Ожималов И.Д.

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» Минобрнауки России

Горбачева А.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Еремкина А.К.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Мокрышева Н.Г.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Особенности костного метаболизма при первичном гиперпаратиреозе

Авторы:

Ожималов И.Д., Горбачева А.М., Еремкина А.К., Мокрышева Н.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Профилактическая медицина. 2024;27(9): 130‑137

Прочитано: 924 раза


Как цитировать:

Ожималов И.Д., Горбачева А.М., Еремкина А.К., Мокрышева Н.Г. Особенности костного метаболизма при первичном гиперпаратиреозе. Профилактическая медицина. 2024;27(9):130‑137.
Ozhimalov ID, Gorbacheva AM, Eremkina AK, Mokrysheva NG. Features of the bone metabolism in primary hyperparathyroidism. Russian Journal of Preventive Medicine. 2024;27(9):130‑137. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/profmed202427091130

Введение

Метаболизм костной ткани в норме представляет собой динамическое равновесие костеобразования и резорбции. Регуляция работы клеточных элементов кости осуществляется как эндокринными (паратиреоидным гормоном (ПТГ), кальцитриолом, кальцитонином, эстрадиолом, инсулиноподобным фактором роста 1-го типа (ИФР-1) и др.), так и паракринными, и аутокринными факторами (цитокинами, факторами роста, ПТГ-подобными пептидами (ПТГпП) и др.).

Остеобласты (ОБ) — клетки костной ткани, синтезирующие остеоид, который в последующем подвергается минерализации в течение 3—6 мес. Их дифференцировка и регуляция функций осуществляются под воздействием ПТГ, соматотропного гормона (СТГ), ИФР-1, 1,25-дигидроксивитамина D (1,25-(OH)2-D), простагландинов.

Остеоциты (ОЦ) — терминально дифференцированные, встроенные в костный матрикс клетки, происходящие из ОБ и составляющие до 95% общей клеточной массы кости. Локализуясь в лакунах костной ткани, ОЦ остаются связанными с другими клетками отростками, проходящими в костных канальцах. Посредством подобных контактов ОЦ способны регулировать костный обмен как паракринно, так и эндокринно (выделяя X-сцепленный гомолог фосфат-регулирующей эндопептидазы PHEX и фактор роста фибробластов-23 — FGF-23). ОЦ также осуществляют механорецепцию посредством лакунарно-каналикулярных систем, что позволяет им координировать ремоделирование костной ткани в соответствии с направлением механической нагрузки на кость [1].

Остеокласты (ОК) — многоядерные клетки, образующиеся из моноцитарно-макрофагального ростка и осуществляющие резорбцию костной ткани. Главными регуляторами остеокластогенеза являются лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора κB (RANKL) и моноцитарный колониестимулирующий фактор. ОК обладают наибольшим клиническим значением, поскольку их гиперфункция наблюдается при таких состояниях, как остеопороз, остеолитические метастазы, болезнь Педжета, артриты и др.

В кости фактор RANKL продуцируется ОБ и ОЦ и воздействует на свой рецептор RANK на поверхности ОК и их предшественников, тем самым стимулируя костную резорбцию. Помимо активатора RANKL, ОБ способны продуцировать остеопротегерин (OPG), который может связывать растворимый RANKL, препятствуя его воздействию на рецептор RANK, тем самым снижая интенсивность остеокластогенеза и костной резорбции. Считается, что соотношение RANKL/OPG является ключевым показателем интенсивности костного обмена [2].

В норме процессы ремоделирования костной ткани сбалансированы — темпы костной резорбции сопоставимы с темпами костеобразования. При некоторых эндокринопатиях этот баланс может нарушаться, как, например, это происходит при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ).

ПГПТ — заболевание околощитовидных желез (ОЩЖ), при котором наблюдается автономная гиперпродукция ПТГ первично измененными ОЩЖ (как правило, вследствие солитарной аденомы, реже встречаются множественные аденомы, в 1—5% случаев диагностируется рак ОЩЖ) [3]. Избыточная продукция ПТГ оказывает системное воздействие на организм, приводя к полиорганному поражению; в том числе нарушается костная ткань.

