Многочисленными биологическими экспериментами доказано, что действие ионизирующего излучения реализуется путем нарушения структуры ДНК клеток с последующим возникновением летальных, сублетальных и потенциально летальных клинических повреждений, в зависимости от которых возникает либо гибель клеток, либо их инактивация при последующем облучении [1]. Лучевое лечение пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) челюстно-лицевой области (ЧЛО), оказывая положительное противоопухолевое действие, вызывает ряд лучевых реакций и повреждений [2, 3], в том числе отрицательно влияет на производство и качество слюны в больших и малых слюнных железах — СЖ [4—6].

Для описания клеточных потерь вследствие облучения предложен целый ряд математических моделей, из которых наиболее распространенной на сегодняшний день является линейно-квадратичная, предполагающая, что гибель клетки происходит в результате двойного нарушения спиралей ДНК, вероятность которого пропорциональна квадрату поглощенной дозы [7]. Для рано реагирующих на облучение тканей эта доза равна 7—20 Гр, для поздно реагирующих — 0,5—6 Гр, что описано сформулированным в 1906 г. Ж. Бергонье и Л. Трибондо законом, согласно которому наибольшей радиочувствительностью обладают быстро делящиеся и менее дифференцированные клетки [8].

Местно отмечают проявления в виде параканкрозных воспалительных инфильтратов, гнойных процессов, свищей, перихондритов, аррозий магистральных капилляров, увеличения проницаемости и снижения перфузии сосудов, нарушения транскапиллярного обмена в тканях пародонта, процессов деминерализации эмали зубов [4, 9], разрушающего воздействия на остеоциты костных структур и фибробласты мягких тканей, что впоследствии приводит к образованию соответственно секвестров и фиброзу [10].

К непосредственным реакциям ЧЛО на лучевую терапию относят острые кожные реакции, к ранним осложнениям — радиоэпителииты и хронические кожные реакции, к более поздним — ксеростомию, лучевой кариес, извращение вкуса, тризм мышечной мускулатуры, воспалительно-деструктивные процессы в пародонте [11], остеорадионекроз челюстей [12], перихондрит, нарушение слуха и (или) зрения, фиброз мышечной ткани [13], радиоиндуцированные опухоли, нарушение глотания [2]. Тип и тяжесть изменений непосредственно связаны с дозой, режимом фракционирования и продолжительностью лучевого лечения пациентов со ЗНО ЧЛО [4].

Рассматривая общее влияние лучевого лечения на пациентов со ЗНО ЧЛО, мы наблюдали нарушения метаболизма, иммунологического статуса, регионарной гемодинамики [14], микроциркулярного гемостаза, интоксикацию, тромбоэмболию легочной артерии, острые нарушения мозгового кровообращения [15].

Таким образом, в ответ на применение новых методов воздействия ионизирующего излучения на опухолевые клетки у пациентов со ЗНО ЧЛО на всех сроках лучевого лечения возникают местные и общие лучевые реакции и повреждения.

Слюна — биологический материал, выделяемый в полость рта СЖ; 90% слюны секретируют большие СЖ: околоушные — около 25% общего объема слюны, подчелюстные — 70%, подъязычные — 4% и 1% — малые СЖ [16]. При попадании в полость рта слюна смешивается с остатками пищи, зубными отложениями, микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности и становится смешанной слюной, или ротовой жидкостью (РЖ). РЖ содержит гормоны, стероиды, антитела, факторы роста, цитокины и хемокины, нуклеиновые кислоты, белки и др. [11].

Дистанционная лучевая терапия ЧЛО вызывает качественные и количественные изменения состава слюны, ее свойств, скорости секреции [11] и приводит к апоптозу и микрососудистой дисфункции [17]. Наиболее чувствительными к лучевой терапии считают околоушные СЖ, ацинусы которых представлены в большинстве своем клетками серозного типа [18].

В результате распада и выведения СЖ клеточных структур РЖ увеличивается ее вязкость, повышается кислотность (pH≤5), что приводит к потере железой способности секретировать слюну; снижается (≤0,2 мл/мин) [19] или резко угнетается слюноотделение, развивается ксеростомия (0,1—0,2 мл/мин) [20, 21]. При воздействии дозы ионизирующего излучения >10 Гр отмечают проявления ксеростомии разной степени тяжести у всех пациентов со ЗНО ЧЛО [5, 6, 13, 18, 21]. При суммарной дозе облучения (СОД) более 30 Гр проявления ксеростомии считают уже необратимыми [10, 22].

