Введение

Лобэктомия с медиастинальной лимфодиссекцией — наиболее распространенный и радикальный метод лечения пациентов со злокачественными новообразованиями легкого. Несмотря на развитие хирургической техники и периоперационного ведения пациентов, частота развития послеоперационных осложнений, по данным отечественных и зарубежных авторов, составляет от 5 до 28%. Среди возможных осложнений после операции встречается затяжной плевральный выпот (ЗПВ), частота которого может варьировать от 10,8 до 49% [1, 2].

Раннее удаление плеврального дренажа создает хорошие условия для скорейшей реабилитации пациента после лобэктомии, однако в настоящее время не существует единых критериев формирования ЗПВ и показаний к своевременному удалению дренажа, поскольку его несвоевременное извлечение может потребовать в дальнейшем повторной плевральной пункции, дренирования или госпитализации пациента [3, 4].

При наличии герметичности и полного расправления ткани легкого по результатам рентгенографии лимитирующим фактором для извлечения плеврального дренажа может быть большой объем выделяемой плевральной жидкости. В настоящее время пороговые значения для своевременного и безопасного удаления дренажной трубки из плевральной полости существенно разнятся и варьируют от 150 до 500 мл/сут. Необходимо отметить, что некоторые зарубежные авторы вовсе не учитывают ежедневный объем плеврального выпота и опираются на соотношение количества белка в плевральной жидкости и количества белка в крови и при соотношении <0,5 считают, что возможно удаление плеврального дренажа. Однако из-за раннего удаления дренажной трубки при больших объемах плеврального выпота увеличивается частота необходимости в повторных плевральных пункциях и дренированиях плевральной полости ввиду развития клинически значимого гидроторакса [5—7].

Поскольку критериев определения ЗПВ в настоящее время также не существует, ряд авторов опытным путем установили, что пороговым значением для его установления являются 5-е сутки, а диапазон безопасного нахождения дренажа в плевральной полости может варьировать от 3 до 15 сут в отсутствие гнойно-воспалительных осложнений [1, 7—9].

При тщательном анализе литературы мы не выявили публикации, в которых были бы представлены прогностические модели по риску развития ЗПВ у пациентов после лобэктомии.

Цель исследования — создание прогностической модели и интерактивного калькулятора риска развития ЗПВ через машинное обучение с применением искусственного интеллекта (ИИ).

Материал и методы

Авторами собрана ретроспективная база данных о пациентах, которые получили хирургическое лечение по поводу рака легкого с 01.01.2022 по 01.01.2024 на базе хирургического отделения торакальной онкологии ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска [10]. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

ОТ — торакотомия; ВТС — видеоторакоскопия.

Критерии включения:

— гистологическое подтверждение рака легкого;

— лобэктомия с медиастинальной лимфодиссекцией;

— герметичность легочной ткани в течение 24 ч после операции;

— полное расправление легкого в течение 24 ч по данным рентгенографии.

Критерии исключения:

— отсутствие герметичности дренажа в течение 24 ч после лобэктомии;

— цитологически подтвержденный злокачественный плеврит;

— ранее перенесенные хирургические вмешательства на грудной полости;

— повторное хирургическое вмешательство в раннем послеоперационном периоде (реторакоскопии и реторакотомии).

Определение стадии опухолевого процесса осуществлено согласно TNM 8-го пересмотра, утвержденной Международным союзом по борьбе с раком (UICC) [11].

Для анализа воспалительных проявлений проводили следующие исследования:

— в общем анализе крови: количество лейкоцитов, уровень гемоглобина, концентрация нейтрофилов и лимфоцитов, количество тромбоцитов;

— определение нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НЛИ) и тромбоцитарно-лимфоцитарного индекса (ТЛИ). Эти показатели оценивали до операции, а также через 1 и 4—5 сут после хирургического вмешательства;

— в биохимическом анализе крови: общий белок, креатинин, мочевина, C-реактивный белок и фибриноген. Эти показатели измеряли до операции, а также через 1 и 4—5 сут после оперативного вмешательства;

— в плевральной жидкости: содержание белка, лейкоцитов и нейтрофилов на 2-е и 4—5-е сутки после операции.

Кроме того, измеряли объем плевральной жидкости на 2, 4—5-е сутки после хирургического вмешательства и в день удаления дренажа.

