгезию H. pylori к эпителиальным клеткам и выделять бактериоцины, подавляющие рост H. pylori. Согласно результатам метаанализов пробиотики, содержащие штаммы Lactobacillus и Bifidobacteria, повышают частоту эрадикации H. pylori и снижают частоту побочных эффектов антибиотиков, повышая, таким образом, эффективность и безопасность эрадикационной терапии [5-8]. Кроме того, сами лактобактерии дают существенный эрадикационный эффект [6-8].
Линекс изучался в 2 исследованиях с участием в общей сложности 237 детей, получавших антихеликобактерную терапию [9, 10]. Его применение приводило к улучшению клинического состояния пациентов, нормализации состава микрофлоры кишечника и восстановлению ее метаболической активности, а также к снижению риска развития осложнений антихеликобактерной терапии. Диспепсические явления (изменение характера стула, метеоризм) выявлены у 14% детей, получавших стандартную антихеликобактерную терапию, по сравнению с 6% у пациентов, получавших дополнительно Линекс [10].
Некротизирующий энтероколит (НЭК). Основанием для применения пробиотиков при НЭК явились данные о значительных различиях в составе микробиоты у доношенных и недоношенных детей. Способность пробиотиков, содержащих штаммы Bifidobacterium, Lactobacillus, Saccharomyces и/или Streptococcus thermophilus, значительно снижать (на 30-60% и более) частоту развития НЭК, его осложнений и смертность у недоношенных детей и детей с очень низкой массой тела без повышения риска развития выраженных нежелательных реакций продемонстрирована в нескольких метаанализах [11-14]. Авторы одного из последних систематических обзоров рекомендовали применение пробиотиков наряду с грудным вскармливанием для профилактики НЭК у недоношенных детей массой тела менее 2500 г [14].
В некоторых странах, например Дании, уже разработаны национальные рекомендации по применению пробиотиков у недоношенных новорожденных [15]. Американская академия педиатрии также признает пользу применения пробиотиков у детей с очень низкой массой тела, но призывает к проведению дальнейших исследований, направленных на выявление наиболее эффективных штаммов и доз [16]. Имеющаяся информация позволяет предположить, что наиболее эффективно предотвращают развитие НЭК комбинации пробиотиков, содержащие 2-3 (но не более) штамма, прежде всего B. infantis и L. acidophilus, а также их сочетания с E. faecium, S. thermophilus, Bifidobacteria bifidus [16].
Кроме того, при назначении пробиотиков недоношенным детям особенно остро встают вопросы безопасности. Несмотря на то что в клинических исследованиях пробиотики в целом зарекомендовали себя как безопасные препараты [14], эксперты предупреждают, что при их назначении новорожденным крайне важен выбор производителя, работающего в соответствии с принципами GMP и гарантирующего адекватный контроль качества в процессе производства [12, 17]. В противном случае введение живых микроорганизмов недоношенным детям, особенно с экстремально низкой массой тела, может привести к развитию тяжелых осложнений, включая сепсис.
Линекс отвечает требованиям, предъявляемым к препаратам для профилактики НЭК, с точки зрения состава, качества и соответствия критериям безопасности Европейским агентством по безопасности пищевых продуктов (European Food Safety Agency - EFSA) [18].
Колики у детей. Предполагают, что в патогенезе развития колик у детей играет роль повышенная колонизация кишечника колибактериями в сочетании с изменениями содержания и распределения лактобацилл. Результаты нескольких небольших исследований поддерживают применение разных штаммов лакто- и бифидобактерий для профилактики и лечения колик у детей [19]. Показана эффективность пробиотиков в качестве средства для купирования колик у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании, но их роль у детей, получающих смешанное и искусственное питание, остается неизвестной [19].
Синдром раздраженного кишечника (СРК). В основу изучения пробиотиков при СРК положены сведения о патогенезе заболевания (нарушение моторной и сенсорной функции, иммунного ответа и наличие генетической предрасположенности), о нарушениях микробиоты у больных с СРК и развитии постинфекционного СРК у многих лиц, перенесших острую кишечную инфекцию [20-22]. Накапливающиеся доказательные данные свидетельствуют, что некоторые пробиотики (наиболее хорошо изучены Bifidobacterium и Lactobacillus spр. и их комбинации) позволяют уменьшить общее число симптомов у больных с СРК, растяжение кишечной стенки, боль и вздутие живота, улучшить моторику кишечника, что в итоге способствует улучшению качества жизни пациентов [20-24].
