Введение

Актуальной проблемой современного акушерства по-прежнему остается материнская смертность. Как известно, среди причин материнской смертности акушерские кровотечения занимают лидирующие позиции [1, 2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота акушерских кровотечений варьирует от 2,7 до 8% от общего числа родов [3]. Фатальные акушерские кровотечения осложняются шоком, полиорганной недостаточностью, острой почечной недостаточностью, респираторным дистресс-синдромом (РДС), некрозом гипофиза (синдром Шихана) и уносят жизни около 13 тыс. женщин репродуктивного возраста в год [3, 4]. Кровотечения, связанные с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП), в популяции достигают 3% [1, 4]. Важно отметить, что ПОНРП имеет крайне неблагоприятный исход как для матери, так и для плода. Тотальная ПОНРП может служить причиной смерти как матери, так и плода. Материнская смертность при ПОНРП связана с геморрагическим шоком и кровотечением. Перинатальная смертность при ПОНРП обусловлена острым дистрессом плода. В некоторых случаях ПОНРП может привести к инвалидизации как матери, так и ребенка, ввиду чего данная проблема перестает быть исключительно медицинской и переводится в ранг социальных.

Основной принцип акушерства в настоящее время — это рискоориентированный подход к ведению беременности и предупреждению репродуктивных потерь [3]. ВОЗ, ООН и МЗ РФ обращают особое внимание на ликвидацию предотвратимой материнской смертности. Целью реализации Глобальной стратегии охраны здоровья женщин ВОЗ к 2030 г. является ликвидация предотвратимых случаев материнской смертности, 52% которых вызваны тремя предотвратимыми причинами — кровотечением, сепсисом и гипертензией [3, 5, 6].

Гипертензивные расстройства, тромбофилии, расстройства углеводного обмена, преждевременный разрыв плодных оболочек и хориоамнионит, вредные привычки значительно повышают риск развития ПОНРП. Важно понимать патогенез предикторов ПОНРП для оказания адекватной превентивной помощи беременным и женщинам, находящимся на этапе прегравидарной подготовки.

Гипертензивные расстройства

Согласно современным клиническим рекомендациям гипертензивные расстройства осложняют 5—10% беременностей, служат одной из ведущих причин материнской и перинатальной смертности [7].

Хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) возникает до беременности или до 20 нед гестации. Выделяют первичную (гипертоническая болезнь — 80—90%) и вторичную (ренальная, кардиоваскулярная — 10—20%) ХАГ [8, 9]. По данным О.В. Сизовой и соавт. [10], у беременных с ХАГ риск ПОНРП в 3,8 раза выше, чем у женщин с нормальным артериальным давлением. Как правило, это связано с системной вазоконстрикцией.

Особого внимания как предиктор ПОНРП заслуживает специфичная для беременности форма гипертензии — преэклампсия (ПЭ). ПЭ определяется как гипертензия, возникшая после 20 нед гестации, сопровождающаяся протеинурией [11, 12]. В зависимости от уровня артериального давления и выраженности протеинурии выделяют умеренную и тяжелую ПЭ [7]. Ряд авторов подразделяют ПЭ на раннюю и позднюю. Так, ранняя ПЭ связана с нарушениями инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии матки и неполноценностью фетоплацентарного комплекса [13]. Поздняя ПЭ, или «материнская», не связана с функционированием плаценты, в основе ее лежат метаболические расстройства материнского организма. Ранняя ПЭ отличается более злокачественным течением и часто приводит к неблагоприятным исходам как для матери, так и для плода [14].

В настоящее время существует более 40 теорий этиопатогенеза данного осложнения беременности, однако ведущей принято считать теорию плацентарной ишемии [15].

Морфологической основой теории плацентарной ишемии служит порочная, не на адекватную глубину инвазия цитотрофобласта в спиральные артерии матки, их неполноценная гестационная перестройка и, как следствие, недостаточная перфузия плаценты, которая подвергается альтерации ввиду недостаточной оксигенации [16, 17].

Доказано, что для адекватной миграции цитотрофобласта и формирования плаценты важен баланс проангиогенных и антиангиогенных факторов.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor) — сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза. Плацентарный фактор роста (PlGF, placental growth factor) — белок семейства факторов роста эндотелия. VEGF и PlGF — это ключевые проангиогенные факторы, которые обеспечивают неоваскуляризацию, вазадилатацию, ангиопротекцию в формирующейся плаценте. Антиангиогенным свойством обладает растворимая форма рецептора Flt-1 (sFlt-1, растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 — рецептор к сосудистому и плацентарному факторам роста), которая блокирует активность VEGF и PlGF. При ПЭ, особенно ранней, отмечается увеличение концентрации sFlt-1 и снижение уровня PlGF. В настоящее время существуют методики прогнозирования возникновения и тяжести течения ПЭ, в основе которых лежит определение отношения sFlt-1/PlGF [18].