Послеоперационное ведение плевральной полости

Все пациенты проходили плановое предоперационное обследование в соответствии с рекомендациями Ассоциации онкологов России (АОР) [12].

ВТС-лобэктомию выполняли из многопортового доступа (количество портов 4), торакотомию выполняли стандартно, в четвертом или пятом межреберье (боковая или переднебоковая). Дренаж плевральной полости устанавливали в восьмом межреберье по задней подмышечной линии в купол плевральной полости. Дренирование осуществляли по методу Бюлау без применения активной аспирации с 1-х суток. Ежедневно осуществляли мониторинг объема плевральной жидкости по дренажу. Рентгенографию органов грудной клетки выполняли в 1-е сутки после операции и затем в соответствии с клиническими показаниями. Ежедневно регистрировали объем жидкости, отделяемой по дренажу. Проводили анализ состава плевральной жидкости (количество лейкоцитов, общий белок, количество нейтрофилов и лимфоцитов) на 2-е и 4—5-е сутки или в день удаления дренажа в зависимости от времени наступления указанных событий. Применяемая антибактериальная терапия соответствовала рекомендациям Совета по контролю антимикробной терапии (СКАТ) [13].

На базе отделения, в котором проводилось исследование, существуют четкие критерии удаления дренажа, которые были соблюдены у всех исследуемых пациентов:

— полное расправление легкого по результатам рентгенографии органов грудной клетки;

— отсутствие сброса воздуха по дренажу;

— пороговое количество плеврального выпота для удаления дренажа составляло не более 100 мл/сут.

Анализ статистических данных

Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ² Пирсона (при значениях ожидаемого явления >10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления <10). Построение прогностической модели вероятности определенного исхода выполняли при помощи метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применяли метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке отсечения (cut-off) определяли по наивысшему значению индекса Юдена. Все проведенные анализы выполнены с помощью программы StatTech v. 4.04 (ООО «Статтех», Россия).

После построения логистической регрессии выполнен bootstrap исходных данных до выборки 1500 пациентов. Каждое моделирование приводит к новой выборке того же размера, что и исходный набор данных (78 пациентов), который генерируется в процессе случайного отбора (с заменой) лиц из исходной выборки. На основе полученной модели выполнено построение дерева принятия решений при помощи программы IBM SPSS Statistic v26.0 (IBM — International Business Machines). Из полученной Bootstrap-модели построена логистическая регрессионная модель, которая сравнивалась с исходной до полного их соответствия. Модель логистической регрессии прошла машинное обучение с помощью ИИ до получения наилучших результатов чувствительности и обучаемости с защитой от переобучаемости и недообучаемости.

Калибровку модели оценивали путем построения сглаженной калибровочной кривой с оценкой уровня наклона кривой (Slope), максимальной и средней ошибок калибровки на валидационном наборе данных. В ходе построения моделей проверяли допущения на линейность независимых переменных и логарифма шансов (графический метод, тест Бокса—Тидвелла), выполняли проверку на полное (квазиполное) разделение и мультиколинеарность (через корреляционный анализ ковариат методом Спирмена и вычисление коэффициента инфляции дисперсии — VIF).

На основе обученной логистической регрессии и последующих Bootstrap-выборках построены прогностическая модель и калькулятор прогнозирования риска развития острого аппендицита у детей, который размещен в виде интерактивного приложения на интернет-ресурсе в общем доступе. Программирование выполнялось при помощи R 4.3.0 (R-Proeject).

Исследование одобрено Этическим комитетом ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» и ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет» г. Ульяновска.

Результаты

Основные клинико-лабораторные данные исследуемых пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-лабораторные результаты обследуемых пациентов

Примечание. НЛИ — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс; ОТ — торакотомия; ВТС — видеоторакоскопия.

При однофакторном анализе выявлены следующие статистически значимые параметры: количество белка, лейкоцитов и нейтрофилов в плевральной жидкости на 2, 4—5-е сутки; НЛИ до операции и на 4—5-е сутки; C-реактивный белок в 1-е сутки и общий белок до хирургического вмешательства; размер опухоли и характер вовлечения лимфатических узлов средостения; характер плевральной жидкости; объем выделяемой плевральной жидкости на 2-е и 5-е сутки; сроки удаления плеврального дренажа; количество дней, проведенных пациентом в стационаре; медиана общего объема дренажной жидкости; вариант оперативного доступа.