ПТГ — ключевой регулятор минерального обмена. Воздействуя на рецептор ПТГ/ПТГпП (ПТГ1Р), ПТГ стимулирует высвобождение кальция из костного депо путем активации процессов резорбции, усиливает реабсорбцию кальция в проксимальных извитых почечных канальцах, при этом оказывая фосфатурическое действие. В паренхиме почек ПТГ также стимулирует фермент синтеза активной формы витамина D — CYP27B1, что приводит к увеличению продукции 1,25-(OH)2-D, который в свою очередь усиливает процессы кишечной абсорбции кальция. В совокупности действие ПТГ на разные ткани приводит к повышению концентрации кальция и снижению уровня фосфора в крови.

В физиологических условиях ОЩЖ выделяют ПТГ преимущественно под воздействием ионизированного кальция плазмы и 1,25-(OH)2-D. Кальций подавляет экспрессию и секрецию ПТГ в паратироцитах путем воздействия на кальций-чувствительный рецептор CaSR. Гормонально-активная форма витамина D — 1,25-(OH)2-D, воздействуя на рецептор витамина D — VDR, также подавляет экспрессию ПТГ. Действие фосфата на паратироциты остается предметом дискуссий. С одной стороны, он может неконкурентно подавлять связывание кальция с CaSR и стимулировать выброс ПТГ [4]. С другой стороны, эффекты фосфатов на ткань ОЩЖ могут быть опосредованы за счет FGF-23, продуцируемого остеоцитами в ответ на гиперфосфатемию. FGF-23 связывается с рецептором Klotho на мембране паратироцитов, что приводит к снижению экспрессии и секреции ПТГ [5]. Следует отметить, что введение FGF-23 мышам приводит к снижению уровня фосфатов без изменения концентрации ПТГ, что говорит о ПТГ-независимом механизме фосфатурического действия FGF-23. Эти данные подтверждаются и тем, что фосфатурический эффект FGF-23 наблюдается даже у мышей, перенесших паратиреоидэктомию [6].

Воздействие ПТГ на костную ткань характеризуется двойственностью эффектов. Интермиттирующее выделение ПТГ вызывает анаболический эффект и стимулирует костеобразование [7]. В то же время постоянно повышенная концентрация ПТГ приводит к подавлению костеобразования и гиперстимуляции резорбции. Связываясь с ПТГ1Р на поверхности ОБ, ПТГ усиливает экспрессию RANKL и подавляет экспрессию OPG, что приводит к увеличению соотношения RANKL/OPG и в конечном итоге к усилению остеокластогенеза [8]. В норме такой механизм позволяет поддерживать гомеостаз кальция при возникновении гипокальциемии. При ПГПТ механизм отрицательной обратной связи нарушается, измененная ОЩЖ становится нечувствительной к уровню кальция, что и приводит к избыточной костной резорбции и развитию гиперкальциемии.

Вместе с тем ПТГ, взаимодействуя с ПТГ1Р на клетках почечных канальцев, подавляет реабсорбцию фосфатов, что приводит к развитию гипофосфатемии — стимулятору резорбции и мобилизации кальция из костей [9].

Наибольшая заболеваемость ПГПТ отмечается у женщин в постменопаузе. Гипоэстрогения сама по себе может приводить к нарушению костного метаболизма. В отсутствие эстрогенов усиливается продукция RANKL и провоспалительных цитокинов; в сочетании со снижением синтеза OPG активируется апоптоз ОК, замедляется дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток в ОБ. Все эти события приводят к активации остеокластогенеза, усилению резорбции и развитию постменопаузального остеопороза [10].

Схематически процессы костного ремоделирования в норме и при ПГПТ представлены на рисунке на цв. вклейке.

Ремоделирование костной ткани.

