БРВ — безрецидивная выживаемость

В-ОЛЛ — острый В-лимфобластный лейкоз

КМ — костный мозг

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ОВ — общая выживаемость

ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз

ПР — полная ремиссия

ТКМ — трансплантация костного мозга

Т-ОЛЛ — острый Т-лимфобластный лейкоз

ТСГК — трансплантация стволовых гемопоэтических клеток

Традиционно, исходя из педиатрического опыта, острые Т-лимфобластные лейкозы относили к группе высокого риска, что логично влекло за собой более агрессивное цитостатическое воздействие [1]. Более интенсивные протоколы терапии позволили получить такие же долгосрочные результаты у детей с острым Т-лимфобластным лейкозом (Т-ОЛЛ), как и с острым В-лимфобластным лейкозом (В-ОЛЛ): 5-летняя «бессобытийная» выживаемость составила 75 и 79% соответственно [2]. В 90-е годы в работах американских исследователей по лечению взрослых больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) указывалось, что при использовании одинаковых по интенсивности протоколов результаты лечения взрослых больных Т-ОЛЛ были выше, чем у больных В-ОЛЛ: 3-летняя общая выживаемость (ОВ) составляла 62—69 и 38—40% соответственно [3]. Немецкая исследовательская группа по лечению ОЛЛ взрослых (GMALL), проводя с 1993 г. 3 последовательных клинических исследования, в которые в общей сложности были включены 744 больных Т-ОЛЛ, пришла к заключению, что Т-ОЛЛ является гетерогенным заболеванием. Во всех 3 исследованиях 10-летняя ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) больных с иммунофенотипически ранним Т-ОЛЛ (cyCD3+, CD7+, sCD3–, CD1a–) и зрелым Т-ОЛЛ (cyCD3+, CD7+, sCD3+, CD1a–) значительно хуже — 45 и 25% соответственно по сравнению с 55% у больных с тимическим вариантом Т-ОЛЛ (cyCD3+, CD7+, sCD3–/+, CD1a+) [4]. Начиная с 1999 г., протоколы GMALL подразумевали обязательное выполнение трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (ТСГК) больным ранним и зрелым Т-ОЛЛ. С учетом того, что реализовать трансплантацию в рамках исследований GMALL 06/99 и GMALL 07/03 удалось в 84 и 68% случаев, результаты долгосрочной выживаемости при этих вариантах Т-ОЛЛ существенно улучшились. Так, 5-летняя общая выживаемость при раннем Т-ОЛЛ увеличилась с 33 до 40%, при зрелом — с 30 до 49%. У больных с тимическим Т-ОЛЛ в этих 2 исследованиях 5-летняя ОВ составила 68%, а у молодых взрослых — 76%. Именно поэтому в современных протоколах для больных с тимическим вариантом Т-ОЛЛ не предусмотрена ТСГК.

В совместном англо-американском исследовании по лечению взрослых больных ОЛЛ (UKALL XII/ECOG 2993), в котором выполнение ТСГК предусматривалось всем больным после достижения полной ремиссии (ПР), 5-летняя ОВ больных Т-ОЛЛ составила 47% по сравнению с 43% при В-ОЛЛ. Авторы отмечают, что в их исследовании среди иммунофенотипических маркеров важным дискриминирующим фактором является экспрессия антигена CD1a на лейкемических клетках. ОВ больных ОЛЛ CD1a+ составила 64% по сравнению с 39% у больных ОЛЛ CD1a–. Отмечено также, что отсутствие коэкспрессии миелоидного маркера CD13 определяет группу более благоприятного прогноза [5]. В этом исследовании показано, что 5-летняя выживаемость больных, которые были рандомизированы для продолжения химиотерапии после индукции ремиссии или на аутологичной трансплантации, была одинаковой — 51%, при этом выполнение аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) значимо улучшило долгосрочные результаты: 61% по сравнению с 46%.

