АРВП — антиретровирусные препараты

АРВТ — антиретровирусная терапия

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВИЧ-1— ВИЧ 1-го генотипа

ВН — вирусная нагрузка

ДИ — доверительный интервал

ИП — ингибиторы протеазы

МРАБ — Международный регистр АРВП у беременных

НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

AUC — площадь под фармакокинетической кривой

C_max — максимальная концентрация DRV в плазме крови

C_min — минимальная концентрация DRV в плазме крови

DRV — дарунавир

DRV/r — дарунавир, усиленный ритонавиром

ЕС50 — минимальная подавляющая концентрация

ETR — этравирин

FDA (Food and Drug Administration) — Администрация по контролю за качеством пищевых и лекарственных препаратов США

LPV/r — лопинавир, усиленный ритонавиром

RTV — ритонавир

Безопасность антиретровирусных препаратов у беременных. Антиретровирусная терапия (АРВТ) является неотъемлемой частью ведения инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) пациентов, позволяющей не только увеличить продолжительность жизни, но и улучшить ее качество. Применение антиретровирусных препаратов (АРВП) у матери и ребенка позволяет снизить риск вертикальной передачи ВИЧ до менее 1%, поэтому независимо от наличия показаний к лечению ВИЧ-инфекции высокоактивная АРВТ назначается всем беременным. Основными требованиями, предъявляемыми к АРВТ, являются безопасность для беременной, плода и ребенка и высокая эффективность, поэтому при выборе АРВП оцениваются в первую очередь такие критерии, как эмбриофетотоксичность и тератогенность; биодоступность; преодоление трансплацентарного барьера; вирусологическая и иммунологическая эффективность; переносимость; спектр побочных действий; удобство применения.

При выборе АРВП у беременных важно учитывать возможное тератогенное действие лекарственных препаратов. В течение многих лет на основании рекомендаций Администрации по контролю за качеством пищевых и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration — FDA) выделяли 6 категорий лекарственных препаратов в зависимости от их тератогенности:

— категория A: лекарственные средства, входящие в эту группу, безвредны для плода на протяжении всей беременности;

— категория B: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу;

— категория C: на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось либо действие препарата не изучено;

— категория D: применение препаратов сопряжено с определенным риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие;

— категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их прием противопоказан как до, так и во время беременности.

Дарунавир (DRV) в настоящее время отнесен к категории С, что сопряжено с небольшим количеством клинических наблюдений и отсутствием контролируемых испытаний.

Однако в последние годы FDA указала на нецелесообразность такого деления и выдвинула новые требования по содержанию инструкций к лекарственным препаратам: они, помимо прочего, должны включать данные клинических исследований по оценке эффективности и безопасности, данные по клинической фармакологии, тератогенности и онкогенности, влиянии на фертильность.

Релевантные данные по влиянию АРВП на плод ежегодно предоставляются Международным регистром АРВП у беременных (МРАБ) в периодических отчетах, которые содержат информацию о врожденных дефектах развития на основании результатов проспективных обсервационных исследований регистра, международных клинических исследований и обзора литературы.

По данным МРАБ, частота развития врожденных дефектов у детей, матери которых получали АРВП в I или во II/III триместрах беременности, достоверно не отличается — 2,9% (при 95% доверительном интервале — ДИ от 2,5 до 3,4%) и 2,8% (при 95% ДИ от 2,5 до 3,2%) соответственно. Частота врожденных дефектов также не различается между детьми, матери которых получали АРВП в любом периоде беременности, и популяцией в целом — 2,9% (при 95% ДИ от 2,6 до 3,2%) и 2,7% (при 95% ДИ от 2,7 до 2,8%) соответственно [1].

В 2008 г. FDA разрешен к применению препарат из группы ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ — DRV (презиста, «Janssen Pharmaceuticals, Inc.»). В соответствии с ключевыми международными рекомендациями по АРВТ DRV рекомендован как препарат выбора в стартовых схемах лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов [2, 3].