Применение препарата Линекс в составе комплексной терапии у больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника, по результатам исследования с участием 750 взрослых пациентов с длительностью заболевания от 1,5 до 2,5 года, позволило достичь стойкой ремиссии продолжительностью не менее 1 года в ⅔ случаев [25].
Способность пробиотиков устранять желудочно-кишечный дискомфорт у пациентов с СРК признана Американской коллегией гастроэнтерологов (ACG), Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) и Европейским агентством по безопасности пищевых продуктов (EFSA) [26]. Целесообразность применения пробиотиков при функциональных заболеваниях толстой кишки, включая СРК, поддерживается и экспертами Римского фонда (Rome foundation) - организации, целенаправленно занимающейся вопросами диагностики и лечения этих заболеваний [27].
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Этиология их до конца неясна, однако согласно основной гипотезе язвенный колит и болезнь Крона развиваются вследствие чрезмерного иммунного ответа на эндогенные бактерии у генетически предрасположенных лиц [28]. Дисбиоз при ВЗК коррелирует с тяжестью заболевания, возникновением абсцессов при болезни Крона и необходимостью хирургического лечения в более раннем возрасте. Несмотря на противоречивость результатов клинических исследований, обусловленных их недостаточным методологическим качеством, небольшим числом участников и разнообразием изучавшихся штаммов, показано, что пробиотики могут индуцировать и поддерживать ремиссию при язвенном колите [3]. Наиболее высокий уровень доказательств (А) эффективности получен при применении комбинированного пробиотика VSL#3 с целью профилактики и поддержания ремиссии при паучите [29]. VSL#3 включен в американские и британские рекомендации по профилактике рецидива паучита [29].В последнем метаанализе (23 рандомизированных клинических исследования - РКИ, 1763 участника) не только подтверждена эффективность VSL#3 в поддержании ремиссии при паучите, но и продемонстрирована способность VSL#3 индуцировать ремиссию и снижать частоту рецидивов при язвенном колите [30].
Доказательства эффективности уровня В-С некоторых штаммов пробиотиков имеются и при болезни Крона (см. табл. 1), однако, по мнению экспертов, имеющиеся в настоящее время данные не позволяют рекомендовать применение пробиотиков при этом заболевании [31]. Предполагают, что при болезни Крона может быть эффективен подход с использованием симбиоза различных микроорганизмов, но это требует подтверждения в дальнейших исследованиях [32].
Колоректальный рак (КР). Изменения микробиоты под влиянием факторов окружающей среды, включая питание, играют роль в развитии КР [33]. Результаты экспериментальных исследований показали, что некоторые штаммы пробиотиков, прежде всего лакто- и бифидобактерий, могут предотвращать возникновение и прогрессирование КР [33]. Антиканцерогенный эффект пробиотиков у человека позволяют предположить и результаты ряда эпидемиологических исследований [33, 34]. Механизм действия пробиотиков при раке неизвестен, но предполагают, что он связан с подавлением патогенной микрофлоры в кишечнике и как следствие изменением рН, метаболической, ферментативной и карциногенной активности в толстой кишке, снижением воспалительных процессов и усилением иммунной функции. Профилактическая и терапевтическая роль пробиотиков при КР требует подтверждения в адекватных РКИ, количество которых пока ограничено.
Синдром мальабсорбции лактозы. В небольших исследованиях показано, что S. thermophilus и L. delbrueckii subsp. bulgaricus могут улучшать переваривание лактозы и облегчать симптомы ее недостаточности. Однако ограниченное количество доказательных данных не позволяет рекомендовать применение этих препаратов по этому показанию [35, 36].
