Введение
Миома матки и эндометриоз относятся к числу самых распространенных заболеваний женской репродуктивной системы [1, 2]. К сожалению, за последнее десятилетие отмечено «омоложение» данного контингента пациенток: к примеру, отмечено двухкратное увеличение доли молодых пациенток с миомой матки в возрасте от 24 до 30 лет среди оперированных женщин — с 4,1 до 8,4% [3]. До 50% больных с миомой матки испытывают значительные физические, эмоционально-психические и экономические трудности, снижающие качество жизни из-за таких симптомов, как обильные менструальные кровотечения, боли в области малого таза и бесплодие [4]. Существуют различные варианты хирургического и нехирургического лечения больных с миомой матки; опираясь на практические рекомендации, врачи-гинекологи стремятся к персонифицированному ведению пациенток с этим заболеванием [5, 6]. Выбор метода лечения пациенток с миомой матки и варианты послеоперационной реабилитации регламентированы клиническими рекомендациями. В России обновленный формуляр по ведению пациенток с миомой матки утвержден в ноябре 2020 г. [7]. Практический бюллетень Американского колледжа акушеров и гинекологов по ведению пациенток с миомой матки опубликован в 2021 г. [8], сравнительный обзор эффективности лечения больных с миомой матки проведен Агентством по исследованиям и качеству здравоохранения при поддержке правительства США — в 2017 г. [9]. Среди всех разделов клинических рекомендаций именно информация о реабилитации после органосохраняющих операций представлена в рекомендациях наиболее скромно, а это актуально, особенно для пациенток, планирующих беременность [10, 11].
Существует точка зрения, что органосохраняющие операции должны быть направлены на энуклеацию только основных узлов, влияющих на фертильность и качество жизни [12]. По нашему мнению, это справедливо только в отношении пациенток с миомной болезнью, когда количество узлов доходит до 70—90 и более (такая группа пациенток приоритетно нуждается в правильной реабилитации). Есть и общепринятое мнение о необходимости удаления максимального количества во избежание так называемого «рецидива» заболевания [13]. От первого визита к гинекологу до операции и последующего планирования беременности после миомэктомии необходимо качественное сопровождение инструментальными методами обследования (местоположение миоматозных узлов по классификации FIGO, их васкуляризация, размер, состояние шва или рубца на матке после миомэктомии). Бесспорно, эффект от хирургического лечения при миоме матки оценивается не только клинически, но и при помощи таких инструментальных методов, как ультразвуковое исследование (УЗИ), соногистерография (СГ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) [14].
Возможно, разработка и внедрение в широкую клиническую практику доступного лабораторного теста, определяющего гормональную зависимость роста опухоли (эстроген- либо прогестеронзависимая опухоль) в дальнейшем позволит дифференцировано подойти к лечению пациенток с миомой матки и послеоперационной реабилитации планирующих беременность [15]. Органосохраняющая операция, к сожалению, не является гарантией окончательного решения проблемы, поэтому вопросы послеоперационного восстановления не менее важны, чем сама миомэктомия.
Несмотря на большое количество масштабных исследований, не найдено точных маркеров возобновления роста миомы матки после оперативного вмешательства. В большинстве наблюдений рецидив миомы матки — это персистирующие миоматозные узлы микроскопических и небольших размеров, неудаленные во время органосохраняющей операции. В 38% наблюдений «рецидив» миомы матки после миомэктомии возникает уже через 12—18 мес [16]. Существует точка зрения, что рецидив может быть связан с развитием опухоли из зон роста вокруг сосудов в сохраненном миометрии, из так называемых зачатков миомы матки в виде периваскулярных скоплений гладкомышечных клеток и старых послеоперационных рубцов [17]. «Рецидивные» миоматозные узлы обладают более высокой пролиферативной активностью, среди них превалируют митотически активные и клеточные миомы матки. Патогенетическими факторами рецидивирования миомы матки являются не только зоны роста в окружающем миометрии и рубцах, а также замедление процессов апоптоза, высокие показатели экспрессии Ki-67, CD-31 (маркеры клеточной пролиферативной активности) и VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста) [18]. Практикующие хирурги-гинекологи повседневно сталкиваются с проблемой выбора эффективной адъювантной послеоперационной терапии, особенно в случае реабилитации пациенток детородного возраста.
