Роль некоторых маркеров инфекционного процесса в ранней диагностике и оценке эффективности антибактериальной терапии при акушерском сепсисе

Септические послеродовые осложнения широко распространены во всем мире и являются одной из актуальных проблем современной медицины. Акушерский сепсис — одна из основных причин госпитализации пациенток в отделения реанимации и интенсивной терапии после осложненных родов, а также одна из важных причин материнской заболеваемости и смертности [1—5].

Актуальность проблемы сепсиса определяется многими обстоятельствами и прежде всего трудностью установления диагноза в ранних его стадиях и высокой стоимостью лечения. В настоящее время изменились этиологические факторы, на фоне которых развивается это грозное осложнение беременности и родов [6—8].

В Республике Узбекистан росту частоты развития акушерского сепсиса способствуют увеличение объема оперативных вмешательств в родах, а также широкая распространенность экстрагенитальных заболеваний: гепатитов, нарушений иммунного статуса, анемии, патологии почек и т.д. В этом регионе важную роль играет осуществление комплексной программы в деятельности учреждений родовспоможения, направленной на раннюю диагностику и уменьшение числа осложнений септического состояния в акушерстве, а также во всех отраслях медицины.

В связи с этим актуальными проблемами, стоящими перед специалистами, являются прогнозирование и ранняя диагностика септических состояний, решение вопросов адекватной терапии, выбора хирургической тактики для снижения материнской летальности и повышения качества жизни как матери, так и ребенка.

Несмотря на широкий выбор методов клинико-лабораторной диагностики начала акушерского сепсиса и активизации его степени тяжести, последний остается мало решенной проблемой в акушерстве, поэтому прогнозирование и диагностика септических состояний путем изучения ранних маркеров диагностики в настоящее время является актуальной задачей.

Установление клинического диагноза акушерского сепсиса в настоящее время основывается на модифицированных критериях шкалы SOFA (Sequential organ failure assessment), оценивающих степень повреждения органов. Чаще всего послеродовый сепсис (ПС) с отрицательными результатами гемокультуры выявляется у пациенток, у которых гемокультура может оставаться негативной на протяжении многих дней после отмены антибактериальной терапии.

В основе клинических проявлений при ПС лежит системная воспалительная реакция на бактериальную инфекцию. При генерализации инфекционного процесса изначально утрачивается защитная функция организма на локальное воспаление, а также одновременно реализуются механизмы системного его повреждения [9—11].

Наличие микробных клеток (фрагменты клеточной стенки, экзо- и эндотоксины) в кровотоке приводит к активации клеток крови, в первую очередь макрофагов и нейтрофилов, что сопровождается синтезом и выделением в кровь широкого спектра биологически активных веществ — эндогенных медиаторов острой фазы воспаления, вызывающих нарушение регуляции или прямое повреждение эндотелия сосудов. Это проявляется либо вазоконстрикцией, либо вазодилатацией с перераспределением кровотока и повышением проницаемости капилляров, приводящеего к активации сосудистого звена гемостаза. Поэтому медиаторы острой фазы воспаления являются основными направлениями научных исследований для поиска потенциальных биомаркеров ПС. Одним из наиболее активно изучаемых в настоящее время биомаркеров генерализации инфекционного процесса признан прокальцитонин (ПКТ). Как известно, при бактериальной инфекции активную роль в развитии и локализации воспалительного процесса играет фагоцитоз. В последнее время для клинической практики стал доступен новый биомаркер активности и состоятельности фагоцитоза — пресепсин (ПСП).

ПКТ — это предшественник кальцитонина, который секретируется C-клетками щитовидной железы и K-клетками легких [12, 13]. У здоровых лиц при исследовании плазмы крови ПКТ обычно не определяется (<0,01 нг/мл). При системном воспалительном процессе под воздействием эндотоксина ПКТ остаточно быстро синтезируется клетками всех паренхиматозных тканей организма больного [14—16].

В отличие от C-реактивного белка ПКТ не реагирует на стерильное воспаление или вирусную инфекцию [17—19]. Эта особенность ПКТ позволяет использовать его в качестве ценного биомаркера прогнозирования и ранней диагностики сепсиса и локальных бактериальных инфекций послеродового периода.