а — в норме; б — при первичном гиперпаратиреозе. ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; СТГ — соматотропный гормон; ПТГ — паратгормон; 25-OH-D — 25-гидроксиколекальциферол; 1,25-(OH)2-D — 1,25-дигидроксиколекальциферол; Ca2+ — ионизированный кальций; RANK — рецептор активатора нуклеарного фактора κB; RANKL — лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора κB; OPG — остеопротегерин; МСК — мезенхимальные стволовые клетки. Создано при помощи Biorender.com.

Методы диагностики патологии костной ткани при первичном гиперпаратиреозе

Патология костной ткани является одним из главных осложнений ПГПТ. Активная резорбция приводит к снижению минеральной плотности костей (МПК) и повышению риска возникновения низкоэнергетических переломов. Длительная гиперсекреция ПТГ может обусловливать формирование фиброзно-кистозного остеита с «бурыми» опухолями, деформацию скелета, потерю двигательной активности.

Оценка состояния костной ткани имеет большое значение для определения степени тяжести заболевания и выбора тактики ведения пациентов с ПГПТ [11].

«Золотым стандартом» диагностики остеопороза любого генеза является DEXA [12]. Снижение МПК при ПГПТ, по данным DEXA, в российской популяции отмечается в 37—83% случаев в зависимости от возраста [13]. Особенностью ПГПТ является необходимость оценки МПК не только в бедренной кости (БК) и поясничном отделе позвоночника (ПОП), но и в лучевой кости (ЛК) [11]. Это обусловлено тем, что катаболический эффект ПГПТ более выражен в отношении кортикальной, нежели трабекулярной кости; при этом поясничные позвонки состоят в основном из трабекулярной кости, БК — из трабекулярной и кортикальной, а дистальная часть ЛК — из кортикальной. Эффективность DEXA в диагностике ПГПТ-ассоциированного остеопороза подтверждают многочисленные исследования [14, 15]. У 27% пациентов с ПГПТ остеопороз диагностируется только в предплечье, у 10% — это может быть единственным показанием к хирургическому лечению [16]. Отдельно следует отметить, что инструмент FRAX, применяемый для определения показаний к проведению DEXA и антиостеопоротической терапии, не валидирован для пациентов с ПГПТ и не учитывает наличие данного заболевания в активной фазе или в анамнезе [17].

Рутинная DEXA не позволяет прямо оценить эластичность, анизотропию, ориентацию костных пластинок и иные механические характеристики кости [18]. Выходом из ситуации является дополнительная оценка трабекулярного костного индекса (ТКИ), отражающего состояние костной микроархитектоники. При ПГПТ ТКИ снижен [19], что независимо ассоциировано с риском развития компрессионного перелома позвоночника (КПП) [20].

КПП в российской популяции встречаются у 4—24% пациентов с ПГПТ в зависимости от возраста [13]. Заподозрить их можно при снижении роста пациента на 2 см и более за 1—3 года или на 4 см и более за всю жизнь, а также по характерным внешним симптомам [12]. Диагностика КПП проводится при рентгенографии грудного и ПОП в боковой проекции [12], также они могут быть выявлены (в том числе случайно) при других визуализирующих исследованиях.

Еще одним методом оценки состояния костной ткани является количественная компьютерная томография (ККТ) — модифицированный протокол КТ, в ходе которого производится оценка МПК по шкале Хаунсфилда с помощью фантомов, изготовленных из гидроксиапатита разной плотности и размещенных под пациентом. В последующем результат переводится в абсолютный показатель МПК. ККТ характеризуется большей лучевой нагрузкой в сравнении с DEXA, однако преимуществом этого метода является возможность разделения трабекулярного и кортикального компонентов костной ткани. Периферическая ККТ высокого разрешения (ПККТВР) — метод КТ с использованием специального сканера конечностей [21], применяемый в основном для оценки состояния костной ткани в дистальном отделе ЛК. ПККТВР позволяет определить толщину, пористость и объем кортикального слоя. У пациентов с ПГПТ выявляется снижение объемной МПК как кортикального, так и трабекулярного отделов ЛК; уменьшается толщина кортикального отдела, количество трабекул, увеличивается расстояние между ними [22, 23].

