Гангренозная пиодермия (ГП) - редкое хроническое заболевание, которое в настоящее время относится к группе нейтрофильных дерматозов. ГП впервые описана французским дерматологом L. Brocq (цит. по [1]) как «phagédénisme géométrique». Современный термин ГП ввели американские дерматологи A. Brunsting, W. Goeckerman и P. O'Leary (1930), ошибочно расценившие язвенный процесс как дистантный фокус стрептококковой или стафилококковой инфекции в кишечнике при язвенном колите (ЯК) или в легких при эмпиеме [1].

Этиология и патогенез ГП до сих пор остаются не установленными. В 25-50% случаев заболевание оказывается идиопатическим, в остальных ассоциируется с различными по природе нозологиями, особенно часто с воспалительными заболеваниями кишечника (ЯК, болезнь Крона - БК), патологией крови (моноклональная гаммапатия, множественная миелома, лейкозы), аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит) и рядом других.

В патогенезе играет роль аберрантная иммунная реакция, вовлекающая T-лимфоциты и цитокины. Выявлены дефекты миграции, хемотаксиса и фагоцитоза нейтрофилов, а также случаи развития ГП на фоне иммунодефицитных состояний. В ряде работ отмечено депонирование иммуноглобулинов в стенках кровеносных сосудов и сосочковом слое кожи. Однако иммунные сдвиги обнаруживаются не у всех больных, а в некоторых случаях выявляемые аномалии рассматриваются в качестве эпифеномена.

ГП может быть также следствием лекарственной терапии ароматическими ретиноидами, пропилтиоурацилом и некоторыми другими препаратами.

Феноменом патергии объясняются частые случаи возникновения ГП после хирургических вмешательств и развитие при этом преувеличенной и неконтролируемой воспалительной реакции (рис. 1).

Наконец, необходимо отметить и участие в патогенезе генетической предрасположенности, о чем свидетельствуют недавно описанные синдромы PAPA, PASH и PASS, в симптомокомплекс которых входит ГП [1-8].

ГП регистрируется с частотой 3-10 случаев на 1 000 000 популяции в год в любом возрасте, наиболее часто в интервале от 20 до 50 лет; женщины страдают несколько чаще.

В настоящее время принято выделять следующие формы ГП: классическую (язвенную), пустулезную, вегетирующий пиодерматит - пиостоматит, буллезную, поверхностную гранулематозную (злокачественную).

Классическая язвенная форма начинается с пузырька или пустулы; иногда ГП стартует с подкожной клетчатки в виде болезненного суппуративного панникулита. Вскрытие полостных элементов и некроз подкожных узлов ведут к образованию язвенных дефектов с неровными, слегка элевирующими, отечными краями ярко-красного или синюшно-красного цвета. Дно язв неровное с гнойно-кровянистым отделяемым. В стенках периферического валика часто обнаруживаются карманы, при надавливании на которые выделяется гнойное или сукровичное содержимое. Содержимое пустул и отделяемое язв на первоначальных этапах стерильное, в последующем возможно присоединение вторичной инфекции. Язвы болезненные, медленно (в течение месяцев) и неравномерно серпигинируют, иногда с захватом крупных по площади участков (рис. 2).

Выделение самостоятельной генитальной формы ГП вряд ли целесообразно, так как клинически она не отличается от классической. Солитарные язвы или в сочетании с ульцеративными явлениями на других участках регистрируют в области вульвы, полового члена, изредка мошонки, весьма напоминающие молниеносную гангрену Фурнье. Как особенность можно отметить частое развитие такой ГП у детей грудного возраста. Описаны случаи распространения язв на уретру, возникновение язвы на шейке матки с посткоитальными кровотечениями [1, 9, 10].