В настоящее время DRV широко применяется у взрослых, включая женщин детородного возраста. В последние годы накоплен существенный опыт применения DRV у беременных. Так, в МРАБ к концу 2012 г. поступило 312 регистрационных форм о применении DRV в схемах АРВТ на разных сроках гестации: 182 в I триместре беременности и 130 во II/III. Доля детей с врожденными пороками развития составила соответственно 2,2 и 0,8% (сведения о превалентности будут представлены МРАБ при получении данных о применении DRV в I триместре 200 беременностей, завершившихся рождением живых детей) [1].

В серии опытов in vitro и in vivo не выявлено мутагенных и генотоксических свойств DRV. Не выявлено влияния DRV на фертильность и раннее развитие эмбрионов у крыс, а также тератогенного потенциала у крыс и мышей (в присутствии и отсутствии ритонавира —RTV) и у кроликов [4].

Вирусологическая эффективность и безопасность DRV. DRV является ИП ВИЧ 1-го генотипа (ВИЧ-1) благодаря своему сходству с природным субстратом. Препарат селективно подавляет расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в клетках, инфицированных вирусом, тем самым предотвращая образование зрелых вирусных частиц. Являясь очень гибкой молекулой, DRV может адаптироваться к изменяющейся форме мутантного вируса, его двойные концевые тетрагидрофурановые группы образуют сильные водородные связи с активным центром. Благодаря своей уникальной химической структуре DRV обладает высокой генетической резистентностью к развитию устойчивости и демонстрирует высокую противовирусную активность в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к ИП.

Фармакокинетические свойства DRV, усиленного RTV (DRV/r), оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. После приема внутрь DRV быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте — максимальная концентрация в плазме в присутствии низкой дозы RTV достигается через 2,5—4 ч. При двукратном приеме внутрь абсолютная биодоступность DRV (600 мг) составляет около 37% и увеличивается примерно до 82% в присутствии RTV (100 мг). Около 95% DRV связывается с белками плазмы, преимущественно, с α₁-кислым гликопротеином. DRV интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома P450, почти исключительно изоферментом 3A4 [5, 6].

Клинические исследования DRV. Первое клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности DRV/r у ВИЧ-инфицированных больных, ранее получавших лечение, называлось POWER 1 и 2 (Performance Of TMC114/ritonavir When evaluated in treatment-Experienced patients with PI Resistance). Результаты его показали высокую эффективность и хорошую переносимость DRV по сравнению с контрольными ИП (лопинавир, саквинавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир; ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя был использован в 99% случаев) на протяжении 21 нед лечения [7].

Второе крупное исследование TITAN (TMC114/ritonavir In Treatment-experienced pAtients Naive to lopinavir) посвящено сравнительной оценке эффективности и безопасности схем АРВТ, включавших DRV/r в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки или лопинавир, усиленный ритонавиром (LPV/r), в дозе 400 мг/100 мг 2 раза в сутки у пациентов, ранее получавших лечение в течение 12 нед и более. Анализ результатов показал превосходящую эффективность DRV/r по сравнению с LPV/r по снижению вирусной нагрузки (ВН) в сыворотке крови до уровня менее 400 копий/мл через 48 и 96 нед (77 и 68% соответственно; средняя разница 9% при 95% ДИ от 2 до 16 %; p<0,001) [8]. Кроме того, у больных, получавших DRV/r в схеме АРВТ в течение 96 нед, выявлено отсутствие выраженного влияния на липидный состав крови (изменение средних уровней триглицеридов, общего холестерина и липопротеидов высокой плотности) по сравнению с LPV/r, что является важным критерием безопасности при длительном приеме АРВП [9].

В рандомизированном клиническом исследовании III фазы ARTEMIS (AntiRetroviral Terapy with 144 ExaMined In naïve Subjects, 192 нед) оценивались фармакокинетика, эффективность и безопасность однократного применения DRV/r в дозе 800 мг/100 мг и LPV/r в суточной дозе 800 мг/200 мг у пациентов, ранее не получавших АРВТ [10, 11]. Анализ результатов лечения на протяжении 96 и 192 нед показал не меньшую и даже превосходящую эффективность DRV/r по сравнению с LPV/r: неопределяемая ВН достигнута у 79% больных, получавших DRV/r, на 96-й неделе и у 84% пациентов на 192-й неделе лечения по сравнению с группой больных, получавших LPV/r, — 71 и 57,2% соответственно (р<0,05) [12, 13].

