Введение

Эндометриоз является распространенным хроническим эстрогензависимым воспалительным заболеванием, характеризующимся обнаружением ткани, подобной эндометрию, вне полости матки. Заболевание поражает преимущественно женщин репродуктивного возраста с предполагаемой распространенностью от 5% до 10% [1]. Длительное время единственным «золотым стандартом» в лечении заболевания оставался хирургический метод. В гайдлайне ESHRE «Эндометриоз» 2022 г. отмечено, что хирургическое лечение заболевания увеличивает частоту наступления спонтанной беременности у пациенток с перитонеальным эндометриозом: наружным генитальным эндометриозом I—II степени (НГЭ I—II степени) [2]. Согласно отечественным клиническим рекомендациям «Эндометриоз» (2020) и «Женское бесплодие» (2024) и гайдлайну ESHRE «Эндометриоз» (2022), пациенткам с эндометриозом, планирующим беременность, не следует назначать послеоперационную гормональную супрессивную терапию с единственной целью — повышения вероятности наступления беременности [2, 4, 5]. Кроме того, отмечено, что при наличии эндометриоз-ассоциированного бесплодия отсутствуют доказательства положительного эффекта гормональной супрессивной терапии на фертильность, так как не отмечается повышения спонтанного показателя наступления беременности после ее назначения [3—6]. По данным гайдлайна NICE «Эндометриоз: диагностика и лечение» (2017, последнее обновление в 2024 г.), также отмечено, что нецелесообразно предлагать гормональное лечение в качестве монотерапии планирующим беременность, так как это не повышает частоту наступления спонтанной беременности [7].

Несомненна роль эндометриоза в патогенезе бесплодия и осложнений течения гестационного периода. В настоящее время не существует универсального и стандартизированного подхода к лечению заболевания, который был бы идеальным для всех пациенток. Необходимо персонифицированное лечение заболевания с учетом планов и предпочтений женщин.

Следует особо подчеркнуть, что выполнение только хирургического лечения недостаточно в отношении реализации пациентками репродуктивной функции. Эндометриоз, несомненно, является заболеванием, а эндометриоидные гетеротопии — это симптом данной болезни. Невозможно вылечить заболевание, только удалив хирургическим способом симптомы — очаги эндометриоза. Для достижения максимального результата необходимо воздействовать на генез патологического процесса. Накопленный опыт свидетельствует, что лечение эндометриоза будет наиболее эффективным при сочетании подходов к лечению (хирургического и терапевтического) [8].

Если обратиться к механизму развития и прогрессирования заболевания, то необходимость назначения патогенетически обоснованной гормономодулирующей терапии на этапе прегравидарной подготовки не вызывает сомнений. Комплексная терапия эндометриоза не только направлена на устранение факторов эндометриоз-ассоциированного бесплодия, но и позволит снизить частоту осложнений течения беременности и в будущем обеспечить профилактику рецидивов заболевания.

В основе патогенеза заболевания главная роль принадлежит местной неэффективной воспалительной реакции, сопровождающейся повышением уровней провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-17, фактор некроза опухоли α (TNF-α). Цитокины играют важную роль в прогрессировании эндометриоза, влияя на пролиферацию и дифференцировку клеток [9]. У здоровых женщин регрессировавший эндометрий разрушается моноцитами, распад оставшихся клеток эндометрия регулируется макрофагами, естественными киллерами (NK) и цитотоксическими лимфоцитами. Кроме того, в физиологических условиях NK-клетки периферической крови способны вызывать аутолиз эндометриоидных очагов [10]. Для пациенток с эндометриозом характерно снижение цитотоксической активности NK-клеток как в перитонеальной жидкости, так и в крови [11]. Доказана роль «прогестеронорезистентности» в возникновении и прогрессировании заболевания [12]. «Прогестеронорезистентность» может нарушать экспрессию индуцируемых прогестероном белков, принципиальных для имплантации и рецептивности эндометрия, что также может приводить к бесплодию, ассоциированному с эндометриозом. В эндометрии здоровых женщин прогестерон действует через рецепторы прогестерона (PR) в стромальных клетках и индуцирует секрецию паракринных факторов, которые, в свою очередь, стимулируют экспрессию в соседних эпителиальных клетках фермента 17β-HSD (17β-гидроксистероиддегидрогеназы) 2-го типа. В эндометриоидной ткани прогестерон не способен индуцировать экспрессию 17β-HSD 2-го типа в эпителиальных клетках вследствие дефекта клеток стромы. Неспособность эндометриоидных стромальных клеток продуцировать индуцируемые прогестероном паракринные факторы может быть следствием очень низкого уровня экспрессии PR, наблюдаемого in vivo в эндометриоидной ткани. Конечный результат — нарушение метаболизма эстрадиола при эндометриозе, что приводит к повышению локальной концентрации этого митогена [8, 13].