Однако ряд авторов отмечают малую эффективность данной методики, поскольку она бессильна в отношении прогнозирования поздних форм ПЭ.

Поскольку плацентация — инвазивный процесс, связанный с нарушением целостности базальной мембраны и внеклеточного матрикса, особое место в патогенезе ПЭ играют протеолитические ферменты, в частности, матриксные металлопротеиназы (ММП) [19—21].

В литературе описано около 30 изоформ ММП, доказано что ММП определяют ход плацентации, поскольку влияют на инвазивную способность цитотрофобласта и участвуют в ремоделировании спиральных артерий матки. Учеными доказана обратная корреляция между уровнем ММП и развитием ПЭ [19].

Перечисленные молекулярные механизмы, лежащие в основе порочной инвазии цитотрофобласта, приводят к ишемии плаценты. Альтерация плаценты запускает каскад перекисного окисления липидов, что приводит к окислительному стрессу, возникает некое провоспалительное состояние, что в совокупности вызывает эндотелиально-гемостазиологическую дисфункцию. Дисфункция эндотелия представляет собой процесс нарушения баланса веществ, вырабатываемых эндотелием, которые в норме обеспечивают вазодилатацию и ангиопротекцию. Это приводит к гиперкоагуляции с последующим тромбообразованием, повышением проницаемости сосудистой стенки, а также вазоконстрикции [18].

Не оспорим тот факт, что при ПЭ существует риск отслойки плаценты, поскольку в основе патогенеза ПЭ лежат нарушение процесса плацентации и дисфункция эндотелия.

Нарушения углеводного обмена. Инсулинорезистентность

Современные темпы жизни, урбанизация, рост уровня образования женщин, а также некая феминизация общества порой отодвигают реализацию репродуктивных планов женщины на более поздний период. Поэтому весьма закономерно, что имеется тенденция увеличения среднего возраста первородящих женщин. Следовательно, значительно увеличивается удельный вес беременных с экстрагенитальной патологией, в частности с нарушениями углеводного обмена. К тому же, в настоящее время ожирение и метаболический синдром признаны своеобразной неинфекционной пандемией. По данным литературы, около 60% женщин репродуктивного возраста имеют избыточную массу тела, а около 20% страдают ожирением [22].

В норме при физиологически протекающей беременности углеводный обмен претерпевает ряд изменений, поскольку глюкоза служит основным энергетическим субстратом для плода. С момента начала функционирования плаценты отмечается рост секреции контринсулярных гормонов (глюкагон, кортизол, соматотропин и др.), это приводит к увеличению содержания глюкозы в крови матери. В то же время растет и секреция гипогликемического гормона — инсулина, однако чувствительность тканей к инсулину снижается. Таким образом формируется так называемая физиологическая инсулинорезистентность (ИР), или «физиологический метаболический синдром». Это в своем роде адаптационный механизм, который создает целенаправленный поток питательного субстрата — глюкозы к плоду через систему мать—плацента—плод [6].

Однако в ряде случаев, как правило на фоне прегравидарной ИР, происходит срыв компенсаторных механизмов, и тогда диагностируются нарушения углеводного обмена в виде манифестации впервые выявленного сахарного диабета или гестацонного сахарного диабета. К тому же отмечается рост числа женщин, которые реализуют свой репродуктивный потенциал с имеющимся диагнозом сахарный диабет 1-го или 2-го типа [22, 23].

Патогенетические аспекты ПОНРП при расстройствах углеводного обмена многогранны. Зачастую нарушения могут возникнуть еще на этапе плацентации. Известно, что ИР лежит в основе этиопатогенеза недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла [22, 24]. НЛФ ведет к нарушению первой и второй волны инвазии трофобласта, таким образом, нарушается процесс плацентации. При НЛФ, по данным гистологического исследования, выявляется недостаточность плацентарного ложа у 60% женщин [24]. При ИР снижаются выработка факторов роста и продукция протеаз, что нарушает достаточно глубокое проникновение цитотрофобласта в спиральные артерии матки, поэтому полноценная гестационная перестройка спиральных артерий не происходит, и их рецепторный аппарат остается чувствительным к воздействию прессорных агентов. ИР характеризуется генерализованной дисфункцией эндотелия ввиду липотоксичности, системной воспалительной реакции, а также повреждающего действия гликолизированных белков, в частности фибронектина [25].

К тому же, при ИР имеется тенденция к гиперкоагуляции. Это вызвано несколькими аспектами.