В исследовании DELPHI (Darunavir EvaLuation in Pediatric HIV-1-Infected) DRV впервые применен у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 6 до 17 лет, ранее получавших АРВТ. Результаты продемонстрировали высокий вирусологический ответ, хорошую переносимость и безопасность, а также положительную клиническую динамику. На основе этих выводов DRV рекомендован к применению в педиатрической практике у ВИЧ-инфицированных детей, имевших опыт лечения АРВП [14].

В 2006 г. началось многоцентровое открытое исследование IIIb фазы GRACE (Gender, Race And Clinical Experience) среди ВИЧ-инфицированных пациентов, имевших опыт применения АРВТ, в возрасте старше 18 лет. Впервые была поставлена цель изучить показатели фармакокинетики DRV, RTV и этравирина (ETR) у женщин в цервико-вагинальном секрете и в плазме крови. Кроме того, было оценено влияние менопаузы на концентрацию препаратов в обеих средах с целью определения различий по эффективности, безопасности и переносимости DRV в зависимости от пола и расы [15]. Результаты исследования показали сопоставимый вирусологический ответ в группах мужчин и женщин через 48 нед лечения: при обработке результатов методом логистического регрессионного анализа полученная разница составила 3,9% (при 95% ДИ от 13,9 до 6%; р=0,44). Следует отметить, что не получено статистически значимых различий между мужчинами и женщинами также по частоте регистрации клинически значимых побочных эффектов. Показано, что концентрация DRV в цервико-вагинальном секрете в 1,5 раза выше, чем в плазме крови, а это в 3—20 раз превышает аналогичные показатели других ИП, за исключением индинавира. Различий в показателях DRV в цервико-вагинальном секрете и в крови у женщин в пре- и постменопаузе (n=8 и n=2 соответственно) не получено. Перечисленные данные свидетельствуют о высокой степени проникновения DRV в биологические жидкости по сравнению с другими ИП, что в настоящее время используется в профилактики ВИЧ-инфекции [16—18].

Безопасность и переносимость DRV во время беременности. В 2009 г. появились первые результаты применения DRV у беременных женщин. Итальянские исследователи D. Ripamonti и соавт. [19] опубликовали два клинических случая использования DRV/r (в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки) в схеме АРВТ с 14-й недели беременности в связи с неудачным опытом лечения и с развившейся резистентностью к ИП. Через 4 нед у пациенток достигнута неопределяемая ВН. Переносимость препарата была хорошей. У обеих женщин родились доношенные здоровые дети [19].

Авторами из Великобритании представлен сложный клинический случай 38-летней женщины, беременной двойней и получавшей схему АРВТ, на фоне приема которой развилась полирезистентность ВИЧ к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ), а также к ИП. На 25-й неделе гестации пациентке была назначена схема АРВТ из 5 АРВП, включавшая DRV/r. Родоразрешение произошло на 34-й неделе беременности; масса детей составила 1810 и 1860 г. Повторные исследования нуклеиновых кислот ВИЧ с помощью метода полимеразной цепной реакции показали отсутствие перинатальной передачи вируса [20].

Данные, представленные D. Jaworsky и соавт. [21], продемонстрировали безопасность и эффективность применения у беременных нестандартных схем АРВТ. У 2 беременных, получавших DRV вместе с ННИОТ и ингибитором интегразы ВИЧ, показаны высокая эффективность профилактики вертикальной передачи ВИЧ и хорошая переносимость АРВП во время беременности [21].