Стандарты медикаментозного лечения при миоме матки, прописанные в Российских клинических рекомендациях, идентичны зарубежным, за исключением того, что в реестр FDA с 2021 г. внесены новые препараты — пероральные непептидные антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (анГнРГ) [8]. В России как для неоадъювантного, так и для адъювантного лечения больных с миомой матки чаще всего применяют агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), которые относятся к препаратам первой линии. Они способны не только уменьшить симптоматику, обусловленную миомой матки, но и временно воздействовать на объем миоматозных узлов (уровень убедительности рекомендаций — A, достоверности доказательств — 1a). Агонисты ГнРГ в виде инъекционных депо-форм обладают гораздо более длительным периодом выведения, чем нативные ГнРГ, и на первом этапе они вызывают кратковременное «вспышкообразное» повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), после чего рецепторы гипофиза полностью, но обратимо теряют свою чувствительность к внешним воздействиям. В результате наблюдается подавление синтеза половых стероидов в гонадах, что проявляется снижением их концентрации в плазме крови до менопаузальных значений. Агонисты ГнРГ наиболее широко применяются в терапии больных с миомой матки, вызывая ее регресс, уменьшая кровопотерю и болевой симптом [19]. Продолжительность лечения ограничена 6 мес в связи с побочными эффектами (клинические проявления гипоэстрогении, потеря минеральной плотности костной ткани), которые при необходимости могут быть успешно устранены с помощью аддитивной низкодозированной гормональной терапии (add-back-терапия) [20]. В настоящее время аГн-РГ являются наиболее эффективными и доступными препаратами для реабилитации после органосохраняющих операций [1, 21]. На отечественном рынке представлен синтетический инъекционный аналог эндогенного ГнРГ — Бусерелин-депо, который производится российской фармацевтической компанией «Фарм-Синтез». На базе ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» проводилось пострегистрационное исследование, целью которого было изучение эффективности и безопасности препарата Бусерелин-депо (лиофилизат Buserelin 3,75 мг для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия) у пациенток репродуктивного возраста после миомэктомии.
Цель исследования — изучить возможности реабилитации репродуктивного здоровья у пациенток детородного возраста после органосохраняющей операции — миомэктомии.
Задачи исследования: оценка клинических и эхографических данных до лечения препаратом Бусерелин-депо и на фоне лечения; оценка ближайших и отдаленных результатов миомэктомии (эффективность и безопасность препарата).
Материал и методы
В протокол исследования были включены 50 пациенток с диагнозом миома матки после миомэктомии в возрасте от 25 до 40 лет (средний возраст составил 32,28±3,37 года) с уровнем ФСГ ≤ 9 мМЕ/мл в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе. Обязательным условием было использование барьерных методов контрацепции в течение всего периода исследования.
Пострегистрационное исследование включало период скрининга1 (от начального визита до первого введения пациентке исследуемого препарата): 1—30 дней и период исследования (с первого дня введения препарата, который соответствовал 2—5-му дню менструального цикла, следующего за периодом скрининга, до финального визита): 112—116 дней. Лечение препаратом Бусерелин-депо начинали на 2—5-й день менструального цикла, следующего за периодом скрининга, и продолжали на протяжении 112—116 дней (всего 4 внутримышечных инъекции препарата с интервалом 28 дней).
Период скрининга продемонстрировал, что жизненно важные показатели, включая ЭКГ, у всех участниц находились в пределах нормы. Рост пациенток колебался от 157 до 176 см (в среднем составил 164,82±5,94 см), масса тела — от 50 до 110 кг (в среднем составила 66,93±13,16 кг). Средний показатель систолического артериального давления соответствовал 115,3±8,06 мм рт.ст., диастолического артериального давления — 75,34±7,56 мм рт.ст. Частота сердечных сокращений (ЧСС) варьировала от 58 до 88 уд./мин. и в среднем составила 75,38±6,17 уд./мин. При УЗИ оценивалось значение М-эхо, (в среднем составило 6,0±3,22 мм, показатель колебался от 1,1 до 13 мм). У всех пациенток показатели влагалищного мазка (бактериоскопия) находились в пределах нормы. У 41 (82%) участницы миома матки сочеталась с другими гинекологическими заболеваниями: эндометриозом — у 39 (78%); доброкачественными заболеваниями яичников — у 2 (4%). Бесплодием страдали 5 (10%) женщин: первичным — 3, вторичным — 2. У 7 (14%) пациенток в анамнезе отмечались самопроизвольные выкидыши и неразвивающаяся беременность, у 2 (4%) имелось привычное невынашивание. Всем 50 пациенткам была произведена лапаротомная миомэктомия. Показаниями к выполнению оперативного лечения явились: быстрый рост опухоли — у 32 (64%) пациенток; атипичное расположение миоматозного узла — у 25 (50,0%); большие и гигантские размеры миоматозного узла в сочетании с симптомом сдавления смежных органов и нарушением их функции — у 6 (12%) и болевым симптомом — у 29 (58%); симптом кровотечения, приводящий к анемизации — у 34 (68,0%). Досрочно прекратила участие в исследовании 1 пациентка, которая отозвала согласие по личным причинам, не связанным с применением препарата.