Установлен ряд факторов, участвующих в патогенезе эндометриоза, которые могут оказывать негативное влияние на наступление и течение беременности, а также исход родов: резистентность эндометрия к прогестерону приводит к дисфункции генов, имеющих решающее значение для имплантации эмбриона; системное воспаление, являющееся потенциальной причиной преэклампсии; нарушения сократительной активности матки — причина модификации процессов инвазии трофобласта и имплантации эмбриона, что повышает вероятность преждевременных родов; увеличение выработки свободных радикалов в клетках эндометрия способствует развитию эндотелиальной дисфункции у матери; изменения миометрия и перестройка переходной зоны (JZ) потенциально влияют на развитие плаценты [11, 14]. Кроме того, очаги эндометриоза оказывают неблагоприятное влияние на процессы плацентации и приводят к ее нарушению, увеличивая тем самым риск преждевременного прерывания беременности, задержки роста плода и низкой для гестационного возраста массы тела при рождении [14]. По результатам метаанализа J. Horton и соавт., было выявлено, что НГЭ I—II степени оказывает негативное влияние на процессы оплодотворения и имплантации, тогда как распространенный эндометриоз (III—IV степени) — на все этапы реализации репродуктивной функции, включая течение беременности и исход родов [15].

Высокая частота невынашивания беременности, осложнений гестационного процесса, ассоциированных с патогенезом заболевания, диктуют необходимость разработки персонифицированной тактики ведения пациенток с НГЭ на этапе планирования беременности.

Цель исследования — проанализировать влияние диеногеста в дозе 2 мг, назначаемого на этапе прегравидарной подготовки пациенткам с эндометриозом после оперативного лечения, на течение беременности и исход родов.

Материал и методы

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе осуществлялся ретроспективный анализ акушерско-гинекологического анамнеза у пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ). Диагноз у всех больных был установлен на основании лапароскопии и подтвержден результатами гистологического исследования. В основную группу вошли 140 пациенток с различной степенью распространенности НГЭ, средний возраст составил 30,3±5,3 года. Распределение пациенток по степени распространенности НГЭ, согласно пересмотренной классификации r-ASRM, произошло следующим образом: пациентки с НГЭ I степени составили 5% (n=7), НГЭ II степени — 24,5% (n=34), НГЭ III степени — 22,6% (n=32), НГЭ IV степени — 41,4% (n=58), НГЭ в сочетании с экстрагенитальным эндометриозом выявлен у 6,5% (n=9). Контрольную группу (n=51) составили пациентки репродуктивного возраста с регулярным овуляторным менструальным циклом, отсутствием болевого синдрома, средний возраст 29,2±4,95 года. Самостоятельная беременность наступила у 44% (n=62) пациенток основной группы, у 56% (n=78) — с применением ВРТ. На втором этапе проводилась оценка влияния гормономодулирующей терапии на этапе прегравидарной подготовки на течение беременности и исход родов. В исследование включены 67 пациенток с НГЭ. В 1-ю группу вошли беременные (n=42), которые на этапе прегравидарной подготовки получали микронизированный диеногест по 2 мг («Зафрилла»). Во 2-ю группу были включены беременные (n=25), которые на этапе прегравидарной подготовки не получали гормономодулирующей терапии. Распределение пациенток по степени распространенности НГЭ (согласно классификации r-ASRM) в 1-й и 2-й группе произошло следующим образом. В 1-й группе пациентки с НГЭ I степени составили 3,6% (n=5), с НГЭ II степени — 8,6% (n=12), с НГЭ III степени — 10% (n=14), с НГЭ IV степени — 7,9% (n=11). Во 2-й группе НГЭ I степени был выявлен у 5% (n=7), НГЭ II степени — у 2,9% (n=4), НГЭ III степени — у 1,4% (n=2), НГЭ IV степени — у 8,6% (n=12).