Российская исследовательская группа по изучению острых лейкозов в 2009 г. инициировала проспективное многоцентровое исследование ОЛЛ-2009 по лечению ОЛЛ взрослых. Как уже указывалось ранее, основными принципами протокола стали следующие: 1) непрерывность лечения с изменением доз цитостатических препаратов в зависимости от глубины миелосупрессии; 2) оценка чувствительности опухолевых клеток к преднизолону и замена его дексаметазоном на весь период лечения; 3) увеличение длительности применения (2,5 года) и суммарной дозы L-аспарагиназы (540 МЕ/м2). Для больных с Т-клеточным ОЛЛ/лимфомой в этом протоколе предусматривалось выполнение трансплантации аутологичных стволовых клеток в немиелоаблативном «лимфомном» режиме ВЕАМ с последующим продолжением поддерживающей терапии по протоколу [6]. Больным, у которых были HLA-идентичные доноры, выполняли аллогенную ТКМ. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT01193933. К июлю 2012 г. 3-летняя ОВ и БРВ 150 больных с Ph-негативным ОЛЛ составила 58 и 68% соответственно. Не обнаружено статистически значимого влияния иммунофенотипа (Т или В) на результаты лечения [7]. К январю 2013 г. в исследовании ОЛЛ-2009 зарегистрированы 203 больных ОЛЛ, 35% из которых составили Т-ОЛЛ.

Целью настоящей работы явился более детальный анализ эффективности лечения больных именно этой группы.

Российское многоцентровое проспективное клиническое исследование ОЛЛ-2009 началось с ноября 2008 г. В исследовании принимали участие 27 гематологических центров России из Москвы (ГНЦ, РОНЦ, ФСБ, Боткинская больница), Санкт-Петербурга (СПбГМУ, ГКБ №15, ГКБ №17, ГКБ №31), Екатеринбурга, Иркутска, Н. Новгорода, Сургута, Тулы, Самары, Саранска, Рязани, Кирова, Калуги, Тамбова, Новосибирска, Вологды, Белгорода, Волгограда, Ярославля, Иваново, Твери, Чебоксар. С ноября 2008 г. по январь 2013 г. в исследование включены 203 больных ОЛЛ. Острый лимфобластный лейкоз из В-клеточных предшественников диагностирован у 125 (63,6%) больных, из Т-клеточных — у 70 (35,3%). В 2 (1,1%) случаях установлен бифенотипический вариант заболевания; у 6 больных фенотип не исследовали. Иммунофенотипирование бластных клеток осуществляли в локальных лабораториях. К сожалению, общая референс-лаборатория для исследования не предусмотрена. Однако в координационном центре выполнялась экспертная оценка предоставляемых центрами заключений по иммунофенотипированию бластных клеток (они представлены у 47% больных Т-ОЛЛ). У больных Т-ОЛЛ ранний иммунофенотип определен в 32 (45,7%), тимический — в 31 (44,3%), зрелый — в 7 (10%) случаях. Медиана возраста больных Т-ОЛЛ составила 28 лет (15—54), мужчин было фактически в 2 раза больше, чем женщин, — 48 и 22 соответственно.

Анализ данных выполнен в январе 2013 г. в Информационно-аналитическом отделе ГНЦ МЗ. Эффективность терапии оценена у 58 больных. Медиана наблюдения составила 10,4 мес (0,5—46 мес). Использовали стандартные методы описательной статистики, частотного, дисперсионного и «событийного» анализа. Для оценки ОВ время жизни рассчитывали с первого дня лечения до дня смерти от любых причин, использовали данные всех больных, включенных в исследование. БРВ оценивали только для группы больных, у которых получена ПР, время жизни рассчитывали со дня достижения ремиссии до рецидива или смерти от любых причин. Точкой цензурирования считали дату последнего контакта с больным или дату проведения анализа для больных, находящихся под наблюдением в стационаре на этот момент.