Заболевания печени. Имеющиеся в настоящее время данные предполагают важную роль нарушений микробиоты в патогенезе многих заболеваний печени, включая аутоиммунные (первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз), гепатоцеллюлярную карциному, неалкогольную жировую болезнь печени, цирроз и печеночную энцефалопатию [37]. Дисбиоз кишечника может способствовать развитию заболеваний печени путем различных механизмов, в том числе нарушения проницаемости кишечного барьера и транслокации микроорганизмов и их токсинов за пределы кишечника, снижения детоксикационной функции микробиоты, образования гепатотоксичных бактериальных продуктов и усиления их всасывания, развития хронического воспаления низкой степени, модуляции метаболизма желчных кислот и др. [37]. В частности, снижение детоксикационной функции микробиоты при дисбиозе увеличивает нагрузку на ферментные системы печени, что способствует возникновению в ней метаболических и структурных изменений. Уменьшение количества лакто- и бифидобактерий и увеличение числа микроорганизмов, активно продуцирующих аммиак, наблюдающиеся более чем у 90% больных с хроническими заболеваниями печени, приводят к возникновению клинических симптомов заболевания, развитию гипераммониемии и как следствие энцефалопатии [38]. Способность пробиотиков снижать уровень гипераммониемии продемонстрирована во многих РКИ, однако авторам метаанализов не удалось сделать определенного заключения о способности пробиотиков предотвращать клинические исходы энцефалопатии в связи с низким методологическим уровнем исследований [39, 40]. Исследования в этой области продолжаются и их результаты позволяют рассматривать пробиотики в качестве перспективных профилактических и терапевтических средств при энцефалопатии.
Применение пробиотиков у больных неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) вызывало снижение уровня печеночных аминотрансфераз, общего холестерина, α-фактора некроза опухоли и инсулинорезистентность [41-43]. Для определения места пробиотиков в терапии НАЖБП у взрослых и детей эксперты рекомендуют проведение дальнейших исследований.
Экспериментальные и ограниченные клинические данные позволяют предположить благоприятное влияние пробиотиков на воспалительный процесс, окислительный стресс, проницаемость кишечного барьера и поражение печени при хроническом алкогольном гепатите и других хронических заболеваниях печени [37, 44, 45].
Включение препарата Линекс в комплексную терапию больных с хроническими заболеваниями печени с симптомами абдоминальной боли, вздутия живота и расстройствами стула приводило к улучшению клинико-лабораторных показателей, иммунологического статуса больных, что благоприятно влияло на клиническое состояние, качество жизни пациентов и прогноз лечения [46].
Атопические заболевания. Основанием для изучения пробиотиков при аллергических заболеваниях послужили выявленные нарушения микробиоты, а также состояния, предрасполагающие к их развитию (например, кесарево сечение, применение антибиотиков у новорожденных и др.) ассоциирующиеся с нарушениями микробиоты. В ряде исследований и метаанализов продемонстрирована эффективность пробиотиков в качестве профилактических и терапевтических средств при атопическом дерматите у взрослых и детей [47-53]. Способность препарата Линекс снижать риск развития обострений атопического дерматита и их длительности продемонстрирована в исследовании с участием 155 детей с острыми кишечными инфекциями и сопутствующей аллергической патологией [54].
Есть данные о том, что применение пробиотиков в пренатальном периоде и в первые 2 года жизни снижает риск атопической сенсибилизации, повышает уровень IgE у детей и дает профилактический эффект в отношении атопической экземы [53, 55]. Сведения об эффективности пробиотиков при других аллергических заболеваниях, включая бронхиальную астму и пищевую аллергию, более ограничены и противоречивы [47, 53]. В связи с небольшим количеством РКИ и их гетерогенностью повседневное применение пробиотиков при аллергических заболеваниях дыхательных путей в настоящее время не рекомендуется, однако необходимо продолжить исследования в этой области [47, 50, 51].
Профилактика инфекционных осложнений. В Кокрановском метаанализе показана способность пробиотиков предотвращать острые инфекции верхних дыхательных путей [56]. В ряде исследований, включая 2 больших когортных, применение пробиотиков приводило к уменьшению продолжительности и снижению тяжести гриппоподобных симптомов у детей. Потенциальное профилактическое действие пробиотиков в отношении простуды позволяют предположить и результаты метаанализа [57].
Линекс достоверно эффективнее, чем антимикробные препараты, предотвращал развитие бактериальных осложнений, таких как ангина и пневмония, у госпитализированных детей с острым инфекционным гастроэнтеритом [54].
В нескольких метаанализах показано снижение под влиянием пробиотиков частоты развития инфекционных осложнений, включая больничную пневмонию и сепсис у тяжело больных пациентов и хирургических больных в послеоперационном периоде [58-62]. Применение пробиотиков у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах брюшной полости, также приводило к уменьшению продолжительности антибиотикотерапии в послеоперационном периоде и сокращению сроков пребывания в стационаре [62].
Результаты метаанализа 5 РКИ позволяют предположить наличие профилактического эффекта лактобактерий в отношении рецидивов инфекций мочевыводящих путей у женщин [63].