Во-первых, часто ИР сопряжена с висцеральным ожирением. Доказано, что адипоциты преимущественно висцеральной жировой ткани секретируют прокоагулянтные вещества, в частности эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена PAI-1 [22, 25, 26].

Во-вторых, при ИР происходят изменения в структуре мембран тромбоцитов ввиду той же липотоксичности, приводящие к высвобождению тромбоксана и мобилизации ионов кальция, тромбоциты при этом отличаются повышенной чувствительностью, что приводит к усилению процессов агрегации и адгезии. Наблюдается дислипидемия в виде роста концентрации липопротеидов очень низкой плотности, которые также усиливают активность тромбоцитов [22].

В-третьих, ИР ведет к нарушению синтеза оксида азота (NO), а, как известно, NO является блокатором агрегации и адгезии тромбоцитов. Кроме того, NO — мощный вазодилататор, и его дефицит усугубляет дисфункцию эндотелия [25, 27].

Исходя из изложенного, ИР является предиктором ПОНРП, поскольку нарушение процессов плацентации и гестационной перестройки спиральных артерий, дисфункция эндотелия и гиперкогуляция — это морфологический, молекулярный субстрат патогенеза преждевременной отслойки плаценты.

Нарушения системы гемостаза. Врожденная и приобретенная тромбофилия

По данным А.Д. Макацария и соавт. [28], эпоха открытия врожденной и приобретенной тромбофилии стала новой эрой эволюции знаний об этиопатогенезе ПОНРП, когда стало известно, что около 70—77% акушерских осложнений (ПОНРП, преэклампсия, особенно тяжелые формы, синдром задержки роста плода, привычное невынашивание беременности) ассоциированы с нарушениями в системе гемостаза в виде мультигенных или сочетанных форм тромбофилии. Данные нарушения могут быть обусловлены, во-первых, генетическими дефектами гемостаза, повышающими склонность к тромбозам, тогда мы говорим о врожденной тромбофилии, во-вторых, приобретенной тромбофилией в виде антифосфолипидного синдрома (АФС) [24, 28].

Тромбофилия как предиктор ПОНРП реализуется через несколько звеньев патогенеза.

Во-первых, большинство акушерских осложнений связаны с нарушениями процессов имплантации. Процессы имплантации, инвазии трофобласта и плацентации — это сложный многоступенчатый эндотелиально-гемостазиологический механизм, слаженная работа которого нарушается при патологиях системы гемостаза [29].

Важно отметить, что при физиологическом течении беременности происходит ряд изменений в системе гемостаза, особенно в области маточно-плацентарного кровотока. При воздействии гормона беременности прогестерона в эндометрии повышается концентрация ингибитора активатора плазминогена -1 (PAI-1) и тканевого фактора (TF), а содержание тканевого и урокиназного активаторов плазминогена (t-PA, u-PA) снижается, к тому же отмечается снижение уровня металлопротеиназ и вазоконстриктора эндотелиина-1. Эти механизмы направлены на снижение выраженности геморрагий при инвазии трофобласта. Антифосфолипидные антитела усиливают экспрессию PAI-1 и TF, соответственно повышая тромбогенный потенциал, ввиду чего нарушается синхронизация процессов фибринопродукции и фибринолиза, что приводит к снижению глубины инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии матки, поскольку протеаз, выделяемых бластоцистой, становится недостаточно для разрушения экстрацеллюлярного матрикса и внедрения на адекватную глубину.

Во-вторых, повышенная свертываемость крови обусловливает эндотелиопатию и способствует нарушению плацентарной перфузии, возникает вышеописанный синдром плацентарной ишемии [28, 29].

Отслойка плаценты теоретически связана с артериотромбозом и дегенерацией спиральных артерий матки, при этом возникает некроз базального слоя децидуальной оболочки матки, ввиду этого происходит разрыв кровеносных сосудов, и возникает кровотечение. В местах кровоизлияний происходит отслойка плаценты. В случае краевой отслойки плаценты возникает наружное вагинальное кровотечение. Если кровь скапливается, посредством давления проникает в миометрий, то развивается, так называемая, матка Кувелера. Это приводит к тому, что тромбопластин высвобождается в кровоток матери, таким образом запускается каскад диссеминированного внутрисосудистого свертывания (синдром ДВС) [28].

Преждевременный разрыв плодных оболочек, хориоамнионит

Преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) при доношенной беременности составляет около 20%, при преждевременных родах — 30—35%. Зачастую в основе этиологии ПРПО лежит внутриутробное инфицирование, поэтому ПРПО часто сопровождается хориоамнионитом, особенно при недоношенной беременности и длительном безводном промежутке. К тому же, ПРПО и длительный безводный промежуток сопряжены с риском развития восходящей инфекции [30].