Иногда для оценки МПК применяется количественное УЗИ (КУЗ). Единственным признанным Международным обществом клинической денситометрии вариантом этого исследования является КУЗ пяточной кости [24]. В настоящее время КУЗ применяется только в качестве скринингового метода для оценки риска переломов и крайне редко — при ПГПТ, однако некоторые исследования свидетельствуют о ряде выявляемых данным методом патологических изменений в этой когорте пациентов [25]. Есть также работы, посвященные применению КУЗ для оценки динамики МПК после паратиреоидэктомии [26].

Важную роль играют и лабораторные исследования. Эталонными маркерами признаны концентрации N-концевого пропептида проколлагена 1-го типа (P1NP) и C-концевого телопептида коллагена 1-го типа (CTX-1). Поскольку изменение их концентраций происходит намного быстрее, чем денситометрических параметров, их определение может применяться для оценки эффективности антирезорбтивной терапии [27].

При ПГПТ могут меняться концентрации маркеров как костной резорбции, так и костеобразования [14, 28, 29]. Изучена динамика маркеров костного ремоделирования после паратиреоидэктомии (ПТЭ). Увеличение P1NP и снижение уровня CTX-1 наблюдалось преимущественно у пациентов с более высокими предоперационными концентрациями маркеров костного обмена [30]. Выявлены положительные корреляции между приростом МПК через 1 год после ПТЭ и предоперационными уровнями данных маркеров [29, 31].

Таким образом, среди всех методов оценки состояния костной ткани при ПГПТ клиническими рекомендациями предусмотрено применение только DEXA трех отделов и рентгенологической оценки целостности скелета [11].

Клинические проявления костной патологии при первичном гиперпаратиреозе

В случае бессимптомного ПГПТ патологические изменения скелета выявляются, как правило, при снижении МПК по результатам DXA. При этом в качестве единственного симптома заболевания могут выступать мышечно-суставные проявления (их распространенность составляет от 13 до 93%). Такая вариабельность обусловлена как неспецифичностью симптомов, так и гетерогенностью групп. Тем не менее поражение мышечной и суставной ткани существенно влияет на прогрессирование костных осложнений. Проксимальная миопатия, субпериостальная и субхондральная остеорезорбция, кальцификация синовиальной оболочки неизбежно нарушают биомеханику движений, повышают риск падений и низкоэнергетических переломов [32].

При патологических переломах болевой синдром может быть умеренным или выраженным, может наблюдаться внезапная потеря опороспособности нижних конечностей. КПП приводят к снижению роста, искривлению позвоночного столба, дорсалгиям. Рентгенологически выявляются субпериостальная резорбция, кисты, гипертрофия надкостницы, деминерализация костей черепа. Редкий, но специфичный симптом — образование «бурых» опухолей вследствие фиброзно-кистозного остеита, формирующихся в различных отделах скелета [11].

Согласно результатам метаанализа V. Shah и соавт., у пациентов с ПГПТ выше риск не только КПП (ОР 2,57, ДИ [1,3; 5,09]; p=0,007), но и всех переломов в целом (ОР 1,71, ДИ [1,48; 1,97]; p<0,00001) [33]. В другом метаанализе также подтверждено повышение риска переломов позвонков (ОШ 2,57, 95% ДИ 1,3—5,09; p=0,007) и БК (ОШ, 1,71, 95% ДИ 1,48—1,97; p<0,00001) при ПГПТ. Кроме того, отмечено снижение МПК во всех исследуемых отделах в сравнении с контрольной группой. Основными факторами риска КПП являются возраст, длительность постменопаузы, МПК ПОП и дистального отдела ЛК [34].

