Введение

Гонадотропин-рилизин-гормон (ГнРГ) вырабатывается в гипоталамусе и генерирует работу всей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, отвечающей за репродуктивную функцию женщины путем регуляции менструального цикла. Эндогенный ГнРГ секретируется в пульсирующем режиме и, взаимодействуя со своими рецепторами на гонадотропных клетках передней доли гипофиза, стимулирует выработку фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). ФСГ активирует фолликуло- и оогенез в яичниках, повышая выработку эстрогенов клетками гранулезы, под влиянием которых происходит активная пролиферация эндометрия. При достижении пиковой концентрации эстрогенов происходит резкий подъем ЛГ, и наступает овуляция, после которой образуется желтое тело, в котором вырабатывается прогестерон. Прогестерон секреторно трансформирует эндометрий, подготавливая его к имплантации эмбриона и развитию беременности. При отсутствии беременности желтое тело редуцируется, синтез прогестерона и эстрогенов резко снижается, и наступает менструация. В ответ на падение уровня половых стероидов усиливается пульсационная секреция ГнРГ, и начинается новый менструальный цикл, в течение которого репродуктивная система женщины вновь начинает готовиться к беременности. Таким образом, менструальный цикл обеспечивает репродуктивную функцию женщины и готовность репродуктивной системы к наступлению беременности. В последние 100 лет число беременностей и родов значительно сократилось, периоды грудного вскармливания стали редкими и короткими, что привело к значительному увеличению количества менструальных циклов. Постоянные циклические изменения в яичниках и эндометрии, а также частые менструации стали одними из триггеров развития многих гинекологических заболеваний, таких как миома матки, эндометриоз, аномальные маточные кровотечения, предменструальный синдром, гиперпластические заболевания эндометрия, в том числе злокачественные. Появились экстрагенитальные заболевания, обострение которых ассоциировано с флуктуацией половых гормонов в течение менструального цикла: мигрень, бронхиальная астма, ревматоидный артрит, синдром раздраженного кишечника и др. В результате изменений репродуктивного поведения и ассоциированного с ними ухудшения общего и гинекологического здоровья многих женщин, большую актуальность приобрели гормональные средства, способствующие уменьшению частоты и объема менструальных кровотечений, среди которых особая роль отведена агонистам ГнРГ.

Свойства агонистов ГнРГ

Агонисты ГнРГ получают из нативного ГнРГ, представляющего собой декапептид, путем модификации аминокислот в положении 6 или 6 и 10 (таблица). Сочетание двух изменений в структуре синтетического аналога, а именно введение аминокислоты с большей липофильностью в 6-е положение и перемещение глицина в 10-ю позицию, делает агонист не только устойчивым к деградации эндопептидазами, увеличивая период полураспада, но и повышает сродство и длительность связывания с рецепторами на гонадотропных клетках гипофиза, увеличивая его биологическую активность.

Положение аминокислот в нативном ГнРГ и агонистах ГнРГ

Примечание. Р-Глу — Р-глутамин, Гис — гистидин, Трп — триптофан, Сер — серин, D-Сер6 — D-Серин6, Тир — тирозин, Гли — глицин, Лей — лейцин, D-лей — D-лейцин, Арг — аргинин, Про — пролин, Гли-NH2 — глицинамид, Aza-Гли-NH2 — Aza-глицинамид.

В результате конкурентного связывания синтетических аналогов ГнРГ с рецепторами в гипофизе первоначально в течение 7—14 дней секреция ЛГ и ФСГ транзиторно увеличивается. Данный эффект широко используется в циклах контролируемой суперовуляции в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий. Применение агонистов ГнРГ пролонгированного действия вызывает в последующем десенсибилизацию гипофиза и уменьшение числа его гонадотропных рецепторов, что приводит к постепенному снижению синтеза эндогенного гонадотропина. Низкий уровень секреции ЛГ и ФСГ подавляет рост фолликулов яичников и овуляцию и нарушает стероидогенез. Таким образом, агонисты ГнРГ блокируют деятельность всей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, снижая концентрацию эстрадиола в крови до менопаузального уровня — около 15 пг/мл. В дополнение к центральному действию агонисты ГнРГ оказывают прямое воздействие на эндометрий, в котором также содержатся рецепторы к ГнРГ, и подавляют в нем любую пролиферативную активность [1, 2].