Крайне редко регистрируются случаи ГП с вовлечением глаз и периорбитальных тканей. Появлению язв на веках (чаще на латеральных участках нижних век) предшествует развитие одностороннего периорбитального отека с серо-голубым оттенком, прогрессирующего до некроза. Описаны больные, у которых ГП осложнилась эндофтальмитом с последующей энуклеацией, язвенным кератитом с перфорацией роговицы, ретинальным васкулитом с внезапной односторонней потерей зрения, нодулярным склеритом, перфорирующей склеромаляцией [11, 12]. Описанные случаи были идиопатическими либо ассоциировались с острым миелолейкозом или ревматоидным артритом. Попытки реконструктивных операций связаны с риском возникновения рецидивов ГП в связи с возможной патергией.

Редкий подтип - перистомальная ГП, наблюдающаяся у больных ЯК или БК. Она развивается через 2 мес - 25 лет после илео- или колостомии. Считается, что в данном случае провоцирующими патергию факторами являются раздражение кожи каловыми массами и/или адгезивными материалами повязок [1, 5, 13, 14].

Во многих случаях при классической форме заболевания общее состояние не страдает и болезнь протекает индолентно. Сформировавшиеся язвы могут оставаться без изменений в течение многих недель и месяцев.

Реже отмечается бурное, фульминантное начало и течение с быстрым распространением язвенных элементов, обширным некрозом и лихорадкой. Одновременно у больных могут развиваться неврологические нарушения, вовлечение костей и легких. Часто солитарные или множественные узловато-язвенные проявления локализуются в области головы и шеи, особенно в периаурикулярных участках. Процесс с такими особенностями регистрируется преимущественно в молодом возрасте, иногда с летальным исходом. До того, как он идентифицировался с ГП, было принято трактовать его в качестве «злокачественной пиодермии» [15-18]. Патоморфологические исследования, выполненные в последнее десятилетие, позволили выделить новую форму ГП - поверхностную гранулематозную пиодермию - ПГП (впервые описанную E. Wilson-Jones, R.K. Winkelmann, 1988) [19]. Хотя от термина «злокачественная пиодермия» предложено отказаться, он до последнего времени некоторыми авторами продолжает использоваться.

ПГП - очень редкий вариант ГП. К 2012 г. в англоязычной литературе опубликовано описание около 60 случаев. В отличие от классической ГП, язвы при ПГП более поверхностные с экзофитными, вегетирующими грануляциями, а эритематозное гало вокруг них отсутствует. Кроме лица и шеи более частым расположением оказывается туловище; несколько случаев ПГП зарегистрировано в области вульвы с распространением на влагалище, на половом члене и мошонке. Возрастной состав - в основном взрослые. Особенностью ПГП можно считать отсутствие фоновых заболеваний, из описанных больных только у 2 выявлены неходжкинская лимфома и аденокарцинома сигмы [8, 19, 20-23].

Гистопатологически ПГП характеризуется гранулематозным процессом в сосочковом слое кожи. В центральной зоне гранулем обнаруживают плотный нейтрофильный инфильтрат, некроз с палисадом из гистиоцитов и гигантских клеток инородного тела. По периферии выявляются в значительном количестве плазмоциты и в меньшем - эозинофилы. На отдельных участках отмечаются грануляционная ткань, геморрагии, фиброз. Часто обнаруживается псевдоэпителиоматозная гиперплазия [19, 21, 23].

Вегетирующий пиостоматит - пиодерматит (ВПП). В 1889 г. французский дерматолог. H. Hallopeau описал новое заболевание, которое он назвал «pyodermite vegetante», характеризовавшееся вегетирующей пустулезной сыпью на коже и слизистой облочке рта. В 1949 г. P. McCarthy наблюдал 3 больных с подобными проявлениями в полости рта, которые он расценил как часть спектра дерматоза предыдущего автора и обозначил как «pyostomatitis vegetans» (цит. по [24]). За последние 10-15 лет накопилось много сообщений, посвященных этому заболеванию, авторы которых считают его самостоятельной единицей, а большинство - формой ГП. Хотя ВПП принято расценивать в качестве маркера воспалительных заболеваний кишечника, прежде всего ЯК (ассоциация почти в 53% случаев) и БК (ассоциация почти 11%), но встречаются больные и с идиопатическим процессом, иногда с патологией печени (склерозирующим холангитом, хроническим гепатитом, перихолангитом). Есть сообщения о возможном участии в патогенезе дефицита цинка, развивающегося, по-видимому, в результате нарушения мальабсорбции из-за воспалительного процесса в кишечнике. Но основными причинами, как и при классической ГП, вероятнее всего, являются иммунные нарушения [24, 25].