В ряде работ продемонстрировано, что более низкие показатели ТКИ коррелируют с большей частотой переломов позвонков, при этом указанная ассоциация сохраняется и после поправки на возраст, ИМТ и показатели МПК [35]. По данным N. Mokrysheva и соавт., переломы диганостируются у каждого 3-го пациента с ПГПТ, из них 63% носят множественный характер. В старшей возрастной группе риск развития низкоэнергетических переломов на фоне ПГПТ возрастает в 1,5 раза по сравнению с популяционными данными (18 и 13% у мужчин, 41 и 24% у женщин) [36]. На общий риск переломов напрямую влияли пол (p=0,0003) и возраст (p=0,007), также отмечалась отрицательная корреляция с массой тела (p=0,000) [36]. Результаты анализа регистра также продемонстрировали высокую частоту (62,5%) костной патологии в российской популяции пациентов с ПГПТ. Низкоэнергетические переломы диагностировались у 41,1% пациентов; костная патология чаще встречалась у женщин, чем у мужчин (64,0 и 45,4%, p<0,001) [37].

Состояние костной ткани после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза

Единственным патогенетическим методом лечения ПГПТ является ПТЭ [11]. Многочисленные исследования подтверждают восстановление или существенное улучшение состояния костной ткани после ПТЭ, поэтому тяжелые костные осложнения ПГПТ (низкоэнергетические переломы в анамнезе и/или рентгенологически верифицированные переломы тел позвонков; снижение МПК в ЛК, проксимальном отделе бедра или ПОП менее –2,5 SD по T-критерию у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет и менее –2,0 SD по Z-критерию у женщин репродуктивного возраста и мужчин моложе 50 лет) являются абсолютными показаниями к ПТЭ. Через 2 года после ПТЭ улучшается МПК проксимальной части БК и ПОП, а также ТКИ [20, 38, 39]. Аналогичные результаты получены при наблюдении пациентов в течение 10 [40] и 15 лет [41]. Наиболее высокие темпы прироста МПК отмечаются в 1-й год после ПТЭ и могут достигать 8% для ПОП, 5% для шейки БК и 3% для ЛК [41]. При более длительном наблюдении (до 15 лет) все исследуемые отделы так или иначе достигают стабильного суммарного прироста МПК около 12% относительно исходного значения [41]. Радикальная ПТЭ снижает риск новых переломов по сравнению с консервативным лечением ПГПТ (ОР 0,69, ДИ [0,56; 0,84]) [42].

Состояние костной ткани при консервативной терапии первичного гиперпаратиреоза

При бессимптомных формах ПГПТ или при невозможности проведения ПТЭ назначается консервативная терапия. Такое лечение не является патогенетическим и направлено на коррекцию гиперкальциемии и снижение темпов костной резорбции, а также на профилактику патологических переломов и гиперкальциемических кризов. Поскольку костная ткань, выступая в роли депо, играет ключевую роль в регуляции уровня кальция, то в первую очередь применяются препараты, влияющие на костный метаболизм. В случаях, когда уровень кальция остается высоким, к антирезорбтивной терапии могут быть добавлены кальцимиметики.