Нами использовался следующий перечень параметров оценки эффективности лечения:
— динамика уровня эстрадиола (целевой уровень эстрадиола ≤ 110 пмоль/л);
— уменьшение толщины срединного маточного эха до 4—6 мм при трансвагинальном УЗИ матки и придатков;
— оценка состояния здоровья при помощи «Вопросника пациента» — жалобы, оценка общего состояния, эмоционального состояния, физического состояния, оценка симптомов менопаузы.
Результаты и обсуждение
При 1-м визите, а также при визитах 2—5 проводилось определение уровня эстрадиола. Уже ко 2-му визиту было зарегистрировано статистически значимое снижение уровня эстрадиола, стойко сохранявшееся в течение всего курса терапии (рис. 1).
Рис. 1. Динамика уровня эстрадиола на фоне применения препарата Бусерелин-депо.
Среди 50 пациенток 32 (64%) достигли целевого уровня эстрадиола меньше или равного 110 пмоль/л. У 4 пациенток выявлено значимое увеличение уровня эстрадиола к визиту 5, при значимом уменьшении уровней к визитам 3 и 4. У 1 пациентки не выявлено значимого повышения/понижения уровня эстрадиола к визиту 5, при значимом уменьшении уровней к визитам 3 и 4. Причиной могло быть отклонение в дате проведения 5-го визита или так называемый «ребаунд-эффект», когда вскоре после отмены применения аГнРГ наблюдается кратковременное выраженное повышение концентрации половых гормонов. В целом для 45 пациенток из 50 (90%) лечение препаратом Бусерелин-депо явилось эффективным по показателю «снижение уровня эстрадиола», исходя из значимого снижения уровня эстрадиола по отношению к исходному уровню.
При 1-м визите, а также при 2—5-м визитах проводилось трансвагинальное ультразвуковое исследование матки и придатков. На фоне лечения препаратом Бусерелин-депо уже ко 2-му визиту наблюдалось статистически значимое уменьшение толщины эндометрия (рис. 2).
Рис. 2. Изменение толщины эндометрия на фоне терапии.
Результаты лечения 49 (98%) из 50 пациенток удовлетворяли критерию эффективности — уменьшению толщины срединного маточного эха до 4—6 мм.
При каждом визите, в том числе при 1-м визите (скрининг), пациентки заполняли вопросник. Вопросник состоял из нескольких вопросов, часть которых позволяла оценить изменения в субъективном восприятии пациентками болевых симптомов, физического и эмоционального состояния здоровья. По результатам анализа вопросников было выявлено, что состояние физического здоровья по субъективному восприятию пациенток к 5-му визиту улучшилось, ограниченность в выполнении тяжелых и умеренных физических нагрузок уменьшилась, а также более, чем в три раза сократилось число пациенток, испытывавших болевые ощущения (при 1-м визите не испытывали болевых ощущений лишь 22% пациенток, а к 5-му визиту это число возросло до 73,5%), либо их болевые ощущения стали незначительными.
Оценка безопасности и переносимости препарата проводилась на протяжении всего периода исследования.
Безопасность оценивалась путем мониторинга2 основных показателей состояния организма (физикальный осмотр, общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ). Ухудшения состояния здоровья, отказа пациенток от участия в исследовании, досрочного прекращения исследования по причине возникновения нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений не было ни в одном из наблюдений. Нежелательные явления у 14 (28%) женщин заключались в проявлениях раздражительности, плаксивости, потливости, некоторые пациентки страдали бессонницей, преходящими болями в суставах и снижением либидо. У 13 из 14 пациенток нежелательные явления имели легкую интенсивность проявлений и только у 1 — среднюю интенсивность. У 3 пациенток нежелательные явления имели вероятную причинную взаимосвязь с применением препарата, у 4 — возможную, у 5 — сомнительную и у 2 — условную.
Необходимо отметить, что в ходе проведения исследования не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с применением препарата.
Оценка клинико-лабораторных показателей. При 1-м визите, а также при 2—5-м визитах у пациенток проводились клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы, тромбоцитов и гематокрита (уровни исследуемых показателей находились в пределах нормы на протяжении всего исследования, клинически значимых отклонений не наблюдалось), а также биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза — АЛТ, аспартатаминотрансфераза — АСТ, билирубин общий, глюкоза, триглицериды, холестерин, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды высокой плотности, индекс атерогенности). За время исследования у одной пациентки однократно наблюдалось клинически значимое повышение уровня АЛТ (до 72 ед/л при норме до 34 ед/л) и у одной — уровней АЛТ (до 94 ед/л) и АСТ (85 ед/л при норме до 45 ед/л). Связь этих показателей с исследуемым препаратом не предполагается (изменения показателей были обусловлены погрешностями в диете). По всем остальным параметрам клинически значимых патологических изменений не наблюдалось. Нами также проведено исследование системы гемостаза (протромбиновое время, протромбиновый индекс) — клинически значимых патологических изменений в гемостазиограмме не было обнаружено ни у одной пациентки. Артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела — эти показатели у всех пациенток при всех визитах находились в пределах нормы.