ВПП регистрируется преимущественно в возрасте от 20 до 60 лет, у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин. Дети страдают исключительно редко.

На слизистой оболочке рта обнаруживаются экзофитные пустулезные высыпания с эритематозным гало, легко разрывающейся покрышкой и последующей экзульцерацией. Изъязвления по типу следа улитки. Наиболее часто поражаются губы, десны, мягкое и твердое небо, миндалины. Дно рта и язык не вовлекаются. Возможна атрофия грибовидных и нитевидных сосочков языка. Болевые ощущения и дискомфорт вариабельные. Иногда высыпания сопровождаются фебрилитетом, увеличением и болезненностью подчелюстных лимфатических узлов. В редких случаях пустулы обнаруживают на слизистых оболочках носа, глаз, половых органов. Со временем на пораженных участках формируются вегетирующие бляшки, напоминающие проявления вегетирующей пузырчатки [25-28].

Пустулезные высыпания стерильные, в периферической крови почти у 90% больных выявляется эозинофилия.

Оральные проявления могут быть без вовлечения кожи, но редко без поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Симптомы поражения кишечника варьируют от минимальных до резко выраженных и могут предшествовать ВПП за месяцы и даже годы.

Кожа поражается в 58-60% всех случаев ВПП. Сыпь полиморфная, состоящая из пустул, папулопустул, окруженных эритематозным венчиком, везикулезных и корковых элементов, эволюционирующих при слиянии до вегетирующих бляшек. Расположение ее ассиметричное, главным образом в подмышечных ямках, на волосистой части головы, в паховых областях и наружных половых органах, редко - на лице, туловище и конечностях. Иногда прослеживают кольцевидное расположение элементов [24, 26, 29, 30].

Гистологическая картина включает акантоз, поверхностное изъязвление эпителия (эпидермиса), псевдоэпителиоматозную гиперплазию, эозинофильный спонгиоз, интра- и/или субэпидермальные микроабсцессы, содержащие нейтрофилы, иногда супрабазальные щели и очень редко акантолиз. В дерме определяется плотный периваскулярный воспалительный инфильтрат из нейтрофилов, лимфоцитов, плазмоцитов [24, 27, 28].

Пустулезная гангренозная пиодермия - другой редкий вариант, описанный S. O'Loughlin и H. Perry [31]. Для клинической картины характерно появление множественных болезненных пустул с эритематозным гало. Они располагаются диффузно, преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей и верхних отделах туловища, часто симметрично. Особенностью этой формы ГП является отсутствие прогрессирования высыпаний до формирования язв, что в значительной степени затрудняет диагностику. Почти всегда процесс на коже ассоциируется с воспалительными заболеваниями кишечника, причем экзацербация последних сопровождается рецидивом/обострением пиодермии, лихорадкой и артралгией [1, 31, 32].

Гистологически выявляются субкорнеальная аккумуляция нейтрофилов, субэпидермальные отек и плотный нейтрофильный инфильтрат в дерме.

Буллезная (геморрагическая) гангренозная пиодермия (БГП) - еще одна атипично протекающая форма ГП, описанная H. Perry и R. Winkelmann [33] у группы больных лейкозами. В последующем подобные наблюдения ассоциировались в основном с миелодиспластическими синдромами, развивавшимися синхронно или БГП предшествовала им. В единичных сообщениях БГП сочеталась с воспалительными заболеваниями кишечника, бронхиальной астмой и раком легкого [6, 34-41]. Мы наблюдали больного с БГП, у которого после тщательного обследования диагностирован рак щитовидной железы с метастазами в селезенке [42].