Начиная с 2010 г., в литературе появились сообщения о применении DRV у беременных в дозе 800/100 один раз в сутки. Так, J. Ivanovic и соавт. [22] описали клинический случай ВИЧ-инфицированной женщины, у которой на фоне наступившей беременности произведена замена LPV/r на DRV/r в связи длительно сохранявшимся диарейным синдромом. Ввиду отсутствия лекарственной формы DRV 400 мг было принято решение о назначении препарата в дозе 3 таблетки DRV/r (900 мг/100 мг) 1 раз в день в сочетании с двумя НИОТ. Пациентка переносила АРВТ хорошо, и ВН оставалась неопределяемой. На 38-й неделе беременности путем кесарева сечения рожден здоровый мальчик массой тела 2815 г с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов [22].

В 2012 г. результаты клинических исследований DRV у беременных опубликованы на 19-м конгрессе по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям, проходившем в Вашингтоне, США. В исследовании E. Courbon и соавт. [23] по применению DRV в разных дозах (600 мг/100 мг 2 раза в сутки и 800 мг/100 мг 1 раз в сутки) у 33 беременных показана высокая противовирусная эффективность (у 17 пациенток РНК ВИЧ была менее 50 копий/мл и у 24 — менее 400 копий/мл плазмы) [23]. C. Zorrilla и соавт. [24] также отметили высокую эффективность АРВТ, включавшей DRV, в течение II и III триместров беременности (табл. 1).

По данным, представленным E. Courbon и соавт. [23], на момент окончания исследования 26 из 33 беременностей закончились родами, 1 — медицинским абортом и 1 — внутриутробной гибелью плода. Средний срок гестации новорожденных составил 38,5 нед (от 36,8 до 40 нед). Масса новорожденных колебалась от 2800 до 3290 г. Средняя оценка по шкале Апгар составила 10 (9,5—10) баллов.

Таким образом, был показано, что применение DRV во время беременности является безопасным и эффективным; случаев рождения детей с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции не выявлено.

Фармакокинетика DRV во время беременности. Исследование фармакокинетики лекарственных препаратов у беременных имеет большое значение в связи с особенностями метаболизма. На абсорбцию, распределение, метаболизм и элиминацию большинства лекарственных веществ способны влиять физиологические изменения в организме беременной: замедление эвакуации из желудка, увеличение объема распределения, снижение способности к связыванию лекарственных препаратов с белками плазмы, снижение уровня плазменных белков (в первую очередь альбумина), повышение скорости метаболизма в печени (вызванное индукцией печеночных ферментов), ускорение почечного клиренса, влияние плацентарно-фетального звена сосудистой системы на распределение и метаболизм лекарственных средств [25—27]. Однако степень этих изменений индивидуальна для разных групп препаратов.

В 2008 г. создана Европейская ассоциация по изучению фармакокинетики АРВП во время беременности (PANNA). Одним из направлений деятельности организации является изучение фармакокинетики лекарственных средств (процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ), что в последующем призвано помочь в выборе тактики лечения, в частности дозирования АРВП.

Данные по фармакокинетике DRV во время беременности, предоставленные в зарубежной литературе, наиболее часто касаются следующих показателей:

— минимальная (C_min, нг/мл) и максимальная (C_max, нг/мл) концентрации DRV в плазме крови в зависимости от триместра беременности;

— площадь под фармакокинетической кривой (AUC) — изменение концентрации активного вещества в плазме или сыворотке крови во времени;

— уровень препарата в материнской и пуповинной крови, который отражает вероятность проникновения препарата через плаценту и косвенно свидетельствует о его безопасности;

— показатель 50% эффективной подавляющей концентрации (нмоль/мл) (ЕС50) в течение всей беременности;

— показатель равновесной концентрации — количество препарата, которое устанавливается в плазме крови при условии поступления препарата с постоянной скоростью.

Большинство представителей класса НИОТ и ННИОТ способны проникать через плаценту и определяются в кровотоке плода в тех или иных количествах. ИП являются исключением, так как имеют большую молекулярную массу (>1000 г/моль), что ограничивает перенос их через плаценту и делает применение при беременности практически безопасным для плода.