Незначительное повышение массы тела к 4-му и 5-му визитам (не более 6% у некоторых пациенток), вероятно, было связано с фармакологическим действием препарата.
Отдаленные результаты исследования
Оценка отдаленных результатов показала, что 15 (30%) из 50 пациенток репродуктивного возраста после миомэктомии не планировали беременность, среди них только 1 (2%) пациентке 40 лет в связи с рецидивом миомы матки по ее настоятельному требованию была выполнена гистерэктомия с маточными трубами. 35 (70%) пациенток планировали беременность, однако среди них у 5 (14,2%) она не наступила, в том числе в связи с мужским фактором бесплодия у 3 (8,5%). В 4 (11,4%) наблюдениях произошли самопроизвольные выкидыши на ранних сроках, среди 11 (31,5%) пациенток наступившая беременность закончилась у 2 (5,8%) преждевременными самопроизвольными родами на 35-й неделе гестации, у 4 (11,4%) экстренным кесаревым сечением при доношенном сроке беременности в связи с аномалиями родовой деятельности и у 5 (14,2%) срочными самопроизвольными родами без осложнений. Все дети растут и развиваются нормально. В настоящее время планируют беременность 14 (40%) пациенток. Связаться с 1 (2,8%) пациенткой не удалось, так как она отозвала информированное согласие после 4-го визита.
Заключение
Результаты проведенного исследования показали, что у 44 (88%) пациенток после миомэктомии и проведенного послеоперационного курса реабилитационной терапии аГнРГ достоверно улучшились качество жизни и репродуктивное здоровье. Использование препарата Бусерелин-депо является безопасным и эффективным методом адъювантной терапии после миомэктомии, обеспечивающим необходимый клинический эффект с незначительными побочными реакциями, что делает его не только эффективным, но и доступным и экономически выгодным препаратом выбора в программе реабилитации у пациенток репродуктивного возраста после органосохраняющих операций.
Особенно показано использование аГнРГ, в том числе препарата Бусерелин-депо, в программе реабилитации пациенток с сочетанными пролиферативными заболеваниями (миома матки, эндометриоз) при вскрытии полости матки в ходе органосберегающей операции, при наличии анемии средней и тяжелой степени. Инъекции Бусерелина-депо обеспечивают период аменореи, вследствие чего процессы репарации и лечение по поводу анемии происходят в более благоприятных условиях (оптимальная техника миомэктомии и сохранная васкуляризация зоны миомэктомии также имеют определяющее значение), при наличии сочетанных заболеваний достигается профилактика прогрессирования/рецидивов эндометриоза [1, 18, 21], в том числе эндометриоза передней брюшной стенки и эндометриоза рубца после миомэктомии. Таким образом, комплекс персонифицированных схем реабилитации после миомэктомии, основанный на мировых и отечественных рекомендациях, улучшает результат органосохраняющего лечения и репродуктивное здоровье пациенток фертильного возраста.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Н.А. Щукина, С.Н. Буянова
Сбор и обработка материала — Е.Л. Бабунашвили, Е.В. Тихомирова, Т.С. Будыкина, Т.А. Глебов, Д.Ю. Сон, Д.Р. Коцуба
Статистическая обработка — Т.А. Глебов, Д.Ю. Сон, Д.Р. Коцуба
Написание текста — Е.Л. Бабунашвили, Н.А. Щукина, Т.А. Глебов
Редактирование — С.Н. Буянова, Н.А. Щукина
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept of the study — N.A. Shchukina, S.N. Buyanova
Collecting and processing of data — E.L. Babunashvili, E.V. Tikhomirova, T.S. Budykina, T.A. Glebov, D.Yu. Son, D.R. Kotsuba
Statistical processing of the data — T.A. Glebov, D.Yu. Son, D.R. Kotsuba
Text writing — E.L. Babunashvili, N.A. Shchukina, T.A. Glebov
Editing — S.N. Buyanova, N.A. Shchukina
Authors declare lack of the conflicts of interests.
1Англ. screening — отбор, проверка.
2Англ. monitoring — длительное, проводимое на протяжении нескольких часов или суток слежение за состоянием ряда жизненно важных функций организма.