Агонисты ГнРГ инактивируются при приеме внутрь, поэтому используются препараты для внутримышечного, подкожного и интраназального введения. Так, лейпролида ацетат назначается в дозе 3,75 мг, который вводится 1 раз в месяц внутримышечно, гозерелин применяется ежемесячно внутримышечно по 3,6 мг. Бусерелин-депо, производимый российской компанией «Фарм-Синтез», вводится в дозе 3,75 мг ежемесячно внутримышечно. Бусерелин в форме назального спрея того же производителя применяется по 300 мкг (по 1 впрыскиванию по 150 мкг в каждую ноздрю) трижды в день.

Показания к использованию агонистов ГнРГ

Использование агонистов ГнРГ началось в 80—90-х годах прошлого века, тогда же было проведено большинство исследований их клинической эффективности. Наиболее широкое применение они нашли при лечении пациенток с болевым синдромом, вызванным эндометриозом, и в настоящее время рекомендованы в особо тяжелых случаях при неэффективности других видов консервативной терапии, а также для профилактики послеоперационных рецидивов заболевания [3]. Подавляя продукцию эстрогенов яичниками и непосредственно блокируя синтез эстрогенов и пролиферативную активность в эндометриоидных эктопиях, агонисты ГнРГ вызывают регресс эндометриоидных очагов [4] и уменьшают боль, ассоциированную с эндометриозом [5, 6]. Длительность эффекта может сохраняться от 3 до 24 мес после окончания лечения [7].

Рядом исследований продемонстрировано повышение эффективности циклов ВРТ при предварительной терапии агонистами ГнРГ у женщин с бесплодием на фоне эндометриоза, хотя для окончательного обоснования такого подхода необходимы дальнейшие исследования, к тому же после отмены терапии часто происходит реактивация очагов эндометриоза [8].

Лечение агонистами ГнРГ рекомендуется проводить с целью временного прекращения менструаций у женщин с миомой матки и анемией в результате обильных менструальных кровотечений для более быстрого восстановления депо железа в организме при приеме железосодержащих препаратов. Кроме того, агонисты ГнРГ уменьшают объем миоматозных узлов, что отличает их от других видов консервативной терапии при миоме матки, и рекомендуются в течение 3—6 мес пациенткам с миомой матки и обильными менструальными кровотечениями перед хирургическим лечением. Такой подход позволяет не только индуцировать аменорею и быстрее восстановить сывороточный уровень гемоглобина, но и за счет уменьшения размера узлов и размеров матки уменьшить объем операции, а также улучшить постоперационное течение после гистерэктомии или миомэктомии [9].

Кроме обильных менструальных кровотечений, рост миомы матки может быть сопряжен с болевыми симптомами и нарушением функции смежных органов. Нередко пациентки в этих случаях жалуются на боль в спине и/или нижних отделах живота, часто не связанную с менструацией, учащенное мочеиспускание, затруднение дефекации. Применение 6-месячного цикла лечения аналогами ГнРГ показало высокую эффективность в купировании вышеперечисленных симптомов [10]. У женщин с аденомиозом, страдающих обильными болезненными менструациями, назначение агонистов ГнРГ также вызывало аменорею, значительно уменьшало боль и размеры матки [11].

Хорошо известно, что с флуктуацией половых гормонов ассоциировано развитие предменструальных симптомов, тяжелая степень которых, например, предменструальные дисфорические расстройства, может быть рефрактерна ко всем видам терапии, в том числе к пролонгированному приему гормональных контрацептивов и/или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). В этих случаях эффективность демонстрирует полное подавление гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси с помощью агонистов ГнРГ [12, 13]. Также они показали лучший эффект в уменьшении гирсутизма в сравнении с 6-месячным приемом КОК (ЭЭ 35 мкг и 1 мг норэтистерона) у женщин с выраженными проявлениями гиперандрогении, а их сочетанное применение предотвратило развитие эстрогендефицита, возникающего при монотерапии [14]. Комбинированное назначение агонистов ГнРГ при использовании внутриматочной системы с левоноргестрелом позволило полностью излечиться 93,5% пациенткам с атипичной гиперплазией или ранней стадией рака эндометрия [15].