Для обеспечения терапевтической эффективности значения DRV в сыворотке крови должны превышать C_min: ЕС50 составляет 55 нг/мл для дикого штамма вируса и 550 нг/мл — для резистентного.

C. Zorrilla и соавт. [24] изучали фармакокинетику DRV у ВИЧ-1-инфицированных женщин во II и III триместрах беременности (по схеме 600 мг/100 мг 2 раза в сутки или 800 мг/100 мг 1 раз в сутки) в рамках III фазы нерандомизированного исследования. В исследование были включены женщины в период беременности, продолжившие наблюдение в послеродовом периоде. Полный фармакокинетический анализ был проведен для 10 женщин во II триместре беременности, для 11 — в III триместре и 11 пациенток — в послеродовом периоде. Общая концентрация DRV и его фракции, свободной от белков крови, в плазме в послеродовом периоде были выше, чем во II и III триместрах беременности. Во время беременности отмечались более низкие концентрации DRV (при дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки) по сравнению с послеродовым периодом [24]. Эти данные согласуются с результатами исследований других ИП [22, 28—33].

Максимальная концентрация DRV в плазме крови во II и III триместрах беременности была ниже на 28 и 19% соответственно по сравнению с послеродовым периодом. В то же время минимальная концентрация DRV увеличивалась на 43% во II и на 86% в течение III триместра беременности по сравнению с послеродовым периодом (табл. 2).

Снижение содержания общего DRV во время беременности компенсируется увеличением свободной от белков крови пропорцией DRV, что связано с физиологической гипоальбуминемией и снижением уровня α-гликопротеина. Важно отметить, что концентрация DRV оставалась относительно неизменной в течение II, III триместра и послеродовом периоде. Это свидетельствует об отсутствии необходимости менять дозу DRV у беременных. Концентрации DRV при одновременном приеме с низкими дозами RTV были эффективными и хорошо переносились, что позволяет использовать DRV как для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку, так и для лечения для беременных, нуждающихся в АРВТ [24].

В проспективном многоцентровом исследовании с участием 33 ВИЧ-инфицированных беременных, получавших DRV/r, E. Courbon и соавт. [23] изучали параметры матери (возраст, масса тела, индекс массы тела, срок гестации) и новорожденного (масса тела, оценка по шкале Апгар). Кроме того, оценивали фармакокинетические показатели DRV: его концентрацию в плазме во время беременности и при родах, уровень DRV в материнской и пуповинной крови. У беременных средняя минимальная концентрация DRV была выше необходимой для подавления резистентного ВИЧ-1 (т.е. десятикратной концентрации ЕС50, равной 550 нг/мл), включая женщин, принимавших препарат 1 раз в сутки. В связи с химическими свойствами и связыванием с белками плазмы только 18% DRV проникает через плацентарный барьер [23] (табл. 3).

Место DRV в современных ключевых рекомендациях по применению АРВП у беременных с ВИЧ-инфекцией. В соответствии с Рекомендациями Группы экспертов Департамента здравоохранения США по применению АРВП у беременных [35], Рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции Европейского общества специалистов по ВИЧ-инфекции (EACS) [3] и Российским клиническим протоколом «Применение антиретровирусных препаратов в комплексе мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку. Версия от мая 2013 г.», утвержденным Национальным научным обществом инфекционистов [36], DRV является альтернативным препаратом в схемах АРВТ у беременных и применяется в дозе 600 мг в сочетании со 100 мг RTV 2 раза в день во время еды (суточная доза составляет 1200 мг DRV и 200 мг RTV). Коррекция дозы во II и III триместрах беременности не требуется.

DRV — АРВП из группы ИП ВИЧ-1, обладающий высоким потенциалом антиретровирусной активности, высоким барьером по формированию устойчивости и хорошей безопасностью. DRV продемонстрировал у беременных надежные фармакокинетические и вирусологические параметры, отсутствие тератогенности и токсичности, что позволяет использовать его в схемах АРВТ во время беременности для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку и лечения ВИЧ-инфекции у беременных в качестве альтернативного препарата.