Остеоартроз («правильнее» остеоартрит; ОА) - одна из актуальных проблем в клинической практике; ОА относится к ряду медико-социальных заболеваний по причине не только частой инвалидизации пациентов, сколько высокой распространенности, особенно в возрасте старше 40 лет. Это дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов - самая распространенная компонента сочетанных состояний в возрасте старше 30 лет.
Наиболее часто ОА сочетается с ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями - ССЗ (атеросклероз и артериальная гипертония - АГ), сахарным диабетом (СД) 2-го типа, остеопорозом (ОП), онкологической патологией [1].
Распространенность дегенеративной костно-суставной патологии, в числе которой ОА занимает лидирующее положение, в возрастных группах старше 60 лет превышает распространенность ССЗ (табл. 1).
Исследования последних лет доказали увеличение летальности больных при наличии клинических симптомов ОА (включая ОА кисти) [3]: риск смерти от ССЗ - 1,71 (1,49-1,98), от любых причин - 1,55 (1,41-1,98).
Необходимые сведения о патогенезе с позиции практического врача и правильного понимания фармакотерапии. Хрящ представляет собой орган с функционально активными клетками, синтезирующими клеточные и матриксные компоненты уникальной хрящевой ткани. В то же время, как и любой другой орган, хрящ нуждается в доставке белков, углеводов и жиров, кислорода и прочих структурно-функциональных медиаторах и коферментах, что, естественно, зависит от микроциркуляторного русла.
В то же время хрящ окружает ряд других анатомических элементов - кость, мышцы, сухожилия, нервная ткань и пр. Необходимо понимать, что нарушение анатомической геометрии и физиологической целостности, приводящие к повреждению указанных анатомических элементов, также будет отражаться и на анатомо-физиологической целостности хряща.
Следует напомнить факторы риска развития ОА, обсуждаемые нами выше как факторы, повреждающие анатомическую и физиологическую целостность сустава и его отдельных компонентов. При инициальном повреждении вследствие воздействия факторов риска из поврежденных мембран органелл и клеток матриксного и структурного компонентов хрящевой ткани начинает освобождаться арахидоновая кислота, из которой при участии циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) синтезируются простагландины и иные медиаторы повреждения.
В последние годы большое внимание исследователей обращено на роль цитокинов в иммунопатогенезе дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов. Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции иммунологических реакций в организме. Они вовлечены во все звенья иммунного ответа. Цитокины оказывают множество биологических эффектов по отношению к различным клеткам-мишеням (плейотропизм). При этом они образуют сложную сеть взаимодействий.
Цитокины можно разделить на 3 группы - деструктивные (провоспалительные), регуляторные (в том числе противовоспалительные) и анаболические (факторы роста).
Провоспалительные цитокины отвечают за повышенный синтез и экспрессию матриксных металлопротеаз (ММП) в суставных тканях. Они синтезируются в синовиальной оболочке, а затем диффундируют в суставной хрящ через синовиальную жидкость.
Провоспалительные цитокины активируют хондроциты, которые также способны вырабатывать медиаторы воспаления. В пораженных суставах роль эффектора воспаления играют главным образом клетки синовиальной оболочки. Именно синовициты макрофагального типа секретируют биологически активные вещества, стимулирующие деградацию суставного хряща. Среди них в патогенезе ОА в наибольшей мере «задействованы» интерлейкин (ИЛ) 1β, α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), ИЛ-6, лейкемический ингибирующий фактор и ИЛ-17.
Данные литературы свидетельствуют, что ИЛ-1β и, возможно, α-ФНО - главные медиаторы деструкции суставных тканей при ОА.
Одновременно угнетается нормальный синтез матрикса хондроцитами. На молекулярном уровне это выражается в снижении содержания протеогликанов в матриксе, разрушении сшивок между гликозаминогликанами и коллагеном II типа и увеличении содержания воды в матриксе. Подобные биохимические изменения хрящевого матрикса уменьшают его прочность на сжатие и растяжение, ухудшают амортизирующую функцию хряща, препятствуют поддержанию гомеостаза хондроцитами, защите субхондральной кости. Таким образом, агрессия указанных медиаторов является ключевой точкой патогенеза ОА.