Таким образом, агонисты ГнРГ в настоящее время являются препаратами первой линии в тяжелых случаях гинекологических заболеваний, которые оказывают выраженное негативное влияние на качество жизни женщин. Они могут использоваться по следующим показаниям:

— при болевом синдроме, ассоциированном с эндометриозом, не купируемым другими методами терапии;

— в качестве предоперационной подготовки пациенток с миомой матки при наличии обильных менструальных кровотечений и анемии;

— для временного прекращения менструаций при лечении анемии у пациенток с обильными менструальными кровотечениями для более быстрого восстановления депо железа в организме;

— для предотвращения обильных кровотечений и болевого синдрома у пациенток с аденомиозом;

— при хронической тазовой боли и/или нарушении функции смежных органов, ассоциированных с размером или расположением миоматозных узлов у пациенток, отказывающихся от хирургического лечения или откладывающих его;

— при тяжелом предменструальном синдроме и предменструальных дисфорических расстройствах, рефрактерных к другим видам консервативной терапии;

— применение в сочетании с КОК при тяжелых формах гирсутизма;

— при применении внутриматочной системы с левоноргестрелом у женщин с атипической гиперплазией и ранними формами рака эндометрия, планирующих реализацию репродуктивных планов и отказавшихся от хирургического лечения.

Побочные эффекты терапии агонистами ГнРГ

Длительность применения депо-препаратов агонистов ГнРГ обычно составляет от 3 до 6 мес. Более длительное назначение ограничивает побочные эффекты, связанные с гипоэстрогенией, развивающейся в результате блокирования деятельности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и создания «псевдоменопаузы». К проявлениям гипоэстрогении относится не только аменорея, расцениваемая часто как лечебный эффект, особенно у женщин с анемией в результате обильных менструальных кровотечений, но и потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ), вазомоторные симптомы, психоэмоциональные нарушения, головные боли, вульвовагинальная атрофия и снижение либидо. Симптомы эстрогендефицита появляются у 75% пациенток в течение первого месяца и уже у 98% — к концу второго месяца терапии [16]. В ряде случаев негативное влияние побочных эффектов перекрывает достижения самой терапии. Так, наиболее клинически значимым является потеря МПКТ, которая происходит уже в течение первых месяцев лечения, а ее восстановление после отмены терапии происходит только через 1—1,5 года и часто не в полном объеме [17]. При сравнении с лейпролидом назальный спрей бусерелин оказывает меньшее влияние на МПКТ. Среднее снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника в течение 6 мес лечения бусерелином по сравнению с исходным составило 3,7 и 0,4% — через год после его окончания, тогда как в группе лейпролида — 5,1 и 4,3% соответственно [16].

Уменьшение выраженности клинических проявлений эстрогендефицита ряд исследователей достигали путем снижения дозы агонистов ГнРГ. В частности, после наступления аменореи и купирования болевого синдрома на фоне применения спрея нафарелина дважды в день у женщин с эндометриозом рекомендовали по четным дням месяца использовать однократно назальный спрей, а по нечетным продолжать дважды в день или использовать спрей один раз в день постоянно. Но у некоторых женщин это привело к возобновлению менструаций и болевого синдрома, поэтому дозу пришлось опять увеличить [18, 19]. Другие исследователи увеличили интервал между внутримышечными инъекциями до 6 нед. и хотя получили сопоставимый эффект по купированию эндометриоз-ассоциированной дисменореи, но симптомы гипоэстрогении уменьшились незначительно [20, 21].