Статистические расчеты проводили с помощью процедур пакета SAS [8].

Как указывалось ранее, за 4 года работы в исследование включены 70 больных с Т-ОЛЛ/лимфомами. Как и во многих зарубежных исследованиях, мы отметили большую долю мужчин (2:1): 48 мужчин и 22 женщины. Так, в исследовании GIMEMA Т-ОЛЛ диагностирован у 68 мужчин и 22 женщин (3:1), в MRC-ECOG — у 260 и 96 (3:1) [9]. Медиана возраста больных в нашем исследовании составила 28 лет, что также соответствует возрастным характеристикам групп в итальянском и англо-американском исследованиях: 26,6 и 29 лет [5, 9]. Таким образом, наши данные подтверждают, что Т-ОЛЛ является заболеванием преимущественно молодых мужчин.

У 45,7% больных в нашем исследовании установлен диагноз раннего Т-ОЛЛ, что существенно отличается от показателей, приводимых в немецком и англо-американском клинических исследованиях. Так, в немецком исследовании GMALL ранний фенотип Т-ОЛЛ диагностирован в 23% случаев. Тимический Т-ОЛЛ (CD1a+) в нашем исследовании определен у 42,9%, тогда как в совместном англо-американском исследовании — в 64%, а в немецком — в 56%. Диагноз зрелоклеточного Т-ОЛЛ в нашем исследовании установлен у 10%, тогда как в немецком — у 21% [4, 5]. Отличия существенные. Однако в итальянском исследовании, включавшем 90 больных, распределение иммунологических вариантов Т-ОЛЛ очень похоже на наши результаты: ранние Т-ОЛЛ — 51%, тимический Т-ОЛЛ — 39%, зрелый Т-ОЛЛ — 10% [9].

Мы понимаем, что в нашем исследовании не проводилось иммунофенотипирования в централизованной в референс-лаборатории. Кроме того, к сожалению, существуют ошибки как при выполнении самого иммунофенотипирования опухолевых клеток, так и при интерпретации получаемых результатов. Так, в панель антител часто не включается ключевой маркер CD1a, и заключение делается на основании обнаружения внутриклеточного и/или цитоплазматического CD3 и ряда других Т-клеточных маркеров. Из полностью предоставленных гематологическим центрами заключений по иммунофенотипированию диагноз был пересмотрен почти в 10% случаев (у 3 из 33 больных). Тем не менее мы считаем, что можем в большом числе случаев полагаться на предоставленные разными лабораториями результаты иммунофенотипирования.

Необходимо отметить, что в немецких, итальянских исследованиях ранний Т-ОЛЛ подразделяется при иммунофенотипировании еще на 2 варианта: про-Т (TI — только экспрессия CD7+, cCD3+) и пре-Т (TII — CD7+, сCD3+, CD2+ и/или CD5+) . Прогноз и эффективность лечения больных с этими вариантами раннего Т-ОЛЛ одинаковы, поэтому их объединяют в одну группу раннего Т-ОЛЛ.

Следует отметить, что в педиатрических исследованиях до последнего времени не было подразделения Т-ОЛЛ на ранний, тимический и зрелый варианты. Однако в последних исследованиях у детей с Т-ОЛЛ выделен новый неблагоприятный вариант — Т-ОЛЛ из самых ранних Т-предшественников (ETP-ALL, РТП-ОЛЛ). Он характеризуется экспрессией цитоплазматического CD3, слабой экспрессией или отсутствием CD5, отсутствием CD1a–, CD8–, коэкспрессией миелоидных маркеров (CD13, CD33, CD65s) и маркеров ранних клеток-предшественниц (CD34, CD117, HLA-DR) [10]. Описанный фенотип определен у 12,6% больных детей с Т-ОЛЛ и характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом. Так, по данным St-Jude Children’s госпиталя, ОВ детей с РТП-ОЛЛ составила всего 10% по сравнению с 72% у детей с остальными Т-ОЛЛ. Итальянские исследователи описывают 14% 2-летнюю выживаемость при РТП-ОЛЛ по сравнению с 57% при Т-ОЛЛ [11].