Процесс на коже начинается с появления бляшек красно-коричневого цвета или пузырей с серозным либо геморрагическим содержимым. Элементы почти всегда крупные - от нескольких до 15-18 см в поперечнике. Эффлоресценции быстро изъязвляются до образования поверхностных дефектов, с фиолетово-красным валиком или более мелких пузырей по периферии. В дальнейшем возможно постепенное расширение площади язв или их спонтанная эпителизация с образованием атрофических рубцов и одновременное появление новых элементов, подвергающихся аналогичной эволюции. Подобная клиническая картина наблюдалась и у нашего больного (рис. 4).

При БГП, ассоциированной с гематологической патологией, у больных почти всегда наблюдаются ознобы, лихорадка, суставные боли, предшествующие или возникающие одновременно с дерматологической симптоматикой. Первоначальные изменения крови могут быть неспецифическими (анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ) и лишь позднее выявляется патология, соответствующая тому или иному лейкозу. Считается, что БГП служит показанием к исследованию костного мозга одновременно с общесоматическим обследованием всех больных.

БГП в ассоциации с ЯК или БК также могут испытывать артралгии, ознобы, но их интенсивность часто коррелирует с активностью кишечной патологии. В крови обычно наблюдают гипохромную анемию, нейтрофилез.

Патогистологические изменения заключаются в образовании интраэпидермальных полостей (если биопсия произведена на стадии формирования пузырей). В дерме обнаруживают смешанный инфильтрат из нейтрофилов и лимфоцитов с примесью плазмоцитов вокруг венул, эозинофилов; часть инфильтрирующих клеток может быть лейкемического происхождения. Плотность нейтрофильного инфильтрата варьирует в зависимости от зоны биопсии и давности биопсированного элемента, иногда инфильтрат может отсутствовать. В сосочковом и сетчатом слоях обнаруживаются микроабсцессы, сосуды с отечным эндотелием, фибринозной дегенерацией и инфильтрацией воспалительными клетками их стенок. Повсеместно обнаруживают экстравазаты эритроцитов [34, 38].

Синдром PAPA (акроним: Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum, Acne), синоним: семейный рецидивирующий артрит. В литературе преимущественно используется акроним.

Синдром PAPA (СП), по-видимому, впервые описали J. Jacobs и E. Goetzl в 1975 г. [43] как streaking leukocyte factor, arthritis and pyoderma gangrenosum у 14-летнего мальчика с 12-летним анамнезом рецидивирующих эпизодов стерильного артрита и ГП. В самостоятельную единицу выделили N. Lindor и соавт. только в 1997 г. [44].

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, развивается в результате мутаций гена PSTPI1/CD2BP1, картируемого на длинном плече хромосомы 15q [45, 46]. Так как СП и семейный рецидивирующий артрит обусловлены мутациями одного и того же гена, C. Wise и соавт. [47] пришли к выводу об их идентичности. В патогенезе СП, по-видимому, играет определенную роль повышенная продукция α-фактора некроза опухоли (α-ФНО) и интерлейкина-1β. Об этом свидетельствуют положительные результаты лечения их ингибиторами [48, 49]. В настоящее время СП относят к недавно выделенной группе аутовоспалительных заболеваний.

Клинически полностью триада, обозначенная в акрониме, встречается не всегда. Периферический артрит обычно развивается в возрасте 1-5 лет; рецидивирующие эпизоды ведут к аккумуляции стерильного пиогенного, богатого нейтрофилами, материала в пораженных суставах; в конечном счете артриты заканчиваются их деструкцией.

Тяжелые кистозные акне отмечаются в юношеском возрасте. Гангренозная пиодермия возникает на любом отрезке времени, преимущественно в результате феномена патергии.

В отдельных случаях у больных выявляются инсулинозависимый сахарный диабет с поздним началом, цервикальный анкилоз, микрогнатия, гипогаммаглобулинемия, протеинурия. Стандартные лабораторные тесты неинформативны.

В литературе описаны случаи СП в семьях из 3-4 поколений, встречаются спорадические случаи.

В 2012 г. M. Braun-Falco и соавт. [50] и A.V. Marzano и соавт. [51] опубликовали 3 случая заболевания, напоминавшего синдром PAPA, которые заключались в развитии ГП, острых или ремиттирующих acne conglobata и гнойного гидраденита. В отличие от СП мутации гена PSTPI1 ни у одного из больных не выявлены. Авторы расценивают эти случаи как новую нозологию из группы аутовоспалительных синдромов и предлагают акроним PASH (Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis).