Бисфосфонаты (БФ) — группа антирезорбтивных препаратов, преимущественно влияющих на костное ремоделирование в трабекулярном отделе осевого скелета. БФ избирательно связываются с гидроксиапатитом кальция (особенно в резорбционных лакунах) и поглощаются зрелыми ОК в процессе лизиса костной ткани. Далее они метаболизируются в цитоплазме в цитотоксичные аналоги АТФ, блокируют АТФ-зависимые процессы и инициируют апоптоз ОК. Резорбтивная активность оставшихся ОК заметно снижается после воздействия БФ. Азотсодержащие БФ дополнительно блокируют стериновый обмен и изопренелирование белков, в частности малых ГТФаз Rho, Rac, Rab, что увеличивает антирезорбтивную эффективность препарата в 10—10 000 раз [43]. Однако, несмотря на бóльшую эффективность азотсодержащих БФ, на выбор конкретного БФ для терапии остеопороза в большей степени влияют приверженность пациента и предпочтительный режим приема препарата [44]. Снижение темпов костной резорбции сопровождается также снижением кальциемии. Экскреция БФ может занимать недели и месяцы (в зависимости от конкретного БФ), что связано с депонированием значительного количества препарата в костном матриксе. Наибольшая доказательная база для применения БФ при ПГПТ имеется в отношении алендроната. В 12 исследованиях, включенных в метаанализ, он назначался на 48 нед и более, чаще в режиме 10 мг 1 раз в сутки. Долгосрочное использование алендроната сопровождалось приростом МПК в ПОП и БК, а также стабилизацией показателей в дистальном отделе ЛК. При длительном применении влияние алендроната на показатели кальциемии было статистически незначимым [45]. В недавнем метаанализе S. Rajput и соавт. монотерапия БФ при ПГПТ в течение 12 мес сопровождалась статистически значимым увеличением МПК только в ПОП (разность средних (РС)=0,330, 95% ДИ 0,088—0,571, p=0,007) со значительным повышением уровня ПТГ в сыворотке крови (РС=0,546, 95% ДИ 0,162—0,930, p=0,005), а также снижением кальциемии (РС= –0,608, 95% ДИ –1,048 — –0,169, p=0,007) и маркеров костного обмена по сравнению с исходным уровнем [45]. Безусловно, МПК является важным предиктором риска переломов, однако это суррогатный маркер, и самым важным критерием для оценки эффективности антиостеопоротической терапии остается предупреждение новых переломов и отсутствие прогрессирования уже имеющихся [45].

Имеющиеся на сегодняшний день исследования по данному вопросу лимитированы и не позволяют сделать окончательные выводы. Тем не менее, согласно их результатам, БФ не оказывают значимого влияния на риск переломов [46]. Важно, что БФ вызывают ряд побочных эффектов, ограничивающих их применение в отдельных группах пациентов. Они потенциально нефротоксичны и противопоказаны при СКФ <35 мл/мин/1,73 м2; кроме того, пероральные БФ могут вызвать эрозивные изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [11].

Деносумаб — человеческое моноклональное антитело к RANKL. Его воздействие приводит к блокированию рекрутинга, дифференцировки и активации ОК через RANK в силу снижения доступного RANKL и увеличению связывания OPG, что в конечном итоге снижает темпы костной резорбции. По сравнению с БФ деносумаб не имеет тропности к гидроксиапатиту, а распределяется равномерно по всей тканевой жидкости, что обусловливает меньшее депонирование препарата в организме и более быструю экскрецию. Считается, что деносумаб не индуцирует образования нейтрализующих его антител. Снижая темпы костной резорбции, деносумаб также приводит и к снижению кальциемии, причем гипокальциемический эффект может развиваться даже при БФ-резистентной гиперкальциемии или карциноме ОЩЖ. Деносумаб можно применять у пациентов, имеющих противопоказания к лечению БФ вследствие почечной недостаточности. При постменопаузальном остеопорозе назначение деносумаба приводит к снижению риска новых переломов позвонков (ОР 0,32, ДИ [0,26; 0,41]; p<0,001) переломов бедра (ОР 0,60, ДИ [0,37; 0,97]; p=0,04) и других внепозвоночных переломов (ОР 0,80, ДИ [0,67; 0,95]; p=0,01) [47]. В сравнительных исследованиях деносумаб демонстрирует больший прирост МПК относительно БФ при остеопорозе, однако отмена деносумаба приводит к быстрой потере МПК с таким же быстрым восстановлением после продолжения терапии [48]. По данным метаанализа, монотерапия деносумабом при ПГПТ в течение 12 мес приводит к статистически значимому увеличению МПК как в ПОП (РС=0,828, 95% ДИ 0,378—1,278; p=0,0001), так и в шейке БК (РС=0,575, 95% ДИ 0,135—1,015; p=0,010) по сравнению с исходными значениями [45].