Цель исследования — изучить значение определения уровня прокальцитонина и пресепсина в ранней диагностике, прогнозировании и оценке эффективности антибактериальной терапии у больных с акушерским сепсисом.

Программа научного поиска осуществлена на базе Бухарского областного перинатального центра и родильного комплекса Бухарского района совместно с кафедрой акушерства и гинекологии №2 Бухарского государственного медицинского института.

Углубленно обследованы 90 родильниц, которые были разделены на 3 группы: 1-ю основную группу составили 30 родильниц с акушерским сепсисом, которым была проведена своевременная адекватная терапия тяжелого послеродового заболевания по стандартному протоколу с добавлением плазмафереза крови с помощью аппарата «ГЕМОС». Во 2-ю основную группу вошло 30 родильниц с акушерским сепсисом, которым стандартное лечение для предотвращения послеродовых септических осложнений не было своевременно проведено, а стандартная антибактериальная иммунокорригирующая терапия согласно протоколу Республики Узбекистан была проведена с опозданием. В 3-ю, контрольную группу, были включены 30 родильниц с физиологическим течением беременности, родов и послеродового периода. Для изучения показателей биомаркеров генерализации инфекционного процесса — ПКТИ ПСП были использованы образцы сыворотки крови родильниц. Определение уровня ПКТ в плазме было выполнено с использованием наборов реактивов FINECARE TM на иммунофлюоресцентном анализаторе WONDFO (Китай). Точность метода была проверена на трех разных образцах плазмы со средней концентрацией ПКТ 0,08, 1,4 и 70,7 нг/мл, межсерийный коэффициент вариации (CV) составил 8,8; 5,7 и 1,4% соответственно.

Концентрацию ПСП определяли с помощью иммунофлюоресцентного анализатора MINDRAY MR 96 A (Китай). Точность метода была проверена на трех разных образцах плазмы со средними концентрациями ПСП: 456, 744 и 7400 пг/мл, межсерийный коэффициент вариации составил 4,0; 3,8 и 6,2% соответственно. Согласно данным производителя наборов реактивов ABBKINE Human Presepsin ELISA Ki» (США) при определении ПСП верхнее референсное значение у здоровых лиц составляет 320 пг/мл [20, 21]. Вместе с тем в исследованиях других авторов показано, что средний уровень ПСП в контрольной группе здоровых лиц составил 190 пг/мл [22—24]. Исследования осуществляли при поступлении больной в стационар и через каждые 3 дня путем мониторирования от начала комплексной терапии антибактериальными препаратами.

Статистическую обработку полученных данных проводили с расчетом следующих параметров: среднее арифметическое (М), ошибка среднего арифметического (m), среднее квадратическое отклонение (SD), доверительный интервал (ДИ). При сравнительной оценке средних величин и степени статистической значимости различий между выборками использовали критерий Стьюдента. Различия между показателями считали статистически значимыми при p<0,05. При организации и проведении исследований использовали принцип доказательной медицины.

По результатам изучения анамнеза пациенток 1-й и 2-й основных групп были констатированы следующие фоновые соматические заболевания: у 39 (65,0%) — анемия, у 24 (40,0%) — острые респираторные заболевания (ОРЗ), у 15 (25,0%) — варикозные расширения вен нижних конечностей (ВРВ), у 8 (13,3%) — хронический тонзиллит, у 5 (8,3%) заболевания щитовидной железы. У 36 (60%) пациенток беременность осложнилась ранним токсикозом, в последующем гипертензивные расстройства были диагностированы у 11 (18,3%) пациенток.

В 1-й и 2-й основных группах число пациенток с преждевременными родами составило 12 (20,0%), срочные роды были у 40 (66,6%), а запоздалые роды — у 8 (13,3%). На основании сравнительного анализа полученных данных было установлено, что число пациенток в основных группах с преждевременными родами оказалось в 1,5 раза больше, чем число пациенток с запоздалыми родами. В основных группах у 44 (73,3%) из 60 пациенток произошли роды через естественные родовые пути. У 19 (31,6%) пациенток в анамнезе были медицинские и у 6 (10%) — самопроизвольные аборты.

Исследование проводилось с использованием шкалы APACHE II (Acute physiology and health evaluation II) для оценки степени риска повреждения органов и систем у пациенток основных групп. Результаты оценки состояния пациенток с акушерским сепсисом с помощью шкалы APACHE II представлены на рис. 1.