В литературе, начиная с 1982 г., появлялись публикации с описаниями больных, у которых ГП ассоциировалась с гнойным гидраденитом, акне, спондилоартритом в разных сочетаниях, иногда без ГП [51-53]. Отмечается, что ГП развивается обычно при гидрадените с давностью более 20 лет. У отдельных больных дополнительно наблюдались конъюнктивит, уретрит, узловатая эритема или изъязвления в полости рта и на половом члене. Взаимосвязь проявлений симптомокомплекса не установлена. Иммунологические и генетические исследования не проводились. V. Bruzzese [52] предлагает выделить новую единицу, обозначив ее акронимом PASS (Pyoderma gangrenosum, Acne conglobata, Suppurative hidradenitis, axial Spondyloarthritis).

Внекожные поражения ГП. Кроме упоминавшегося вовлечения слизистых оболочек глаз, половых органов, верхних дыхательных путей изредка выявляются патология легких (интерстициальная пневмония с микроочагами в бронхиолах, множественные очаги с кавитацией), стерильные нейтрофильные инфильтраты в селезенке, нейтрофильный миозит, мезентериальный панникулит, стерильный остеолиз в прилегающих к язвам зонах, неврологические нарушения (паралич лицевого нерва, прогрессирующая периферическая невропатия, судороги), поражение миокарда [54-56].

Как указывалось выше, ГП наиболее часто ассоциируется с ЯК и БК, в единичных случаях заболевание развивалось на фоне язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, полипоза кишечника, первичного билиарного цирроза.

Не менее часто прослеживается связь с гематологической патологией: острым и хроническим миелолейкозом, лимфолейкозом, лимфобластным и волосатоклеточным лейкозами, реже - с миелодиспластическим синдромом, синдромом Вальденстрема, миеломой, моноклональной гаммопатией и др. [6, 35, 40, 41, 54, 56, 57].

Суставная патология, сочетающаяся с ГП, включает классический серопозитивный ревматоидный артрит, серонегативный острый олигоартрит, анкилозирующий спондилит, синдромы Фелти, SAPHO и др.

Значительно более редкая ассоциация, зафиксированная в литературе, - с системными заболеваниями (гранулематозом Вегенера, системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом, некротизирующими васкулитами, болезнью Такаясу) [7, 58, 59].

Наконец, только у нескольких больных ГП расценена в качестве паранеопластического процесса при раке простаты, толстой кишки, бронхов, молочной железы.

Дифференциальный диагноз из-за разнообразных проявлений и локализации нередко оказывается затруднительным, даже классический язвенный вариант ГП часто приводит к диагностическим и тактическим ошибкам.

Классическая ГП может симулировать синдром Свита, галогенодерму, кальцифилаксию, некротизирующий фасцит, неоплазии, глубокие микозы, патомимию, трофические язвы.

При генитальной локализации необходимо исключать сифилис, гангрену Фурнье, острую язву вульвы Липшютца, злокачественные опухоли, варианты лангергансоклеточного гистиоцитоза, эрозивный красный плоский лишай.

Пустулезная форма ГП может напоминать подроговой пустулез Снеддона-Вилькинсона, эрозивный пустулез волосистой части головы, стерильный эозинофильный пустулез Офуджи, пустулезный псориаз, банальный фолликулит.

Пиодерматит/пиостоматит необходимо дифференцировать от болезни Бехчета, вульгарной и вегетирующей пузырчатки, герпетической инфекции, циклической нейтропении, экссудативной многоформной эритемы, эрозивно-язвенной формы красного плоского лишая.

В диагностике ГП предложено выделять главные и малые критерии. К главным критериям относят быстро прогрессирующие болезненные некролитические язвы неправильной формы с элевирующими, фиолетового цвета краями; отсутствие специфических причин изъязвления кожи (бактериальной инфекции, сифилиса, туберкулеза, грибковой инфекции и пр.).