Кальцимиметики — группа препаратов, воздействующих на кальций-чувствительный рецептор CaSR и стимулирующих его аналогично ионам кальция. Активация CaSR на поверхности паратироцитов приводит к усилению его блокирующего воздействия на продукцию и секрецию ПТГ, что ведет к снижению мобилизации кальция из костной ткани и, следовательно, к кальциемии. Наиболее широко применяемым кальцимиметиком является цинакальцет — препарат, увеличивающий чувствительность CaSR и изменяющий его структуру таким образом, что повышает чувствительность рецептора к кальцию. Применение цинакальцета в качестве монотерапии при ПГПТ, по результатам метаанализа, показывает высокую эффективность в снижении кальциемии и уровня ПТГ. Разница взвешенных средних значений уровня кальция до начала терапии и в завершении составила –0,411 ммоль/л (ДИ [–1,922; –1,371], p<0,001), уровня ПТГ — –31,218 пг/мл (ДИ [–41,671; –20,765], p<0,001), а фосфата — 0,498 мг/дл (ДИ [0,400; 0,596], p<0,001) [49]. Влияние цинакальцета на биохимические параметры минерального обмена не сопровождается изменением состояния костной ткани. При 5-летнем наблюдении за пациентами с ПГПТ, принимающими цинакальцет в качестве монотерапии, не обнаружены положительные изменения по Z-критерию в ПОП, БК и ЛК [50].

Цинакальцет может применяться в комбинации с БФ в случаях, когда гипокальциемический эффект БФ не позволяет достичь целевых значений кальциемии. Такая комбинация является рациональной с точки зрения физиологических эффектов и позволяет профилактировать как низкоэнергетические переломы, так и гиперкальциемические кризы. При сравнении пациентов, получавших цинакальцет в качестве монотерапии, с пациентами, получавшими цинакальцет и алендронат, выявлены преимущества второго варианта. Биохимические показатели (ПТГ, кальций, фосфор, кальций в суточной моче) в обеих группах были сопоставимы, однако на фоне комбинированной терапии определялся прирост МПК в ПОП и бедра на 9,6 и 3,9% соответственно [51]. Таким образом, комбинированная терапия может быть рекомендована пациентам с выраженной гиперкальциемией и остеопорозом при наличии противопоказаний к хирургическому лечению, однако не получены убедительные доказательства в проспективных и контролируемых исследованиях.

Другой возможной комбинацией является применение цинакальцета совместно с деносумабом, что продемонстрировано в исследовании DENOCINA. У пациентов, получавших терапию деносумабом и цинакальцетом, отмечалось увеличение МПК БК в целом на 5,0% (95% ДИ [3,0; 6,9], p<0,0001), ПОП — на 5,4% (95% ДИ [2,7; 8,1], p<0,0001), монотерапия деносумабом также позволила увеличить МПК на 4,1% (95% ДИ [2,5; 5,8], p<0,0001) и 6,9% (95% ДИ [4,2; 9,6], p<0,0001) соответственно. Стойкая нормокальциемия достигалась только в группе комбинированной терапии (в 63,8% случаев). Сывороточная концентрация ПТГ существенно возрастала при инициации терапии в обеих группах, после чего плавно снижалась, не достигая целевых значений [52].

Известно, что у пациентов с ПГПТ чаще выявляется дефицит/недостаточность 25-(OH)-D. Однозначного объяснения этому факту нет. Возможно, это связано со снижением концентрации витамин D-связывающего белка, усиленным метаболизмом 25-(OH)-D 1α-гидроксилазой или 24α-гидроксилазой или выведением 25-(OH)-D с фекалиями. Вне зависимости от причины, дефицит витамина D может усугублять течение ПГПТ, в связи с этим терапия нативными формами витамина D является патогенетически обоснованной [53].