При доношенной беременности ПРПО может приводить к ПОНРП ввиду быстрой декомпрессии матки, особенно при многоводии, многоплодии, макросомии и у многорожавших женщин [31].

Около 10% беременностей с излитием околоплодных вод до 37 нед осложняются преждевременной отслойкой плаценты, что связано с развитием хориоамнионита. Бактериальное обсеменение децидуальной оболочки приводит к ее альтерации и воспалению, которое сопровождается нейтрофильной инфильтрацией тканей. Нейтрофилы, как известно, содержат протеолитические ферменты — протеазы, которые разрушают внеклеточный матрикс децидуальной оболочки, что может спровоцировать ПОНРП.

Кроме того, провоспалительные цитокины оказывают повреждающее действие на эндотелий сосудов, повышая проницаемость сосудистой стенки, что приводит к внутрисосудистому тромбозу, который служит одной из патогенетических основ ПОНРП [30, 31].

Никотиновая зависимость

Табакокурение — бич современности. В настоящее время около 20% взрослого населения страдает никотиновой зависимостью. По данным ВОЗ, из 1 млрд лиц, страдающих данным недугом, около 200 млн — женщины репродуктивного возраста. По данным О.А. Чурсиной и соавт. [32], в России за последние 20 лет число женщин с никотиновой зависимостью увеличилось в 2 раза, около 50% курящих женщин не оставляют пагубную привычку и во время гестации, а 20% курят на протяжении всей беременности. Кроме того, в настоящее время доказан вред пассивного курения, т.е. вдыхания табачного дыма. По данным литературы, около 30% женщин регулярно вдыхают сигаретный дым [32].

Доказано, что при активном или пассивном курении оксид углерода свободно проникает через гематоплацентарный барьер и взаимодействует с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин, что приводит к дистрессу плода. Беременность у женщин, страдающих никотиновой зависимостью, протекает на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, нередко возникают задержка роста плода, дискоординация родовой деятельности. Перечисленное ведет к росту числа оперативных влагалищных родов и родоразрешений путем кесарева сечения [31, 32].

Имеются убедительные данные, что у детей, родившихся у матерей, страдающих никотиновой зависимостью, чаще развиваются сахарный диабет и ожирение, а у мальчиков повышен риск развития бесплодия в будущем ввиду уменьшения размеров яичек и снижения концентрации сперматозоидов в сперме в среднем на 20% [23].

О связи между ПОНРП и курением впервые было сообщено в 1976 г. в статье авторов M. Meyer и B. Jonas [33]. По данным литературы, 15—25% эпизодов отслойки плаценты могут быть связаны с никотиновой зависимостью [31]. Хотя механизмы, объясняющие связь между курением и отслойкой плаценты, остаются в значительной степени умозрительными, известно, что курение повышает уровень гомоцистеина в плазме. Это может сыграть определенную роль, поскольку гипергомоцистеинемия может вызвать повреждение и дисфункцию эндотелиальных клеток, что приводит к тромбозам сосудов плаценты и ее преждевременной отслойке [31, 32] Кроме того, никотин, угарный газ и бензпирен, которые содержатся в табачном дыме, оказывают возоконстрикторное действиее на маточные артерии и артерии пуповины, а карбоксигемоглобин препятствует насыщению кислородом. Гипоксические изменения, вызванные никотином и окисью углерода, приводят к инфарктам плаценты, а повышенная хрупкость капилляров может привести к образованию ретрохориальной гематомы и отслойке плаценты [31]. У курящих женщин функция плаценты нарушается, хотя масса плаценты имеет тенденцию к росту, что может быть связано с адаптивным ангиогенезом в периферическом ворсинчатом дереве. Это отражается в повышении уровней плацентарного фактора роста (PlGF) и снижением содержания антиангиогенного растворимого эндоглина (sEng) и fms-подобной тирозинкиназы (FLT1). У беременных с никотиновой зависимостью определяются более низкие концентрации клеточного фибронектина, который соединяет трофобласт с децидуальной оболочкой матки [31, 32].

Заключение

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — всегда внезапная и трудноуправляемая ситуация, поэтому понимание патогенетических основ предикторов ПОНРП важно для прогнозирования и оказания качественной рискоориентированной медицинской помощи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Ю. Лазарева, И.Б. Фаткуллина

Сбор и обработка материала — А.Ю. Лазарева

Написание текста — А.Ю. Лазарева

Редактирование — И.Б. Фаткуллина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — A.Yu. Lazareva, I.B. Fatkullina

Data collection and processing — A.Yu. Lazareva

Text writing — A.Yu. Lazareva

Editing — I.B. Fatkullina

Authors declare lack of the conflicts of interests.