Введение

По данным ВОЗ, на начало 2022 г. во всем мире было зарегистрировано 383 млн подтвержденных случаев заболевания COVID-19. Пандемический характер распространения коронавирусной инфекции, несомненно, приводит к повышению заболеваемости во всех возрастных группах. Это касается и беременных женщин, как перенесших заболевание во время гестации, так и родивших на фоне него. Данная группа пациенток вызывает особую настороженность как у акушеров-гинекологов, неонатологов и педиатров [1—4], так и у исследователей, ставя перед ними вопросы об успешном вынашивании беременности, возможности передачи вируса от матери к плоду, рисках развития внутриутробных поражений [5—8]. Физиологические изменения, происходящие в организме беременной, делают его особенно уязвимым к воздействию патогенных агентов, а также предрасполагают к развитию признанных факторов риска развития тяжелого острого респираторного синдрома, вызываемого SARS-CoV-2 (артериальная гипертензия, гестационный сахарный диабет и т.д.) [9—11].

В настоящее время собрано немало сведений, подтверждающих возможность вертикальной передачи SARS-CoV-2, путевой точкой для проникновения которого являются рецепторы ACE-2, сериновая протеаза TMPRSS2, найденные в том числе в различных структурах плаценты при иммуногистохимических исследованиях [12—14]. Кроме того, приводятся сведения о патоморфологических изменениях в плацентарной ткани при коронавирусной инфекции, которые, по имеющимся в настоящее время данным, не являются патогномоничными, но значительно ухудшают течение беременности и могут привести к различным нарушениям у плода [15, 16]. Однако влияние SARS-CoV-2 на перинатальные исходы и состояние плода при заражении матери в разные сроки беременности в настоящее время изучено недостаточно.

Российскими и зарубежными исследователями приводятся немногочисленные сведения о возможности прерывания беременности, о неразвивающейся беременности при инфицировании в I триместре, о развитии фетоплацентарной недостаточности (ФПН) на фоне вирусного повреждения плаценты во II триместре [17], преждевременных родов, острой внутриутробной гипоксии плода, о преждевременном разрыве плодных оболочек при заражении в III триместре [18—20]. Однако все эти изменения являются неспецифичными и могут наблюдаться при развитии иных как соматических, так и инфекционных заболеваний.

Цель исследования — анализ влияния инфицирования женщин в разные сроки беременности на перинатальные исходы, в том числе поиск наиболее характерных для новой коронавирусной инфекции патологических изменений в организме плода и новорожденного.

Материал и методы

В ходе исследования изучены все наблюдения антенатальной гибели плодов (n=9) и поздней неонатальной гибели новорожденного (одно наблюдение), матери которых перенесли во время беременности коронавирусную инфекцию различной степени тяжести, произошедшие в период с декабря 2020 г. по декабрь 2021 г. на территории Курской области. Все исследуемые наблюдения были разделены на группы соответственно триместру, во время которого беременная перенесла лабораторно подтвержденную коронавирусную инфекцию (степень тяжести и наличие или отсутствие госпитализации не учитывалось). Так, число случаев антенатальной гибели плодов и одного новорожденного как исходов беременности у женщин, инфицированных SARS-CoV-2 в I триместре, составило 2, во II — 2, в III — 6.

В ходе исследования нами проанализированы истории родов, история развития новорожденного, данные патоморфологических исследований. Аутопсические исследования проводили на базе ОБУЗ «Патологоанатомическое бюро» г. Курск. Патологоанатомические исследования выполняли в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 06.06.13 №354Н. «О порядке проведения патологоанатомических вскрытий» с последующим оформлением протокола вскрытия плода, мертворожденного или новорожденного. Морфологические исследования выполнялись на кафедре патологической анатомии Курского государственного медицинского университета (ФБОУ ВО КГМУ Минздрава России), кафедре патологии медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета (НИУ БелГУ) и базе Патологоанатомического бюро г. Курск. Световую микроскопию гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, проводили с использованием светооптического прямого микроскопа Eclipse 80i («Nikon», Япония). Во всех изучаемых наблюдениях также было выполнено исследование постмортальных образцов ткани трахеи, легкого и селезенки на наличие РНК SARS-CoV-2.

Кроме того, проведен ретроспективный анализ частоты самопроизвольных абортов, зарегистрированных на территории Курской области с 2017 по 2021 г.

Результаты

Установлено, что инфицирование женщин вирусом SARS-CoV-2 в I триместре беременности сопровождается повышением риска развития самопроизвольного аборта, о чем свидетельствуют статистические данные (рис. 1).

Рис. 1. Динамика частоты самопроизвольных абортов, зарегистрированных на территории Курской области с 2017 по 2021 г. (по данным ОБУЗ «Патологоанатомическое бюро» г. Курск).