Рис. 1. Результаты оценки состояния пациенток основных групп с помощью шкалы APACHE II.

Из приведенного рисунка видно, что в 1-й группе (n=30) у 40% (n=12) пациенток был низкий риск развития повреждения органов и систем по шкале APACHE II (0—4 балла), у 23,3% (n=7) — средний риск (5—9 баллов), у 20% (n=6) — высокий риск (10—14 баллов), и у 16,6% (n=5) — крайне высокий риск (15 баллов и более). Большинство пациенток в 1-й группе имели низкий и средний риск, но также были пациентки с высоким и крайне высоким риском развития повреждений. Эти показатели свидетельствуют, что уровень риска развития повреждений органов и систем у пациенток с сепсисом может варьировать.

Во 2-й группе (n=30) у 33,3% (n=10) пациенток был низкий риск развития повреждений по шкале APACHE II (0—4 балла), у 26,7% (n=8) — средний риск (5—9 баллов), у 30% (n=9) — высокий риск (10—14 баллов), и у 10% (n=2) — крайне высокий риск (15 баллов и более). В анализе результатов по шкале APACHE II для представительниц обеих групп были зафиксированы высокие баллы по сравнению с нормой. В обеих группах наиболее часто наблюдался низкий риск, однако также было отмечено значительное число пациенток со средним и высоким риском развития п овреждений органов и систем.

Кроме того, была применена шкала SOFA для оценки тяжести состояния пациенток с сепсисом и септическим шоком. С помощью шкалы SOFA была оценена степень полиорганного повреждения у пациенток и установлено, что в обследуемых группах максимальная оценка составила 3—4 балла (рис. 2).

Рис. 2. Степень полиорганного повреждения у пациенток по шкале SOFA.

При оценке общего состояния пациенток в 1-й основной группе с помощью шкалы SOFA у 23 (76,6%) пациенток оценка составила 0—2 балла, у 7 (23,3%) — 3—4 балла. Во 2-й группе у 11 (36,6%) пациенток было установлено 0—2 балла, у 19 (63,3%) — 3—4 балла. Во 2-й группе пациентки имели в 2,71 раза больше показателей оценки общего состояния равных 3—4 баллам по сравнению с 1-й группой. Для справки: согласно «Национальному клиническому протоколу Узбекистана по акушерскому сепсису и интенсивной терапии септического шока» (2021) в случае оценки 0—2 балла по шкале SOFA вероятность летального исхода может составлять до 9%, а при оценке 3—4 балла — до 22%.

Установлено, что полученные в настоящем исследовании сравнительные показатели ПКТ и ПСП в контрольной группе были статистически значимо ниже, чем у пациенток с сепсисом (p<0,05). Концентрация ПКТ в сыворотке крови при поступлении у пациенток контрольной группы была в пределах 0,05—0,50 нг/мл, у 25 (83,3%) родильниц 1-й основной группы, у которых была выявлена начальная стадия инфекционного процесса — 0,50—2,0 нг/мл, а у 5 (16,7%) родильниц 1-й группы — 2,0—7 нг/мл. У 23 (76,6%) пациенток 2-й группы этот показатель достигал 2,0—8,0 нг/мл, у 7 (13,4%) больных с септическим шоком уровни маркера ПКТ превышали 10,0 нг/мл и были статистически значимо выше показателей 1-й группы (p<0,05). Концентрация ПСП при поступлении родильниц с клиническими симптомами послеродовой инфекции была увеличена у 25 (41,6%) родильниц и в среднем в 4 раза превышала референсные значения (1120,54±183,63 пг/мл при норме до 320 пг/мл). У 10 (16,6%) пациенток показатели были в пределах 300—500 пг/мл, у 33,5% — в диапазоне 500—1000 пг/мл, у 5 (8,3%) наиболее тяжелых больных уровни маркера превышали 1000 пг/мл. У пациенток 2-й группы уровень данного маркера в 1,5 раза превышал средние его показатели родильниц 1-й группы (1382,21±317,04 и 817,0±132,94 пг/мл соответственно).