Результаты и обсуждение

На основании данных литературы известно, что у пациенток с эндометриозом отмечается увеличение частоты неблагоприятных исходов беременности, а именно: преждевременных родов, преэклампсии, задержки роста плода, предлежания плаценты, отслойки плаценты, мертворождения, кровотечения во время беременности и в послеродовом периоде, операции кесарева сечения [16]. По данным K. Shadjoo и соавт., частота осложнений гестационного процесса находится в прямой зависимости от степени распространенности заболевания [17].

Учитывая, что в основе причин большинства осложнений гестационного процесса лежит хронический воспалительный процесс с активацией иммунологических маркеров, целесообразно применение патогенетически обоснованной гормональной терапии, обладающей противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектами.

Диеногест объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона [18]. Препарат действует опосредованно через рецепторы прогестерона, которые принимают участие в регуляции местной воспалительной реакции, подавляя ее через ядерный фактор κB (NF-κB — фактор транскрипции, отвечающий за синтез провоспалительных цитокинов) [19]. Антигонадотропный эффект, а также противовоспалительные, антипролиферативные, антиангиогенные свойства диеногеста способствуют уменьшению размеров эндометриоидных гетеротопий, выраженности эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома, оказывающего негативное влияние на качество жизни пациенток [20, 21]. Диеногест в дозе 2 мг обладает благоприятным профилем безопасности, характеризуется умеренным гипоэстрогенным эффектом, минимальным влиянием на минеральную плотность костной ткани [22]. В исследовании V. Muller и соавт. было показано, что применение диеногеста перед вступлением в протокол ВРТ имеет преимущества перед использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), так как приводит к повышению частоты наступления клинической беременности в 2,5 раза (44,7% против 16,7%, p=0,012) и частоты родов в 3 раза (36,8% против 11,1%, p=0,013) [23]. Однако существуют и противоположные данные: на основании проведенного метаанализа назначение аГнРГ перед вступлением в протокол ВРТ увеличивает частоту наступления клинической беременности при сравнении с группой пациенток, получавших диеногест, относительный риск 0,542 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,321, 0,916; p=0,022), но при этом применение диеногеста по 2 мг увеличивает частоту наступления беременности по сравнению с группой пациенток, которые гормональную терапию не получали, суммарный относительный риск 2,055 (95% ДИ 1,275, 3,312; p=0,003) [24]. В исследовании A. Maiorana и соавт. (2024) продемонстрировано, что длительная терапия диеногестом в дозе 2 мг (в течение 108 мес) доказала свою эффективность в контроле симптомов заболевания и уменьшении размеров эндометриом с постепенным увеличением положительных эффектов терапии, связанных с продолжительностью приема и отсутствием серьезных побочных явлений [25]. Учитывая доказанную патогенетическую эффективность диеногеста в терапии эндометриоза, он может быть рассмотрен в качестве препарата выбора для профилактики эндометриоз-ассоциированных осложнений гестационного процесса при планировании беременности у пациенток с НГЭ в анамнезе.

Согласно отечественным клиническим рекомендациям «Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде» 2021 г., гипертензивные расстройства во время беременности возникают в 5—10% наблюдений и являются одной из ведущих причин материнской смертности. На долю преэклампсии приходится от 2% до 8% [26]. Связь эндометриоза и гипертензивных расстройств обусловлена дефектами плацентарной инвазии, а также эндотелиальной дисфункцией, нарушениями ремоделирования соединительной зоны спиральных артерий в плацентарной площадке [27]. Нарушения процесса имплантации могут возникать на разных этапах: недостаточная инвазия трофобласта, снижение экспрессии протеаз, изменение состава лейкоцитов в децидуальной оболочке или спиральных артериях [28]. Известно, что STAT3 (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции-3) является важной сигнальной молекулой, которая относится к клеточной пролиферации и играет важную роль в патогене преэклампсии. В исследовании F. Itoh и соавт. показано, что STAT3 активирован в клетках стромы эндометрия и в макрофагах, кроме того, этот фактор активирован в эндометриоидных гетеротопиях и в макрофагах, инфильтрирующих гетеротопии [29]. Таким образом, изменение экспрессии и активации STAT3 приводит к нарушению процессов имплантации, к недостаточной инвазии трофобласта и развитию преэклампсии [30]. На основании результатов нашего исследования на первом этапе было получено, что частота преэклампсии в группе пациенток с НГЭ составила 24% и различалась с контрольной группой (6%) на статистически значимом уровне (p<0,001) (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Частота встречаемости преэклампсии у пациенток с НГЭ и в контрольной группе.