У взрослых больных по результатам анализа, выполненного немецкой исследовательской группой GMALL, распространенность РТП-ОЛЛ составляет 7,6, или 32% от всех ранних Т-ОЛЛ, и общая 10-летняя выживаемость при РТП-ОЛЛ не отличается от таковой при ранних Т-ОЛЛ, составляя 35 и 38% соответственно [12].

К сожалению, в нашем исследовании выполнить более детальную дифференциацию Т-ОЛЛ по иммунофенотипу, особенно ранних вариантов, не удалось. Несмотря на некоторую несогласованность собственных данных по иммунофенотипированию был выполнен анализ по оценке основных клинико-лабораторных параметров в зависимости от установленного варианта Т-ОЛЛ (табл. 1).

Кроме того, только у 50% больных ранним Т-ОЛЛ определялось увеличение средостения по сравнению со зрелым Т-ОЛЛ (100%). Если допустимо такое определение, ранний Т-ОЛЛ представляет собой истинную лейкемию, тогда как более дифференцированные Т-предшественники могут формировать клиническую картину лимфобластной лимфомы.

К сожалению, цитогенетическое исследование удалось выполнить только 30 (43%) больным (см. табл. 1).

У 16 (53%) из них выявлены различные хромосомные нарушения. Частота выявления хромосомных аберраций в англо-американском исследовании составила 72% (146 из 204), в итальянском —51% (31 из 60). Таким образом, наши данные подтверждают высокую частоту обнаружения хромосомных нарушений у больных Т-ОЛЛ. Как уже отмечалось, анализ эффективности лечения выполнен у 58 больных Т-ОЛЛ (табл. 2).

В результате индукционной терапии ПР получена у 49 (84,5%) больных. Рефрактерное течение заболевания зарегистрировано в 5 (8,6%) случаях, ранняя летальность — в 4 (6,9%). Из представленных в табл. 2 данных видно, что эффективность индукции была несколько различна у больных с разными вариантами Т-ОЛЛ. Так, при тимическом варианте в отличие от раннего и зрелого Т-ОЛЛ достоверно выше процент достижения ПР за счет отсутствия резистентных форм и ранней летальности. При этом следует отметить, что на этапе индукции умерли только больные ранним Т-ОЛЛ. Необходимо также подчеркнуть, что у довольно большого числа больных Т-ОЛЛ не удалось констатировать ПР после I фазы индукции, и чаще всего это связано с медленным уменьшением размеров опухоли средостения.

Результаты индукционного лечения в нашем исследовании существенно не отличаются от результатов немецкого протокола GMALL и итальянского GIMEMA. В исследовании немецких авторов ПР достигнута в 85% (при раннем Т-ОЛЛ — в 72%, при тимическом Т-ОЛЛ — в 93%, при зрелом Т-ОЛЛ — в 84%). Авторы отмечают, что более низкий процент достижения ПР при раннем Т-ОЛЛ обусловлен в основном более высокой ранней летальностью — 19% [4]. Итальянские исследователи представили результаты лечения 90 больных Т-ОЛЛ [9]. Как и в немецком исследовании, ими отмечена значимо меньшая частота достижения ПР у больных ранними Т-ОЛЛ (56%) по сравнению с тимическим и зрелым вариантами (91%). По итогам же англо-американского исследования частота достижения ПР для всей группы Т-лимфолейкозов была более высокой — 94%, при низкой частоте рефрактерных форм (1,5%) и ранней летальности (4,5%) [5]. Авторы этого исследования отмечают, что ими не найдено различий по частоте достижения ПР у больных с разными иммунологическими вариантами Т-ОЛЛ. Возможно, эти различия между исследованиями обусловлены разными протоколами индукции.