Уровни ПСП сочетались с тяжестью клинического течения сепсиса и активностью токсико-инфекционных проявлений (лихорадка и др.). Максимальные уровни ПСП отмечены при микст-инфекции, уровни ПКТ и ПСП были также статистически значимо выше у пациенток с тяжелым течением акушерского сепсиса (p<0,05). Через 2 нед на фоне антибактериальной терапии отмечена тенденция к снижению обоих показателей у больных сепсисом. Уровень ПКТ снизился в среднем в 8 раз у 45 (75%) родильниц и нормализовался у 15 (25%) пациенток на фоне улучшения клинического состояния и исчезновения системных проявлений инфекции. Уровни ПСП оставались высокими у 53 (88,3%) больных, а в 11,7% наблюдений имели тенденцию к увеличению. При дальнейшем наблюдении у этих пациенток развился рецидив сепсиса с полиорганной недостаточностью. Диагностическая чувствительность определения ПСП в нашем исследовании составила 84,6%, специфичность — 77,8%, диагностическая точность — 88,6%. Это позволяет рекомендовать использование данного биомаркера для ранней диагностики заболевания или в качестве дополнительного критерия даже при получении отрицательных результатов исследования гемокультуры.

Данные сравнительного анализа концентраций ПКТ и ПСП у пациенток с тяжелым течением сепсиса по сравнению с показателями контрольной группы с физиологическим течением послеродового периода хорошо согласуются с тяжестью состояния больных при их поступлении в стационар и уровнем повышения исследуемых нами биомаркеров. Весьма принципиальными оказались результаты мониторинга ПСП и ПКТ у пациенток с послеродовой инфекцией спустя 2 нед после начала антибактериальной терапии. Если в отношении ПКТ отмечались снижение его уровня и нормализация, то динамика концентрации ПСП была совершенно другой: у большинства больных уровень биомаркера снижался статистически незначимо по сравнению с исходным (p>0,05), а у 7 пациенток увеличился, несмотря на проводимую антибактериальную терапию. Не менее интересно, что снижение уровня ПКТ хорошо согласуется с улучшением клинического состояния больной и исчезновением системных проявлений инфекции (нормализация температуры тела, пульса), у 7 пациенток, у которых уровень ПСП был увеличенным, при дальнейшем наблюдении развился рецидив сепсиса с полиорганной недостаточностью. Различия уровней биомаркеров в динамике наблюдения и лечения, возможно, были обусловлены более высокой чувствительностью ПСП.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о высокой информативности динамического определения ПСП у больных с септическими осложнениями послеродового периода. Определение ПСП существенно повышает возможности выявления бактериальной природы заболевания при лихорадках неясного генеза, позволяет диагностировать сепсис на ранних стадиях даже при отрицательных результатах гемокультуры и ПКТ, контролировать течение заболевания и эффективность антибактериальной терапии. Кроме того, наши исследования убедительно указывают на необходимость проведения лабораторного контроля с определением ПКТ и ПСП для оценки эффективности терапии при ПС.

Анализ значимости диагностических характеристик уровней ПКТ и ПСП показал, что ПСП может быть рекомендован в качестве перспективного биомаркера для ранней диагностики ПС, особенно при высоком клиническом подозрении на рецидив и получении отрицательных результатов исследования гемокультуры. Наши результаты показали, что, если уровни ПСП остаются высокими, несмотря на нормализацию содержания ПКТ и разрешение клинических симптомов ПС, следует учитывать возможность рецидива заболевания и необходимость продолжения антибактериальной терапии при тщательном наблюдении за пациентками. Нормализация уровней ПКТ и ПСП указывает на эффективность проводимого лечения и возможность его прекращения в целях сокращения затрат на антибактериальные препараты при снижении риска прогрессирования сепсиса и его рецидива, приводящих к неблагоприятным исходам беременности и родов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Негматуллаева М.Н.

Сбор и обработка материала — Кенжаева З.О., Туксанова Д.И., Зарипова Д.Я.

Статистическая обработка — Кенжаева З.О., Туксанова Д.И.

Написание текста — Кенжаева З.О.

Редактирование — Негматуллаева М.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Negmatullaeva M.N.

Data collection and processing — Kenzhaeva Z.O., Tuksanova D.I., Zaripova D.Ya.

Statistical processing of the data — Kenzhaeva Z.O., Tuksanova D.I.

Text writing — Kenzhaeva Z.O.

Editing — Negmatullaeva M.N.

Authors declare lack of the conflicts of interests.