Так, в 2021 г. было зарегистрировано 115 самопроизвольных абортов, преимущественно на ранних сроках беременности, что на 51 наблюдение больше, чем в 2020 г. Темп роста числа самопроизвольных абортов при этом составил 79,7%, в то время как за последние 5 лет данный показатель не поднимался выше 21,5% (2018 г.). При прочих относительно равных социально-экономических условиях влияние высокой распространенности COVID-19 среди всех групп населения, в том числе как планирующих беременность, так и беременных, на повышение частоты самопроизвольных абортов становится очевидным.

Интерес в клиническом плане представляет клиническое наблюдение поздней неонатальной гибели новорожденного, родившегося у матери, перенесшей COVID-19 (лабораторно подтвержденное) в сроке беременных до 7 нед.

Описание клинического наблюдения 1. Умерший в возрасте 22 дней доношенный ребенок, масса тела 3600 г, рост 50 см родился от второй беременности, протекавшей на фоне гиперплазии плаценты (20 нед). Из анамнеза известно, что в ранние сроки беременности (6—7 нед) пациентка перенесла COVID-19 среднетяжелого течения. После рождения ребенок был переведен в отделение новорожденных, однако со 2-х суток жизни его состояние ухудшилось (появилась респираторная и неврологическая симптоматика), было назначено соответствующее лечение. На 3-и сутки ребенок был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), где был применен метод неинвазивной вентиляции легких — CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) в связи с нарастанием дыхательной недостаточности, синдромом угнетения ЦНС, повышением температуры тела до 39,0 °C. Далее ребенку были назначены соответствующие исследования, консультации, лечение. Через 3 дня был переведен на продленную ИВЛ. На 22-е сутки жизни у ребенка зафиксирована остановка сердечной деятельности на фоне высокочастотной осцилляторной ИВЛ, начата сердечно-легочная реанимация без эффекта. Ребенок прожил 22 сут 4 ч 48 мин.

При патологоанатомическом исследовании были выявлены изменения, указывающие на патологию свертывающей системы крови: пристеночные организованные тромбы правого предсердия и желудочка сердца; тромбоз сагиттального и правого поперечного синусов твердой мозговой оболочки; тромбоз субарахноидальных вен; тромбоз нижней полой вены.

Однозначно судить о сроке давности указанных изменений не представлялось возможным, однако наиболее вероятно внутриутробное формирование некоторых из них. По совокупности обнаруженных признаков можно утверждать, что причиной указанных изменений могла послужить коронавирусная инфекция COVID-19, подтвержденная при посмертном исследовании фрагментов ткани легкого и селезенки плода методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), во фрагментах трахеи вирусной РНК не было обнаружено, что может указывать на трансплацентарный путь передачи инфекции с последующим нарушением формирования системы гемостаза.

В ходе изучения причин антенатальной гибели плодов у матерей, перенесших подтвержденную коронавирусную инфекцию во II триместре, нами отмечены различные пороки развития соединительной ткани в виде хейлосхизиса (расщелины верхней губы), полидактилии, поражения клапанного аппарата сердца.

Описание клинического наблюдения 2. Плод мужского пола, масса 2180 г, длина 48 см. Заключительный диагноз матери: вторые преждевременные роды в сроке 35 нед беременности. Многоводие. Антенатальная гибель плода. Из анамнеза известно, что мать переболела новой коронавирусной инфекцией (лабораторно подтвержденной) в сроке 11—13 нед беременности. При патологоанатомическом исследовании выявлен врожденный порок сердца в виде тотального полиповидного фиброэластоза створок клапана легочного ствола (так называемая фиброэластома) со стенозом легочного ствола и очагового фиброэластоза эндокарда левого желудочка (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Тотальный полиповидный фиброэластоз створок клапана легочного ствола (макрофотография).

Антенатальная гибель плода в сроке 35 нед. Гистологический препарат: окраска гематоксилином и эозином, ×40.

Стоит отметить, что подобные изменения створок клапанов сердца в случаях антенатальной гибели плодов не были зарегистрированы ранее ни при одной известной болезни вирусного генеза. Имеющиеся в настоящее время сведения об эндокардиальном фиброэластозе, а также о папиллярной фиброэластоме как о наиболее похожих на найденную нами патологию соединительнотканных структур сердца, не позволяют точно установить причины возникновения данного состояния. По нашему мнению, тотальный полиповидный фиброэластоз следует рассматривать как морфологическую реакцию в виде трансформации клеток эндокарда и миокарда в фибробласты с последующим синтезом коллагена и эластина на возникший внутриутробно кардиальный стресс.

Идентичная картина поражения клапанного аппарата сердца иной локализации была отмечена еще в одном наблюдении антенатальной гибели плода в сроке 32—33 нед беременности, протекавшей с угрозой прерывания в I триместре и осложненной коронавирусной инфекцией среднетяжелого течения в сроке 26—28 нед (рис. 3 на цв. вклейке).

Рис. 3. Полиповидный фиброэластоз створок трикуспидального клапана.

Антенатальная гибель плода в сроке 32—33 нед. Фото.