Агонисты ГнРГ и add-back-терапия

Для купирования и/или предотвращения развивающихся симптомов эстрогендефицита с целью более длительного применения синтетических аналогов ГнРГ рекомендуется использовать различные виды стероидной и нестероидной терапии [22]. Еще в 90-х годах прошлого века было показано, что дополнительное назначение низких доз эстрогенов и/или прогестагенов значительно снижает частоту и тяжесть побочных эффектов агонистов ГнРГ у женщин с эндометриозом [16]. Целью дополнительной, так называемой add-back-терапии, является обеспечение достаточным количеством эстрогена, чтобы свести к минимуму побочные эффекты агонистов ГнРГ, при этом сохранить гипоэстрогенное состояние, достаточное для их антипролиферативного действия на эндометриоидные эктопии [23]. В результате различной чувствительности тканей к эстрогенам сывороточная концентрация эстрадиола 30—40 пг/мл, достигаемая при дополнительном приеме низких доз эстрогенов, позволяет частично предотвратить потерю костной массы и при этом не стимулировать рост эндометрия [16, 24].

Таким образом, основные цели дополнительной, возвратной (add-back) терапии следующие:

— предотвратить/уменьшить потерю минеральной плотности костной ткани;

— предотвратить/уменьшить другие симптомы гипоэстрогении;

— не снижать эффективность терапии агонистами ГнРГ.

Так, в одном из исследований пероральный прием норэтистерона в дозе 5 мг ежедневно с конъюгированным лошадиным эстрогеном в дозе 0,625 мг перорально или без него в течение 12 мес. обеспечивал длительное облегчение боли и при этом сохранял МПКТ [16]. Такие же результаты были получены у подростков, получавших подобные схемы лечения в течение года [25], что особенно важно, поскольку они находятся на пике формирования костной ткани и особенно восприимчивы к резорбции костей. Добавление 5 мг норэтистерона ежедневно в течение 48 нед значительно повышало качество жизни и не влияло на эффективность агонистов ГнРГ у пациенток с эндометриоз-ассоциированной болью [26]. Эффективность монотерапии норэтистероном объясняется его метаболизмом в печени при пероральном приеме с образованием эстрадиола.

Другой режим add-back-терапии с трансдермальным эстрадиолом 25 мкг и 5 мг перорального медроксипрогестерона ацетата ежедневно также показал, что агонисты ГнРГ остаются эффективными в уменьшении боли при эндометриозе [27], при этом значительно улучшается качество жизни пациенток [28]. Add-back-терапия, назначенная женщинам с аденомиозом, страдающим обильными болезненными менструациями, также не снижала активности влияния агонистов ГнРГ на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, в том числе при длительном применении [29]. В некоторых исследованиях были показаны преимущества прерывистого режима заместительной гормональной терапии, при котором эстроген применялся ежедневно, а прогестин вводился импульсно 2—3 дня подряд с 2—3 днями перерыва [30, 31].

В то же время использование норэтистерона или медроксипрогестерона ацетата без эстрогенов хотя и снижает симптомы эстрогендефицита, но при этом может повышать индекс массы тела, особенно у молодых пациенток, негативно влиять на настроение и недостаточно эффективно для предотвращения потери МПКТ, поэтому в настоящее время рекомендуется редко [32]. Также монотерапия эстрогенами в дозе 1 мг и более в сутки совместно с агонистами ГнРГ может снижать их эффективность при эндометриоз-ассоциированной боли, хотя данные исследования противоречивы [33, 34].

Показана эффективность тиболона в качестве add-back-терапии при длительном приеме агонистов ГнРГ у женщин с эндометриозом как для сохранения МПКТ, так и купирования вазомоторных и психоэмоциональных проявлений эстрогендефицита [34]. Для лечения вазомоторных симптомов также использовались фитоэстрогены [35], СИОЗС [36] и низкодозированные КОК [23].