С этой точки зрения становится понятным механизм развития дегенеративно-дистрофических изменений в хряще. Вот почему классическое представление о болезни исходит из воспалительной теории, а также дает возможность объяснить влияние разных факторов на развитие болезни (в том числе атеросклероза).
Все это позволяет сделать вывод, что нивелирование цитокиновой агрессии позволит замедлить развитие патологических изменений, а при планировании терапии - направить вмешательство на все процессы, теоретически связанные со стимуляцией синтеза цитокинов.
После дебюта агрессии медиаторов, повреждающих хрящ, чрезмерная активность провоспалительных медиаторов приводит к нарушению баланса медиаторов костной ткани, приводя к накоплению ИЛ и α-ФНО в костной ткани, смещая процессы ремоделирования кости в сторону ее резорбции, поскольку провоспалительные цитокины активируют созревание остеокластов (рис. 1).
В настоящее время известно более 12 локальных и системных регуляторов роста костной ткани, влияющих на ее ремоделирование, в частности паратиреоидный гормон (ПТГ), 1,25(OH)
Костные клетки высвобождают ряд белков и цитокинов, которые осуществляют эндокринную регуляцию и передачу сигнала. Вырабатываемые остеобластами белки включают в себя белки костного матрикса, такие, как коллаген, остеопонтин, остеокальцин, костные сиалопротеины. Кроме того, эти клетки высвобождают как активную, так и латентную форму протеаз, которые принимают участие в процессе ремоделирования костной ткани - ММП, компоненты системы активатор плазминогена/плазмин. Высвобождаемые остеобластами цитокины могут действовать как посредством аутокринных механизмов, так и паракринным путем на местные клетки (другие остеобласты, остеокласты).
Известно, что повторяющаяся механическая нагрузка вызывает локальную пролиферацию костных клеток и/или белков. В условиях in vivo механическая нагрузка способна активировать остеобласты, повышать уровень циклических нуклеотидов, продукцию простагландинов, а также вызывать морфологические изменения, ассоциированные с ремоделированием костной ткани. В условиях in vitro механическая нагрузка вызывает пролиферацию остеобластов, экспрессию мРНК костных белков, принимающих участие в образовании остеоида и в процессе минерализации, высвобождение локальных факторов роста, таких, как ИФР-1 и ИФР-2 и молекул адгезии. Передача сигнала механической нагрузки может осуществляться посредством механочувствительных ионных каналов.
Следовательно, можно сделать заключение, что агрессия провоспалительных медиаторов является многокомпонентным патологическим фактором для всех структур сустава, т.е. поражает сустав как орган.
На протяжении десятилетий доминировало представление, что единственным патологическим признаком ОА является разрушение суставного хряща. Последние исследования убедительно показали всестороннее поражение всех основных суставных тканей (Дж. Мартель-Пелетье, Дж.-Р. Пелетье, Университет Монреальского госпитального исследовательского центра, Госпиталя Нотр-Дам, Монреаль, Квебек, Канада). В настоящее время имеется достаточно доказательств того, что изменения метаболизма в области субхондральной кости являются неотъемлемым компонентом развития заболевания и играют ключевую роль в стимулировании и/или прогрессировании разрушения хрящей. В этом контексте последние разработки показали, что изменения в пораженной ОА подхрящевой кости связаны с нарушением метаболизма в остеобласте и затрагивают как резорбцию кости, так и формирование костной ткани.
В качестве демонстрации повреждений в субхондральной кости следует привести гистологический препарат больного С., 64 лет (рис. 2).