При многофакторном анализе вероятности ЗПВ определены четыре статистически значимых индикатора: НЛИ на 4—5-е сутки, количество лейкоцитов в плевральной жидкости на 2-е и 4—5-е сутки, а также объем выделяемой по дренажу плевральной жидкости на 4—5-е сутки.

Разработана прогностическая модель для определения вероятности показателя ЗПВ в зависимости от статистически значимых показателей методом логистической регрессии.

Результаты связи предикторов модели с вероятностью развития ЗПВ представлены в табл. 2.

Таблица 2. Характеристики связи предикторов модели с вероятностью развития затяжного плеврального выпота

Примечание. ДИ — доверительный интервал; НЛИ — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс.

Выполнена оценка шанса рисков данной модели. При увеличении НЛИ на 4—5-е сутки на 1 шансы ЗПВ увеличивались в 1,211 раза (отношение шансов (ОШ) 1,211; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,036—1,418). При увеличении количества лейкоцитов в плевральной жидкости на 2-е сутки на 1 шансы ЗПВ уменьшались в 1,415 раза (ОШ 0,707; 95% ДИ 0,508—0,984). При увеличении количества лейкоцитов в плевральной жидкости на 5-е сутки или до на 1 шансы ЗПВ увеличивались в 1,905 раза (ОШ 1,905; 95% ДИ 1,059—3,428). При увеличении объема по дренажу на 4—5-е сутки на 1 шансы ЗПВ увеличивались в 1,011 раза (ОШ 1,011; 95% ДИ 1,001—1,021).

При оценке зависимости вероятности показателя «затяжной плевральный выпот» от значения логистической функции P с помощью ROC-анализа получена кривая, представленная на рис. 2.

Рис. 2. ROC-кривая исходной модели логистической регрессии.

Площадь под ROC-кривой составила 0,857±0,047 (95% ДИ 0,765—0,948). Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Чувствительность и специфичность модели составили 71,0 и 89,4% соответственно.

После применения bootstrap и обучения логистической регрессии через машинное обучение и ИИ была построена калибровочная кривая внутренней валидации и получены следующие результаты (рис. 3).

Рис. 3. Калибровочная кривая логистической регрессии bootstrap-модели при внутренней валидации.

По результатам внутренней валидации, полученная модель показывает хорошую калибровку, что подтверждается низким средним абсолютным отклонением (MAE), равным 0,012. Это означает, что прогнозируемые вероятности нашей модели близки к фактическим, что делает ее надежной для прогнозирования.

Выполнен анализ карты мультиколинеарности признаков (тепловая карта корреляции) полученной bootstrap-модели логистической регрессии, результаты которого представлены на рис. 4. Анализ мультиколлинеарности отражает взаимодействие признаков друг с другом. Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что все признаки имеют минимальные коэффициенты корреляции, следовательно, вносят независимую информацию в модель логистической регрессии.

Рис. 4. Корреляционная тепловая карта признаков модели логистической регрессии bootstrap-модели.

NLR — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс; Le pleural — количество лейкоцитов в плевральной жидкости на 2-е и 4—5-е сутки; V pleural — объем дренажной жидкости на 4—5-е сутки.

После выполнения вышеописанных анализов полученной при помощи машинного обучения логистической регрессии bootstrap-модели разработана номограмма по прогнозированию ЗПВ у пациентов после анатомической резекции легкого. Это позволяет проводить дифференциальную диагностику, учитывая значимые факторы (рис. 5).

Рис. 5. Номограмма по прогнозированию риска развития затяжного плеврального выпота после лобэктомии.

НЛИ — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс.

Регистрационный номер заявки на патент №2024122378.

Кроме того, разработано интерактивное приложение-калькулятор риска развития ЗПВ после лобэктомии [14], размещенное в сети Интернет в свободном доступе [15].

Впоследствии при статистическом анализе bootstrap-модели исходной базы данных построено дерево принятия решений, которое позволяет медицинским специалистам наглядно прогнозировать риск развития ЗПВ в зависимости от варианта доступа (рис. 6).

Рис. 6. Дерево принятия решений по прогнозированию риска развития затяжного плеврального выпота после лобэктомий в зависимости от хирургического доступа.