При распределении преэклампсии у пациенток с различной степенью распространенности заболевания отмечено, что у пациенток с НГЭ III—IV степени частота встречаемости преэклампсии была достоверно выше, чем в группе пациенток с НГЭ I—II степени (рис. 2 на цв. вклейке). У большинства пациенток диагностирована умеренная преэклампсия, которая выявлена в 21% случаев. Частота встречаемости преэклампсии у больных с эндометриозом не зависела от способа наступления беременности — у пациенток со спонтанным наступлением беременности преэклампсия отмечена в 10% случаев, а у пациенток с применение ВРТ — в 12,8% случаев.

Рис. 2. Частота встречаемости преэклампсии у пациенток с различной степенью распространенности НГЭ.

На втором этапе нашего исследования было установлено, что применение гормономодулирующей терапии диеногестом в дозе 2 мг на этапе планирования беременности у пациенток с НГЭ в 5 (95% ДИ 1,82; 13,94) раз уменьшает риск возникновения преэклампсии и в 1,8 (95% ДИ 0,51; 6,40) раза снижает риск возникновения умеренной преэклампсии по сравнению с пациентками, которые гормономодулирующую терапию не получали.

Немаловажным осложнением гестационного процесса являются преждевременные роды — это роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 36 нед 6—7 дней [31]. Повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов у больных НГЭ, таких как IL-6, IL-1β, TNF-α, способствует началу родовой деятельности [32]. При анализе течения беременности на первом этапе исследования нами были получены следующие результаты. В группе пациенток с НГЭ частота угрозы прерывания беременности в I и II триместрах отмечена у 24% пациенток, тогда как в III триместре — у 34%, что статистически значимо выше, чем в контрольной группе (p=0,02).

Преждевременные роды — это серьезная проблема акушерства, поскольку они являются причиной неонатальной смертности в 70% случаев, младенческой смертности в 36% случаев и отдаленных неврологических последствий у детей в 25—50% наблюдений [31]. J.F. Berlac и соавт. показали, что у пациенток с эндометриозом риск преждевременных родов в 2 раза выше при сравнении с пациентками без заболевания [33]. На основании результатов проведенного нами исследования преждевременные роды были отмечены у 20% пациенток с НГЭ, что имело различия на статистически значимом уровне с контрольной группой — 6% (p=0,02). При анализе распределения частоты преждевременных родов относительно степени распространенности НГЭ полученные показатели не имели достоверных различий: у пациенток с НГЭ I—II степени частота преждевременных родов составила 22%, тогда как с НГЭ III—IV степени — 20%. При оценке влияния гормономодулирующей терапии на риск возникновения преждевременных родов было получено, что применение диеногеста по 2 мг на этапе прегравидарной подготовки в 2,7 (95% ДИ 0,86; 8,48) раза снижает риск возникновения преждевременных родов по сравнению с пациентками, которые не получали терапию.

Среди осложнений гестационного процесса, связанных с местной воспалительной реакцией, необходимо отметить задержку роста плода (ЗРП). Задержка роста плода — это термин, характеризующий патологически маленький плод, который не достиг своего потенциала роста и имеет высокий риск перинатальных осложнений (отмечается замедление показателей прироста предполагаемой массы плода (ПМП) и/или окружности живота (ОЖ) <10-го процентиля в сочетании с патологическим кровотоком по данным ультразвуковой доплерографии или значения ПМП и/или ОЖ <3-го процентиля) [34]. В основе патогенеза ЗРП важная роль отводится снижению маточно-плацентарной перфузии и, как следствие, питания плода. K. Nirgianakis и соавт. в 2018 г. доказали, что пациентки с эндометриозом в анамнезе подвержены высокому риску возникновения ЗРП, независимо от степени распространенности заболевания [35]. Нами были выявлены различия на статистически значимом уровне по распределению беременных с задержкой роста плода (ЗРП): у пациенток с НГЭ распространенность ЗРП составила 19%, тогда как в контрольной группе — лишь 6% (p=0,03). Статически значимых различий частоты встречаемости ЗРП в зависимости от степени распространенности заболевания получено не было: у пациенток с НГЭ I—II степени частота ЗРП составила 15%, а с НГЭ III—IV степени — 21%. На втором этапе исследования было отмечено, что применение диеногеста по 2 мг на этапе прегравидарной подготовки в 4,19 (95% ДИ 1,22; 14,31) раза снижает риск развития ЗРП по сравнению с пациентками, не получавшими терапии. Известно, что задержка роста плода и преждевременные роды ассоциированы с рождением детей с низкой оценкой по шкале Апгар. В нашем исследовании частота рождения детей с низкой оценкой по шкале Апгар у пациенток с эндометриозом составила 19%, а у пациенток контрольной группы — 6%, данные различия являются статистически значимыми (p=0,03). Отмечено, что применение диеногеста в микронизированной форме в дозировке 2 мг на этапе планирования беременности в 2,4 раза снижает риск рождения детей с низкой оценкой по шкале Апгар по сравнению с отсутствием терапии.