Как уже отмечалось, в нашем исследовании ОЛЛ-2009 у 49 из 58 больных получена ПР после завершения 2 фаз индукции. У всех 49 больных проанализированы постремиссионные исходы, такие как смерть в период консолидации и поддерживающего лечения, трансплантация аллогенного и аутологичного КМ, рецидивы (табл. 3).

В общей сложности в период ремиссии умерли 2 (4%) больных: один через 3 мес после завершения I фазы индукции вследствие инвазивного аспергиллеза, второй — на этапе высокодозной консолидации. У больных был тимический вариант Т-ОЛЛ.

Рецидивы развились у 6 (12,2%) больных: у 3 с ранним Т-ОЛЛ и у 3 с тимическим Т-ОЛЛ. Ни у одного из 5 больных зрелым Т-ОЛЛ рецидив за период наблюдения не зарегистрирован. Все рецидивы были преимущественно ранние — от 2,5 до 20 мес (медиана 6,5 мес). Все больные с рецидивами умерли.

Из 49 больных 15 (30%), у которых достигнута ПР, осуществлена ТСГК КМ или периферической крови. Этот показатель фактически в 2 раза ниже такового в немецком исследовании. Аллогенная ТКМ выполнена 3 больным, аутологичная — 12. Летальность вследствие ТКМ не зафиксирована ни в одном случае. Не было ни одного рецидива у больных, которым выполнена трансплантация. Однако, возможно, эти показатели являются результатом определенного отбора, поскольку в случае развития раннего (через 2,5—5 мес) рецидива запланированная ТКМ не выполнялась.

В исследовании ОЛЛ-2009 2-летняя ОВ у больных В-ОЛЛ составила 53%, при Т-ОЛЛ — 67,2%, БРВ — 65 и 76,2% соответственно (см. рисунок).

Многофакторный анализ, в который были включены такие параметры, как пол, возраст, вариант Т-ОЛЛ, наличие хромосомных аберраций, лейкоцитоз, активность ЛДГ, время достижения ПР, выполнение ТКМ, центр, в котором проводили лечение, отмена L-аспарагиназы, не позволил обнаружить факторы риска, значительно влияющие на прогноз заболевания. Мы можем предположить, что отрицательный результат поиска значимых факторов прогноза связан с недостаточно большим числом больных, включенных в анализ. В ранее опубликованных результатах других российских многоцентровых исследований по лечению острых лейкозов всегда отмечалось, что эффективность выполнения протокола значимо различалась в разных центрах. В этом исследовании центр, в котором осуществлялось лечение, не имел прогностической значимости. Это свидетельствует о том, что протокол в целом нетоксичен и хорошо воспроизводим, а также о повышении исследовательской дисциплины в центрах и строгости следовании протоколу.

Результаты исследования ОЛЛ-2009 показали, что ранний и зрелый варианты Т-ОЛЛ являются прогностически неблагоприятными в плане достижения ПР, высокой частоты резистентных форм и ранней летальности, но безрецидивное течение этих форм ОЛЛ достоверно не отличается от тимического Т-ОЛЛ. Тимический вариант представляет собой группу Т-ОЛЛ с высокой частотой достижения ремиссии и значительной ее продолжительностью. Реализуемость трансплантации в исследовании составляет 30%, что существенно ниже этого показателя в немецком исследовании.

Одним из достоинств протокола ОЛЛ-2009 является его воспроизводимость в других регионах России, это позволяет получать высокие долгосрочные результаты независимо от административного уровня учреждения и его территориальной принадлежности.

Представленные результаты свидетельствуют, что протокол ОЛЛ-2009, основным принципом которого является неинтенсивное, но постоянное цитостатическое воздействие с длительным использованием L-аспарагиназы, является эффективным терапевтическим подходом в лечении больных Т-ОЛЛ.