В целом метаанализы исследований различных схем add-back-терапии при применении синтетических аналогов ГнРГ показали их сравнительную эффективность в профилактике потерь минеральной плотности костной ткани и других менопаузальных симптомов, при этом они не снижали эффективность купирования болевого синдрома и не повышали распространенность очагов эндометриоза [32, 37]. Добавление add-back-терапии повышает комплаентность к проводимому лечению и, следовательно, позволяет увеличить его длительность [38]. При этом наилучшую эффективность в профилактике потерь МПКТ и других проявлений гипоэстрогении показало одновременное начало add-back-терапии с назначением агонистов ГнРГ по сравнению с таковой при отсроченном приеме через 3—6 мес терапии [39—41].

На основании полученных данных Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) [22] и Европейское общество женской репродукции и эмбриологии (ESHRE) [3] рекомендуют начинать add-back-терапию у женщин с эндометриозом и/или миомой матки одновременно с приемом агонистов ГнРГ. С целью максимального сохранения МПКТ следует дополнительно принимать кальций и витамин D, а пациенткам, имеющим какие-либо факторы риска развития остеопороза может быть целесообразной оценка минеральной плотности костной ткани до лечения и после него агонистами ГнРГ.

В отношении приема агонистов ГнРГ совместно с add-back-терапией у пациенток с миомой матки первоначальные исследования показали некоторое увеличение объема миоматозных узлов, поэтому рекомендовалось отложить начало приема add-back-терапии не менее, чем на 6 мес [32]. Однако в опубликованном в 2021 г. исследовании [42] терапия антагонистом ГнРГ в течение 24 нед у женщин с обильными менструальными кровотечениями и миомой матки как только этим препаратом, так и в сочетании с ежедневным пероральным приемом 1 мг эстрадиола и 0,5 мг норэтистерона показала значительное снижение объема менструальной кровопотери, уменьшение боли, связанной с миомой матки, и частоты анемии, сопоставимое с монотерапией агонистами ГнРГ. При этом МПКТ к окончанию сочетанной терапии не изменилась, тогда как в отсутствие add-back-терапии существенно снизилась. Объем миоматозных узлов и размеры матки после лечения не отличались между группами с различными видами проведенной терапии.

Ниже приводятся схемы add-back-терапии при приеме агонистов ГнРГ, составленные на основании комплексного анализа проведенных исследований и с учетом доступности данных средств на территории РФ.

Адаптированные схемы add-back-терапии при приеме агонистов ГнРГ (О.А. Пустотина)

1) Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами:

— эстрадиола валерат 1 мг (1/2 драже «Прогинова») 1 раз в день внутрь или

— эстрадиола гемидрат 0,75 мг (1,25 г 0,06% геля «Эстрожель») трансдермально 1 раз в день или

— эстрадиола гемигидрат 0,5 мг (0,5 г 0,1% геля «Дивигель») трансдермально 1 раз в день

+

— микронизированный прогестерон 100 мг (утрожестан, праджисан, ипрожин) внутрь/вагинально 1 раз в день или

— дидрогестерон 10 мг (дюфастон) 1 раз в день внутрь или

— норэтистерон 2,5—5 мг (норколут) 1 раз в день внутрь или

— дезогестрел 75 мкг (чарозетта, лактинет) 1 раз в день внутрь или

— внутриматочная система с левоноргестрелом 20 мкг/сут (мирена) или

— внутриматочная система с левоноргестрелом 12 мкг/сут (кайлина) или

— подкожный имплантат с этоногестрелом 70 мкг/сут (Импланон НКСТ).

2) Комбинированные препараты, содержащие эстрогены и прогестагены:

— эстрадиола валерат 1 мг + медроксипрогестерона ацетат 2,5 мг (Индивина 1/2,5);

— эстрадиола валерат 1 мг + медроксипрогестерона ацетат 5 мг (Индивина 1);

— 17b-эстрадиол 1 мг + дроспиренон 2 мг (Анжелик);

— 17b-эстрадиол 0,5 мг + дроспиренон 0,25 мг (Анжелик микро);

— 17b-эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 10 мг (фемостон 1);

— 17b-эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 5 мг (фемостон конти);

— 17b-эстрадиол 0,5 мг + дидрогестерон 2,5 мг (фемостон мини).