По данным литературы, наличие эндометриоза ассоциировано с высокой частотой родоразрешения путем операции кесарева сечения. По данным T.M. Gruber и соавт., частота родоразрешения путем операции кесарева сечения у пациенток с эндометриозом в анамнезе составила 34,1% [36], что превышает этот показатель в популяции здоровых беременных. Показаниями к родоразрешению путем операции кесарева сечения являются перенесенная ранее операция по поводу эндометриоза с выраженным спаечным процессом, длительное бесплодие, а также осложнения гестационного процесса, требующие незамедлительного прерывания беременности, как со стороны матери, так и со стороны плода [37]. В нашем исследовании частота родоразрешения путем операции кесарева сечения у пациенток с НГЭ составила 48%, что достоверно превышало частоту операции кесарева сечения в контрольной группе — 22% (p=0,001) (рис. 3 на цв. вклейке).

Рис. 3. Частота родоразрешения путем операции кесарева сечения у пациенток с НГЭ и в контрольной группе.

Мы не получили статистически значимых различий относительно частоты родоразрешения путем операции кесарева сечения в зависимости от степени распространенности НГЭ: у беременных с НГЭ I—II степени в анамнезе (n=41) частота родоразрешения путем операции кесарева сечения составила 41%, с НГЭ III—IV степени (n=90) — 51%. При анализе способа наступления беременности у пациенток, которые были родоразрешены путем операции кесарева сечения, было отмечено, что у 32,3% беременность наступила самостоятельно, тогда как у 15,7% — с применением ВРТ.

При анализе влияния гормономодулирующей терапии на способ родоразрешения у пациенток с эндометриозом было получено, что использование в микронизированной форме диеногеста по 2 мг в 3,6 (95% ДИ 1,84; 7,02) раза снижает риск родоразрешения путем операции кесарева сечения по сравнению с отсутствием терапии.

Частота встречаемости других осложнений гестационного процесса, которые могут быть ассоциированы с патогенезом заболевания, но не имели статистически значимых различий с группой контроля, приведена в таблице.

Распределение осложнений гестационного процесса у беременных с НГЭ в анамнезе и в контрольной группе

Таким образом, на основании проведенного нами исследования было отмечено снижение частоты значимых осложнений гестационного процесса и улучшение исхода родов у пациенток с эндометриозом, которым диеногест в дозе 2 мг в микронизированной форме назначен на этапе прегравидарной подготовки.

Выводы

Пациентки с эндометриозом относятся к группе риска по развитию осложнений гестационного процесса, связанных с патогенезом заболевания. Применение патогенетически обоснованной гормономодулирующей терапии у больных с НГЭ на этапе прегравидарной подготовки снижает частоту осложнений беременности и улучшает исход родов на статистически значимом уровне. На основании проведенного исследования установлено, что при назначении диеногеста в дозе 2 мг («Зафрилла») на этапе прегравидарной подготовки отмечается снижение риска возникновения таких осложнений гестационного периода, как задержка роста плода, преждевременные роды, преэклампсия, а также уменьшение частоты родоразрешения путем операции кесарева сечения.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках ФНИ НИОКТР: 1021062812154-3-3.2.2 «Стратегия сохранения здоровья женщин с гинекологическими и эндокринными заболеваниями в разные возрастные периоды: патогенетическое обоснование медикаментозной реабилитации и разработка новых направлений органосохраняющих оперативных вмешательств».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ярмолинская М.И.

Сбор и обработка материала — Сейидова Ч.И.

Статистическая обработка данных — Ярмолинская М.И., Сейидова Ч.И.

Написание текста — Ярмолинская М.И., Сейидова Ч.И.

Редактирование — Ярмолинская М.И., Сейидова Ч.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.