К малым критериям предлагают относить наличие феномена патергии в анамнезе и/или клинически крибриформных рубцов (неправильной формы с неровным рельефом и неравномерной пигментацией); ассоциации язвенных дефектов с гематологическими заболеваниями, воспалительными процессами в ЖКТ и др.; гистологические признаки (воспаление, стерильный нейтрофильный инфильтрат, лимфоцитарный васкулит); быструю положительную динамику при применении глюкокортикостероидов (ГКС).

Лечение. Так как этиология и патогенез ГП остаются плохо изученными, «золотой стандарт» терапии не существует. Методы лечения развивались эмпирически, и они во многом зависят от распространенности ГП, ассоциированных нарушений, общего статуса больных, риска развития осложнений и переносимости лекарственных препаратов при их длительном применении.

При моноочаговой ГП иногда удается получить положительные результаты только от местного применения ГКС, такролимуса или 2% раствора фенитоина, внутриочагового введения ГКС или циклоспорина, гипербарической оксигенации [9, 60, 61]. Однако в большинстве случаев требуется комбинированная терапия, включающая общую и локальную.

При классической ГП обычно применяют ГКС (преднизолон 1-2 мг/кг/сут) в комбинации с терапией фонового заболевания, если таковое имеется. Наблюдались положительные результаты от одновременного использования изотретиноина и сульфапиридина, однако необходимо помнить, что ретиноид сам может быть причиной ГП. Другие возможные комбинации: преднизолон + циклоспорин (последний имеет ограниченное применение в случаях идиопатической ГП) или преднизолон + талидомид. При генитальной локализации положительная динамика отмечалась при применении колхицина в малых дозах. Миноциклин и пульстерапия ГКС оказывались необходимыми при злокачественном течении ГП. В последние годы с хорошими результатами, особенно в резистентных случаях, применялись блокаторы α-ФНО (инфликсимаб) и другие биологические средства (этанерцепт, эфализумаб, адалимубаб, алефацепт) [48, 49, 62].

При пиостоматите-пиодермите прибегают к использованию дапсона, сульфасалазина, азатиоприна, метотрексата, циклоспорина, ГКС, препаратов цинка, инфликсимаба. В ряде случаев колэктомия приводила к ремиссии процесса на коже [24, 63].

При ПГП иногда достаточно применения мазей с ГКС или нестероидными антифлогистиками, но чаще используют преднизолон внутрь, сульфасалазин, миноциклин. Агрессивно протекающие поражения головы и шеи обусловливают необходимость более мощной терапии (дапсон, длительное применение до 5-6 мес циклоспорина, ГКС + иммуносупрессоры, внутривенное введение иммуноглобулина, инфликсимаб) [39, 42, 64, 65].

При буллезной ГП успех зависит от эффективности лечения ассоциированной гематологической патологии и онкологических заболеваний. Одновременно могут назначаться ГКС (начиная с высоких доз), миноциклин, блокаторы α-ФНО [34].

При синдромах PAPA и PASH с вариабельными результатами применялись инфликсимаб, анакинра, внутривенное введение γ-глобулина, внутрисуставное введение ГКС [48, 50, 66, 67].

При синдроме PASS отсутствовал эффект от этанерцепта, но положительную динамику обеспечил инфликсимаб [52].

Рецидивы возникают в 30-40% случаев. Нередко они развиваются после проведения реконструктивных операций по поводу грубых последствий ГП. Для предотвращения феномена патергии рекомендуется в предоперационном периоде проведение курса терапии ГКС. Каждый больной должен быть предупрежден о необходимости избегать любых травматических воздействий.

ГП представляет собой редкую патологию и малоизвестна широкому кругу врачей. По нашему мнению, в большинстве случаев ГП - это не заболевание sui generis, а соматообусловленный синдром. Идиопатический характер 25-50% всех случаев ГП не отрицает изложенное, а свидетельствует о сложности поисков первопричины и необходимости проведения скрининга с целью выявления миелопролиферативных заболеваний и злокачественных опухолей внутренних органов [68].