3) Микродозированные комбинированные гормональные контрацептивы:

— этинилэстрадиол 20 мкг + левоноргестрел 100 мкг (минизистон 20);

— этинилэстрадиол 20 мкг + дезогестрел 150 мкг (мерсилон);

— этинилэстрадиол 20 мкг + гестоден 75 мкг (логест);

— этинилэстрадиол 20 мкг + дроспиренон 3 мкг (Джес, Димиа);

— этинилэстрадиол 15 мкг/сут + этоногестрел 120/сут (вагинальное кольцо «Новаринг»).

4) Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов:

тиболон (ливиал, леди-бон, велледиен) 2,5 мг 1 раз в день внутрь.

5) Фитоэстрогены.

6) Высокие дозы прогестагенов (в редких случаях):

— норэтистерон (норколут) 5 мг 1 раз в день внутрь.

7) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:

— флуоксетин 20 мг 1 раз в день внутрь.

К сожалению, практика показывает, что совместное назначение агонистов ГнРГ с add-back-терапией не нашло широкого применения [43]. В клинических протоколах РОАГ по лечению эндометриоза и миомы матки рекомендуется назначение такой терапии после 6 мес. применения агонистов ГнРГ [44, 45], что значительно снижает комплаентность к терапии и негативно влияет на качество жизни женщины в целом.

Длительность приема агонистов ГнРГ

В ряде исследований было показано, что 3-месячного курса лечения агонистами ГнРГ недостаточно для обеспечения стойкой длительной ремиссии у женщин с эндометриоз-ассоциированным болевым синдромом и для профилактики рецидивов после хирургического лечения [46] так же, как и при лечении больных с бесплодием, поскольку эндометриоидные поражения подавляются во время терапии, но «реактивируются» вскоре после восстановления функции яичников [47].

Основная цель назначения add-back-терапии заключается в увеличении длительности назначения агонистов ГнРГ для достижения ими стойкого супрессивного эффекта. Большинство экспертов считают достаточным 12 мес для комбинированного приема агонистов ГнРГ с add-back-терапией, хотя в редких случаях может понадобиться и более длительный период лечения. Например, в одном исследовании сочетанная терапия проводилась в течение 10 лет у пациенток с эндометриозом IV стадии и хронической тазовой болью, при этом изменения МПКТ отсутствовали [48].

В последние годы было показано, что значительное снижение рецидивов эндометриоза после окончания терапии агонистами ГнРГ достигается путем длительного приема КОК, особенно в постоянном режиме (в отсутствие безгормональных промежутков). Продолжение подавления пролиферации эндометрия с помощью гормональных контрацептивов снижает показатель боли и риск последующей гистерэктомии [49, 50]. Применение КОК или диеногеста в течение 6 мес после 3 мес терапии агонистами ГнРГ у женщин, перенесших хирургическое лечение эндометриоидных кист яичников, было ассоциировано с крайне низкой частотой рецидива заболевания в течение 60 мес. наблюдения, которая составила 2,08% при приеме КОК (4,21% в режиме 21/7 и 1,09% в режиме 24/4) и 0,4% при приеме диеногеста [51]. Непрерывная терапия гормональными контрацептивами оказывала сопоставимый с агонистами ГнРГ эффект по предотвращению боли у женщин с эндометриозом на фоне значительного улучшения качества жизни и высокой комплаентности со стороны пациенток [26].

Заключение

В настоящее время применение агонистов ГнРГ относится к высокоэфффективным методам лечения при тяжелых гинекологических заболеваниях, рефрактерных к другим видам консервативной терапии. Длительность приема данной группы лекарственных средств ограничивается шестью месяцами, что обусловлено развитием побочных эффектов вследствие возникающего эстрогендефицита. Для предупреждения симптомов эстрогендефицита, наиболее значимым из которых является потеря МПКТ, рекомендуется назначать add-back-терапию одновременно с приемом агонистов ГнРГ. Она позволяет значительно улучшить качество жизни пациенток во время лечения, увеличить ее продолжительность и, соответственно, достичь более стойкой и длительной ремиссии заболевания.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Author declares lack of the conflicts of interests.