Обсуждение

В течение последних десятилетий хирургия стремительно развивается в направлении минимальной травматизации и ускорения реабилитации пациентов после операции. Развитие ЗПВ после лобэктомии требует более продолжительного дренирования плевральной полости, что способствует увеличению продолжительности пребывания больных в стационаре, а также риску развития инфекционных осложнений в области постановки дренажа. По данным проведенного анализа, медиана продолжительности пребывания больных в стационаре при развитии указанного осложнения увеличивалась в среднем на 3 сут (p<0,001). Длительное нахождение дренажной трубки в плевральной полости приводит к повреждению межреберного нерва и, таким образом, к продолжительным и более интенсивным болевым ощущениям [16].

Применение миниинвазивных технологий при выполнении лобэктомии, по данным анализа, позволяет снизить частоту развития ЗПВ и тем самым сократить сроки дренирования плевральной полости, ускорить реабилитацию пациента. Это подтверждается данными ряда зарубежных авторов [1, 4].

Оценка НЛИ является доступным и эффективным методом для прогнозирования течения послеоперационного периода. В исследовании зарубежных авторов после кардиохирургических операций у 20 детей установлено, что НЛИ >8 служит прогностическим фактором в развитии ЗПВ, но отечественные авторы установили пороговое значение НЛИ >2,88 у пациентов после лобэктомии, выполненной торакотомным доступом [2, 17].

Такие лабораторные показатели, как количество лейкоцитов, нейтрофилов, белка в плевральной жидкости и маркеры воспалительного ответа в общем анализе крови (C-реактивный белок, общий белок), по результатам проведенного анализа являются статистически значимыми индикаторами для оценки развития ЗПВ. В исследовании C. Chen и соавт. [18] количество белка в плевральной жидкости >30 г/л установлено пороговым значением для определения воспалительного характера выпота. Отечественные авторы в собственном исследовании установили уровень белка в плевральной жидкости >32,1 г/л как пороговое значение в определении риска ЗПВ у пациентов после лобэктомии, выполненной через торакотомный доступ [2].

У многих пациентов с ЗПВ из проведенного исследования определен экссудативный характер отделяемого по дренажу. Одним из объяснений накопления плевральной жидкости в раннем послеоперационном периоде после лобэктомии является повреждение лимфатического коллектора средостения, что приводит к нарушению лимфатического дренажа [19]. Кроме того, повреждение лимфатического коллектора в процессе онкологического процесса подтверждается полученным статистически значимым влиянием размера опухоли и вовлечения лимфатических узлов на развитие ЗПВ. Как правило, ЗПВ имеет экссудативный характер и в нем преобладают лимфоциты, за исключением случаев инфекционного процесса [20].

При построении логистической регрессии при многофакторном статистическом анализе авторами определено, что НЛИ на 4—5-е сутки, количество лейкоцитов в плевральной жидкости на 2-е и 4—5-е сутки, а также объем плеврального выпота на 4—5-е сутки являются взаимосвязанными предикторами развития ЗПВ.

В последнее время начинают широко разрабатываться модели машинного обучения на основе ИИ, успевшие себя хорошо зарекомендовать благодаря своей высокой чувствительности и точности прогнозирования исхода события по сравнению с традиционными методами клинических оценок. Легитимность прогностических моделей на основе машинного обучения подтверждается многочисленными статистическими анализами [21, 22].

На основании полученных результатов и применения машинного обучения с использованием ИИ предложены прогностическая модель и интерактивный онлайн-калькулятор, а также дерево принятия решений в зависимости от оперативного доступа для прогнозирования риска ЗПВ, что может помочь лечащему врачу принять решение в своевременном удалении плеврального дренажа. Однако прогностическая модель может носить лишь рекомендательный характер и не способна принимать решение за хирурга.

Заключение

Таким образом, частота развития затяжного плеврального выпота в исследовании составила 38% (30/78). С применением машинного обучения на основе искусственного интеллекта разработаны прогностическая модель и интерактивный калькулятор для оцени риска развития затяжного плеврального выпота у пациентов после лобэктомии. Построено дерево классификации принятия решений в зависимости от варианта хирургического доступа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Тонеев Е.А.

Сбор и обработка материала — Шагдалеев Р.Ф., Тонеев Е.А.

Статистическая обработка — Шагдалеев Р.Ф.

Написание текста — Мартынов А.А.

Редактирование — Белова М.А., Терягова А.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.