Назначение препаратов витамина D при ПГПТ может препятствовать вторичному повышению уровня ПТГ, а также способствовать приросту МПК в ПОП [54]. Показано, что восполнение дефицита витамина D способно снизить риск возникновения синдрома «голодных костей» после ПТЭ [55]. В настоящий момент прием витамина D показан пациентам с ПГПТ без выраженной гиперкальциемии [11].

Полного отказа от кальцийсодержащих продуктов при ПГПТ не требуется. Подобная диета провоцирует увеличение концентрации ПТГ и деминерализацию костей. Поэтому при ПГПТ рекомендуется обычная диета с умеренным употреблением продуктов, богатых кальцием [11].

Лечение остеопороза после паратиреоидэктомии

Как сказано выше, значимый прирост МПК происходит в течение первых 2 лет после радикальной ПТЭ. В этот период антиостеопоротические препараты обычно не назначаются; пациентам требуется поддержание адекватного уровня 25-(OH)-D и нормокальциемии (для чего можно назначать альфакальцидол/кальцитриол и препараты кальция) [11].

Однако восстановление костной ткани после ПТЭ у разных пациентов происходит неодинаково, поэтому вопрос медикаментозной терапии после ПТЭ остается актуальным. Исследования данной проблемы лимитированы.

Так, применение золедроновой кислоты, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет после ПТЭ приводило к большему приросту МПК в шейке бедра (p=0,045 для Z-критерия), в ПОП (p=0,039 и 0,017 для T-критерия и Z-критерия соответственно) и снижению уровня маркеров костной резорбции [56]. H. Choe и соавт. получили иные результаты: МПК в целом статистически значимо увеличивалась в обеих группах спустя 1 год после ПТЭ, однако прирост МПК в шейке БК был выше у пациентов группы изолированной ПТЭ по сравнению с пациентами, дополнительно получавшими БФ (p=0,011). Авторы указывают, что комбинация ПТЭ с БФ может препятствовать приросту МПК в послеоперационном периоде [57].

Ежедневное применение колекальциферола 1600 МЕ и карбоната кальция 1000 мг после ПТЭ в течение 1 года приводит к увеличению МПК в ПОП на 3,6% (ДИ [0,5; 6,0], p<0,001) и БК в целом на 2,8% (ДИ [1,5; 4,7], p<0,001), в то время как при изолированном приеме карбоната кальция прирост составил 3,0% (ДИ [0,5; 6,2], p<0,001) и 2,1% (ДИ [1,2; 4,3], p<0,001) соответственно. Статистически значимых различий между группами по данным параметрам не было, за исключением ультрадистального отдела ЛК [58]. Аналогичные результаты, за исключением изменения МПК в ЛК, получены при проведении ПККТВР [59].

Таким образом, требуется дальнейшее изучение вопроса предсказания темпов прироста МПК и назначения терапии после ПТЭ.

Заключение

Первичный гиперпаратиреоз — распространенное эндокринное заболевание, которое характеризуется повышенной автономной продукцией ПТГ первично измененными ОЩЖ. Избыточное воздействие ПТГ на костную ткань приводит к активации процессов костной резорбции и развитию остеопороза, кистозно-фиброзного остеита и низкоэнергетических переломов. Диагностика остеопороза осуществляется преимущественно при помощи DEXA, хотя существуют и другие, иногда более перспективные методы. Единственным патогенетически обоснованным методом лечения ПТГ является ПТЭ, после которой состояние костной ткани улучшается. В ситуациях, когда ПТЭ невозможна, осуществляется консервативное ведение пациентов. Для профилактики костных осложнений и гиперкальциемических кризов назначают БФ, деносумаб, кальцимиметики. В послеоперационном периоде происходит восстановление костной ткани с увеличением минеральной плотности кости и снижением риска переломов.

Участие авторов: поиск литературы — И.Д. Ожималов, написание текста рукописи — И.Д. Ожималов, А.М. Горбачева, редактирование текста рукописи — А.М. Горбачева, А.К. Еремкина, Н.Г. Мокрышева.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.