Другим примером может служить клинический случай пациентки А., 83 лет, инвалида I группы, находившейся в течение 3 лет под наблюдением в нашей клинике с сочетанием ИБС, постинфарктного кардиосклероза с тяжелой бивентрикулярной сердечной недостаточностью и ХОБЛ с хроническим обструктивным бронхитом. Наряду с этим имелось тяжелое и длительное (более 30 лет) поражение коленных и тазобедренных суставов, сопровождающееся постоянным и выраженным болевым синдромом, практически без эффекта от приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Последняя госпитализация обусловлена повторным ИМ, приведшим к летальному исходу, что подтверждено на аутопсии. При морфологическом исследовании суставных поверхностей коленного сустава выявлены практически полное отсутствие хрящевой ткани, микротрещины и кровоизлияния в структуре подлежащей кости (рис. 3).
Знание о цитокинах важно для врача, поскольку они являются терапевтическими мишенями.
Напомним, что цель данной статьи - не детальное описание цитокинового «каскада» при ОА, но выделение основных патогенетических мишеней, которые необходимы при планировании терапии. В связи с этим здесь не приведена детальная характеристика цитокинов при ОА, поскольку «интерфейс» патологических медиаторов при ОА достаточно сложен и в большей степени ставит вопросы врачу, чем дает ключи к выбору этиологически обоснованной терапии. Наиболее понятная схема патогенеза ОА, предполагающая планирование тактики ведения таких больных, представлена на рис. 4.
Повреждение мышечно-связочного аппарата сустава обусловливает необходимость назначения ортопедических средств индивидуальной реабилитации (ортопедическая обувь, ортезы, корсеты и пр.), а также специальной физической активности (средний размер клинического эффекта аквааэробики и лечебной ходьбы; рекомендации IA [4]).
Не касаясь детально терапии, направленной на преодоление болевого синдрома, рассмотрим известные фармакологические препараты, традиционно относящиеся к группе симптоматических медленно действующих средств (табл. 2).
Наиболее изученным симптоматическим медленно действующим средством является хондроитина сульфат (ХС) - высокомолекулярный полисахарид из группы протеогликанов, являющийся неотъемлемой частью аггрекановой молекулы хряща.
Механизм действия ХС заключается в подавлении катаболических и усилении анаболических процессов за счет ингибирования ИЛ-1 стимулированного синтеза простагландинов, ММП и подавления индуцированного NO апоптоза хондроцитов. ХС тормозит развитие коллагенового артрита у экспериментальных животных, подавляя синтез антител к коллагену
Фармакопротеомические исследования позволили выявить, что в культуре кроличьих хондроцитов ХС ограничивает перемещение ядерного фактора транскрипции NF-&xgr;B в ядро, снижает фосфорилирование экстрацеллюлярной регулирующей сигнал киназы (Erk1/2) и активированной митогеном протеинкиназы (p38MAPK) в ответ на стимуляцию ИЛ-1β [5].
Структурно-модифицирующее действие ХС оценивалось в длительных исследованиях. Показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2-х лет оказывала статистически значимое стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных гонартрозом [6].
В ранних исследованиях тех же авторов показано влияние ХС на РСК [7]. Так, продемонстрировано, что индекс отношения площади резорбции в субхондральной области к общей площади субхондральной поверхности достоверно ниже в культуре хондроцитов человека с добавлением ХС, в отличие от контроля (рис. 5).
В этом же исследовании продемонстрировано, что добавление глюкозамина и витамина D
Как ХС, так и глюкозамин, оказывает собственное обезболивающее и противовоспалительное действие не за счет подавления синтеза простагландинов, а благодаря подавлению активности лизосомальных ферментов и ингибированию супероксидных радикалов. Поэтому использование комбинированного препарата ХС и глюкозамина (препарат АРТРА) является наиболее эффективным и рациональным при ОА. Так, результаты исследования продемонстрировали, что при назначении ХС скорость и объем потери хрящевой ткани достоверно меньше, чем в группе плацебо (рис. 7) [5].
Уместно вспомнить данные исследования GAIT (The Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial), которые показали, что только комбинация глюкозамина и ХС является эффективной при лечении пациентов с ОА коленных суставов с умеренным и выраженным болевым синдромом.
Таким образом, снижение активности провоспалительных и деструктивных медиаторов вследствие применения комбинации ХС и глюкозамина является обязательным компонентом комплексной терапии ОА.