Гистологическое исследование СЖ пациентов показало, что ионизирующее излучение способствует острому воспалению паренхимы СЖ, что приводит к прогрессирующему фиброзу и атрофии секреторных клеток ацинусов [23].

В современной медицине выделяют несколько концепций снижения слюноотделения у пациентов со ЗНО ЧЛО, получивших лучевое лечение. Мембраны секреторных гранул в клетках ацинусов СЖ повреждаются путем радиоиндуцированного перекисного окисления липидов, вследствие чего из гранул выделяются протеолитические ферменты, что приводит к лизису клеток. Однако сцинтиграфия СЖ на ранних сроках после начала лучевой терапии показала, что объем железы остается неизменным, несмотря на значительное снижение выделительной функции, что ставит под сомнение массовую гибель клеток [1, 24].

Противоположная гипотеза снижения слюноотделения свидетельствует о недостаточном функционировании клеток СЖ ввиду избирательного повреждения клеточных мембран, разрушающего рецептор-опосредованные сигнальные пути выведения жидкости [24]; повреждаются мускариновые рецепторы, стимулирующие секрецию слюны [25]. При этом не происходит гибели или лизиса клеток, а возникает травма в системе сигнальной трансдукции клеточных мембран С.Ж. Свободные радикалы и пероксиды связываются с ацинарными рецепторами клеточных мембран, блокируют активацию внутриклеточных белков сигнального каскада. Таким образом, ксеростомия и гипосаливация вызваны нарушением производства слюны [24], а не изменением количества клеток [1].

Поздние лучевые повреждения СЖ характеризуются уничтожением клеток-предшественников и стволовых клеток, что приводит к нарушению функционирования секреторных клеток СЖ [24], вследствие чего у пациентов со ЗНО ЧЛО происходит необратимое снижение слюноотделения.

Повреждение СЖ в начале лучевого лечения приводит к быстрому уменьшению скорости слюноотделения, которая постепенно, через несколько недель, восстанавливается. В течение 1-й недели после начала лучевой терапии отмечают снижение стимулированного слюноотделения на 36,67%, нестимулированного — до 50—60%, через 7 нед — до 20% [24, 25]. Установлено, что скорость слюноотделения в зависимости от локализации опухоли, дозы облучения и режима фракционирования снижается на 3—6% на каждый 1 Гр облучения [2, 21, 23]. Через 3 мес у 22% пациентов отмечается снижение скорости нестимулированного слоноотделения до 0,08 мл/мин и до 0,1 мл/мин — стимулированного [26].

Через 1 год после лучевой терапии скорость отделения как нестимулированной, так и стимулированной РЖ достигла 0,0 мл/мин; через 5 лет лишь у 21% пациентов отмечают возвращение показателей к исходному уровню [27].

Исследование молекулярного состава СЖ методом ионной хроматографии до начала и после лучевой терапии выявило значительное увеличение в РЖ по сравнению с исходным уровнем хлоридов, сульфатов, лактатов с сопутствующим снижением уровня нитратов и тиоцианатов вне зависимости от возраста и пола пациентов, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения [28, 29]. Снижение же в слюнной жидкости количества нитратов, выполняющих роль антимикробных агентов, приводит к изменению защитной функции организма в целом [17]. Наряду с нитратами тиоцианат вместе с пероксидазой образуют пероксидазную систему слюны, которая играет важную роль в местной иммунной защите полости рта (ПР) пациентов со ЗНО ЧЛО [10].