Описание клинического наблюдения 3. Плод женского пола. Заключительный диагноз матери: первые преждевременные оперативные роды в сроке 32 нед. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Антенатальная гибель плода. Внутриутробное инфицирование. Из анамнеза известно, что мать работала санитаркой в стационаре, оказывающем помощь больным с новой коронавирусной инфекцией вплоть до 30 нед беременности. В течение гестации неоднократно отмечала симптомы, характерные для COVID-19. Лабораторно подтвержденную коронавирусную инфекцию легкой степени тяжести перенесла в сроке 15—16 нед. При патологоанатомическом исследовании плода был выявлен хейлосхизис в сочетании с аплазией носовой кости (рис. 4 на цв. вклейке).

Рис. 4. Врожденные пороки развития соединительной ткани. Антенатальная гибель плода в сроке 32 нед. Фото.

а — хейлосхизис; б — аплазия носовой кости.

Случаи антенатальной гибели плодов у матерей, инфицирование которых вирусом SARS-CoV-2 было зарегистрировано в III триместре беременности, происходили по причине антенатальной асфиксии плода вследствие развития хронической (2 случая) и острой ФПН (4 случая) на фоне преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также серозно-гнойного париетального хориоамнионита.

Во всех наблюдениях острой ФПН с последующим развитием антенатальной асфиксии плода патоморфологическая картина была характерной для данной патологии: выявлялись множественные очаговые субплевральные и субэпикардиальные кровоизлияния, множественные субкапсулярные кровоизлияния вилочковой железы, мацерация, эпидермолиз кожных покровов, явления аутолиза различных органов и тканей.

При исследовании постмортальных образцов тканей трахеи, легкого и селезенки методом ПЦР РНК SARS-CoV-2 не выявлялась. При морфологическом исследовании плацент были выявлены изменения в виде полей ворсин различной площади без синцитиальной выстилки, окутанных тонким слоем фибрина с очаговыми кровоизлияниями в межворсинчатых пространствах и очаговым тромбозом межворсинчатых пространств.

Хроническая ФПН чаще была обусловлена нарушением компенсаторных механизмов плаценты, формированием обширных афункциональных зон ввиду патологических изменений маточно-плацентарного кровотока. При патологоанатомическом исследовании плодов выявлялись изменения, схожие с вышеописанными.

Случай антенатальной гибели плода вследствие ФПН на фоне сочетания коронавирусной инфекции и гестационного сахарного диабета у матери характеризовался наиболее выраженными патологическими изменениями в тканях как последа, так и новорожденного. Выраженная диабетическая плакопатия сочеталась с изменениями в виде обширных афункциональных полей ворсин, уменьшением количества синцитиальных узелков в терминальных ворсинах, что приводило к значительному редуцированию поступающего к плоду объема материнской крови и питательных веществ. При патологоанатомическом исследовании плода были выявлены признаки быстрой смерти от асфиксии: диффузные субтотальные интраальвеолярные кровоизлияния, периваскулярные кровоизлияния и кровоизлияния в межальвеолярные промежутки с глубокой слабовыраженной мекониальной аспирацией.

Заключение

Инфицирование беременных вирусом SARS-CoV-2 в любом сроке гестации повышает риск развития неблагоприятных исходов. Инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, выявленная у беременной в I триместре, в большинстве наблюдений не приводит ни к увеличению толщины воротниковой зоны плода, ни к развитию врожденных аномалий, ни к задержке развития плода по сравнению с другими трансплацентарными инфекциями, однако значительно повышает риск развития самопроизвольного аборта. В то же время инфицирование беременных вирусом SARS-CoV-2 в I, II триместрах иногда может приводить к возникновению различных пороков развития плода за счет тератогенного вирусного воздействия в определенные периоды эмбриогенеза. Инфицирование беременной в III триместре повышает риск развития острой (реже хронической) ФПН, что увеличивает возможность возникновения антенатальной асфиксии плода.

По результатам данной работы авторы смогли выделить некоторые характерные для COVID-19 поражения (полиповидный фиброэластоз клапанов сердца, различные пороки развития соединительной ткани), которые, вероятнее всего, связаны с воздействием вирусного агента на организм плода в определенный тератогенно-терминационный период.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Н. Каплин, Т.В. Павлова

Сбор и обработка материала — К.Э. Келямова, К.Р. Каплина

Статистическая обработка — А.Н. Каплин

Написание текста — А.Н. Каплин, К.Р. Каплина, К.Э. Келямова

Редактирование — Т.В. Павлова, А.Н. Каплин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — A.N. Kaplin, T.V. Pavlova

Data collection and processing — K.E. Kelyamova, K.R. Kaplina

Statistical processing of the data — A.N. Kaplin

Text writing — A.N. Kaplin, K.R. Kaplina, K.E. Kelyamova

Editing — T.V. Pavlova, A.N. Kaplin

Authors declare lack of the conflicts of interests.