Протозойные инфекции. В экспериментальных и небольшом количестве клинических исследований показано, что пробиотики (Lactobacillus spp. и S. boulardii) могут давать профилактический эффект в отношении лямблиоза и усиливать терапевтический эффект метронидазола у больных лямблиозом и бластоцитозом [64-66].
В двух исследованиях показана эффективность препарата Линекс при этих инфекциях. Так, в исследовании с участием 280 детей применение метронидазола в комбинации с препаратом Линекс позволяло достичь эрадикации лямблий у 70% участников, в то время как монотерапия метронидазолом - только у 33% [67]. В группе пациентов, получавших Линекс, также наблюдалось значительное снижение уровня противовоспалительных цитокинов и повышение уровня секреторного иммуноглобулина класса А (sIgA). Кроме того, Линекс улучшал переносимость лечения - в группе комбинированной терапии побочные эффекты не зарегистрированы ни у одного пациента, в то время как в группе, получавшей монотерапию метронидазолом, тошнота наблюдалась у 14% детей, металлический привкус во рту - у 18%.
У больных циррозом печени на фоне хронического вирусного гепатита С и c бластоцистной инвазией (n=327) комплексная терапия метронидазолом и препаратом Линекс позволила значительно сократить сроки наступления регресса клинической симптоматики (с 4 до 1 дня), достичь эрадикации Blastocystis hominis к 10-му дню наблюдения у 88% пациентов, а к 25-му дню - у 100%, уменьшить продолжительность периода пребывания в стационаре [68].
Другие заболевания и состояния. Метаанализ объединенных данных 17 экспериментальных и 4 клинических исследований позволил предположить благоприятное влияние пробиотиков на гомеостаз глюкозы [69]. В систематическом обзоре 7 исследований показана способность пробиотиков достоверно снижать уровень глюкозы в крови натощак у беременных, а также частоту развития гестационного сахарного диабета и преэклампсии [70]. Имеющиеся в настоящее время данные также позволяют предположить, что пренатальное применение пробиотиков способствует улучшению микробиоценоза влагалища у матери, снижению частоты развития бактериального вагиноза и повышению содержания Bifidobacterium и Lactococcus lactis в кале новорожденного [71]. Назначение L. rhamnosus GG беременным и кормящим грудью женщинам предотвращало избыточную прибавку массы тела у детей в первые 3 года жизни [72].
Однако в целом влияние пробиотиков на массу тела и их роль в профилактике и лечении ожирения остается неясной. Сравнительный метаанализ (17 РКИ, 51 исследование на фермерских животных и 14 исследований на экспериментальных моделях) эффектов различных видов лактобактерий у человека и животных показал, что их влияние на массу тела видоспецифично и отличается у разных млекопитающих [73]. Применение некоторых лактобактерий ассоциировалось с повышением массы тела у людей.
Опубликованы результаты плацебо-контролируемого РКИ (n=40), в котором изучалось влияние комбинированного пробиотика VSL#3 на факторы риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у тяжело больных пациентов [74]. Его применение в течение 7 сут вызывало снижение уровня триглицеридов и высокочувствительного С-реактивного белка и повышение уровня липопротеидов высокой плотности, но не влияло на уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Влияние пробиотиков на ФР развития ССЗ, а также их потенциальная роль в профилактике и терапии аутоиммунных заболеваний активно изучаются в экспериментальных исследованиях.
В метаанализе 19 исследований с участием человека, в том числе 5 исследований с участием больных, находившихся на гемодиализе, показана способность пробиотиков снижать уровень связанных с белком уремических токсинов у больных с хроническими заболеваниями почек [75].
Результаты ограниченного числа исследований позволяют рассматривать пробиотики в качестве перспективных средств для профилактики кариеса [76].
Таким образом, пробиотики являются перспективными безопасными препаратами, эффективность которых при ряде заболеваний доказана. Продолжаются исследования по их изучению при других заболеваниях, результаты которых обнадеживают. Гетерогенность результатов клинических исследований пробиотиков при некоторых заболеваниях связывают с использованием различных пробиотических штаммов и их комбинаций. В настоящее время рекомендуется применение именно тех пробиотиков, эффективность которых продемонстрирована у данной категории пациентов. На основании результатов исследований Линекс может быть рекомендован для лечения острой инфекционной диареи и диареи, развивающейся на фоне хронических заболеваний ЖКТ, для профилактики и лечения диареи путешественников и антибиотко-ассоциированной диареи, для применения в комплексной терапии хеликобактериоза и протозойных инфекций, симптоматической терапии у больных с хроническими заболеваниями печени.