На ранней стадии лучевой терапии с помощью сравнительного анализа протеомов слюны (SELDI-TOF-MS) выявлено временное повышение концентрации в слюне антимикробных белков, лактоферрина, лизоцима, альбумина, пероксидазы [26]. Однако часть этих изменений может быть вызвана вторичными воспалительными заболеваниями ПР, такими как мукозиты и эпителииты, возникшими на фоне полученного лечения. В этом случае экскреция лактоферрина, нарушающего окислительно-восстановительные процессы в бактериальных клетках [16, 23], происходит через ткани воспаленной слизистой оболочки, инфильтрированной белками острой фазы. Через 1 мес отмечают снижение в слюнной жидкости в сравнении с исходной концентрации белков, богатых пролином (PRP), эпидермального фактора роста и протеолитических ферментов [26]. В норме лизоцим гидролизует гликозидную связь между С-1 N-ацетилмурамовой кислотой и С-4 N-ацетилглюкозамином, которые формируют полисахарид муреин клеточной стенки бактерий, приводя к агрегации бактерий и уменьшению их адгезии к поверхности зубов. Однако в условиях воздействия на организм ионизирующего излучения защитное действие ферментов РЖ снижается, что повышает риск радиоиндуцированного кариеса зубов у пациентов со ЗНО ЧЛО [30].

В первые 2—3 нед после начала лучевой терапии отмечают повышение уровня IgA [31] и α-амилазы в слюнной жидкости пациентов со ЗНО ЧЛО, что временно обеспечивает некоторую защиту от радиоиндуцированных инфекций [18]. В более поздние сроки наблюдают снижение концентрации и активности α-амилазы и муцина, что может привести к увеличению восприимчивости к местным инфекциям [23], поскольку муцин относят к защитным белкам, придающим вязкость слюне и связывающим большое количество воды [16, 28].

Ионизирующее излучение влияет на протеолитические ферменты, участвующие в поддержании кровотока железистой ткани и стимуляции проницаемости капилляров ПР [32]. Отмечают снижение активности калликреина, определенной методом Т.С. Пасхиной, на 78%, активности калликреиногена — в 3 раза [33]. При определении зависимости системы протеолиза слюны от СОД облучения пациентов со ЗНО ЧЛО отмечают корреляционную связь между активностью калликреина слюны и СОД [34] (r= –0,88). При этом происходит увеличение на 15—20% активности α₁-протеиназного и кислотостабильного ингибиторов, под контролем которых находится активность протеиназ [33, 35].

После лучевого лечения пациентов со ЗНО ЧЛО возникает кислая среда [15], заряд мицеллы уменьшается вдвое, вследствие чего устойчивость снижается, ионы дигидрофосфата не участвуют в процессе реминерализации, что способствует образованию мягких и твердых зубных отложений [16].

При снижении рН до 6.2 слюна становится недонасыщенной кальцием (Са⁺²) и неорганическим фосфатом (РО₄^3–) и превращается в деминерализующую. Появляются ионы H₂PO^4– вместо HPO₄^2– [16]. Слюна околоушных СЖ оказывает большее минерализующее действие на зубы, чем слюна смешанных и слизистых желез. Поэтому при проведении лучевой терапии онкологических заболеваний ЧЛО наблюдается выраженная деминерализация твердых тканей зубов [11, 16, 36].

Доказано, что повышенная концентрация солей стимулирует процесс деминерализации эмали и дентина органическими кислотами, такими как лактат, формиат, пропионат и ацетат, что впоследствии обусловливает возникновение радиоиндуцированного кариеса [37, 38]. Однако причинами увеличения концентрации лактата в слюнной жидкости пациентов, получивших лучевое лечение, могут быть также снижение слюноотделения и значительная микробная обсемененность ПР [39, 40].

В сочетании со снижением рН, скорости слюноотделения, концентрации ферментов и белков в слюнной жидкости у пациентов со ЗНО ЧЛО, получивших лучевое лечение, через 2—3 мес отмечают увеличение количества кариесогенных микроорганизмов в ПР (Streptococcus mutans, Lactobacillus, грибы рода Candida) [41, 42].

Таким образом, необратимый дегенеративный процесс в СЖ в результате воздействия ионизирующего излучения приводит к уменьшению количества ацинарных клеток, снижению скорости секреции слюны, неполному избирательному повреждению клеточных мембран, изменению молекулярного состава, ферментативной активности и кислотно-основного баланса РЖ, гистологического строения СЖ, а также к поздним сосудистым повреждениям, что, безусловно, следует учитывать при планировании лучевой терапии у пациентов со ЗНО ЧЛО.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*Тел.: +7(909)454-4417