Введение

Эндометриоз — гинекологическое заболевание, характеризующееся ростом эндометриоподобных тканей внутри и снаружи полости малого таза [1]. Более 170 млн женщин во всем мире страдают этим заболеванием [2]. Частота выявления эндометриоза значительно выше среди женщин с бесплодием (25—50%), дисменореей (40—60%) и тазовыми болями (71—87%) [3, 4]. Согласно данным литературы во всем мире диагностирование этого заболевания у большинства женщин задерживается в среднем на 10—13 лет [5—7]. Хроническая тазовая боль, дисменорея, нарушение фертильности, связанные с эндометриозом, служат основной причиной негативного влияния заболевания на качество жизни женщины. По данным литературы, около 50% женщин с эндометриозом испытывают снижение трудоспособности, а также около 40% сообщают о снижении карьерного роста из-за наличия этого заболевания [8].

Молекулярно-генетические основы развития эндометриоза активно изучаются различными научными коллективами [9—18]. С 2010 г. проводятся полногеномные (genome-wide association study — GWAS) исследования эндометриоза, направленные на выявление генов, лежащих в основе развития этого заболевания. В настоящее время в каталоге GWAS представлено 15 работ по эндометриозу.

S. Uno и соавт. [19] выполнено первое GWAS-исследование эндометриоза на выборке, сформированной из населения Японии, включающей 1907 больных и 5292 индивидуумов контрольной группы. Авторы выявили вовлеченность полиморфных локусов rs10965235 (chr 9p21; p=5,57·10^–12; отношение шансов — ОШ 1,44) и rs16826658 (chr 1p36; p=1,66·10^–6, ОШ 1,20) в формирование данной патологии. S. Adachi и соавт. [20] в своем GWAS-исследовании (группа состояла из 696 больных и 825 включенных в контрольную группу японских женщин) статистически значимых ассоциаций не получили.

В 2011 г. J. Painter и соавт. [21] выполнили GWAS-исследование эндометриоза на выборке, сформированной Международным эндогенным консорциумом, которая состояла из 3194 пациенток и 7060 женщин контрольной группы (жительниц Австралии и Великобритании). В работе установлено, что генетический маркер rs12700667 (chr 7p15.2) связан с развитием как в целом эндометриоза (p=2,6·10^–7; ОШ 1,22) так и со стадией тяжести этого заболевания (p=1,5·10^–9; ОШ 1,38).

Метаанализ GWAS-данных по эндометриозу выполнили D. Nyholt и соавт. [22] на выборке из 4604 больных и 9393 включенных в контрольную группу. В группу исследования вошли женщины из японской популяции и европеоидного происхождения. Авторы выявили значительное совпадение показателей полигенного риска развития эндометриоза (p=8,8·10^–11) между европейскими и японскими когортами и установили 7 SNPs (SNP — single-nucleotide polymorphism — однонуклеотидный полиморфизм), вовлеченных в формирование заболевания. Кроме того, данные ассоциации рассматриваемых локусов были воспроизведены в независимой когорте (p<5·10^–8).

В работе H. Albertsen и соавт. [23] представлены результаты GWAS-исследования выборки больных из европейской популяции, включающей 2019 пациенток с эндометриозом и 14471 пациентку контрольной группы. Выявлена связь rs2235529 (chr 1p36.12; p = 8,65·10^–9; ОШ 1,29), rs1519761 (chr 2q23.3; p = 4,70·10^–8; ОШ 1,20) и rs6757804 (chr 2q23.3; p = 4,05·10^–8; ОШ 1,20) с развитием заболевания. Следует также отметить, что анализ клинических данных больных в этом исследовании показал среднюю задержку в постановке диагноза на 8,4 года и подтвердил сильную корреляцию между тяжестью эндометриоза и бесплодием (n=1182; p<0,001; ОШ 2,18).

В последующем GWAS-исследовании с участием больных перитонеальным эндометриозом, глубоким инфильтративным эндометриозом и эндометриомой (выборка включала 627 европеоидных женщин) установлены ассоциации 4 SNPs (rs4703908 и rs966674 гена ZNF366, rs2479037 гена VTI1A и rs227849, расположенного в регионе генов RUNX2/SUPT3H/CDC5L) с формированием эндометриомы и локуса rs4703908 гена ZNF366 с глубоким инфильтративным эндометриозом [24].

M. Sobalska-Kwapis и соавт. [25] выполнили GWAS-исследование эндометриоза на выборке из 171 пациентки и 2934 индивидуумов контрольной группы (сформирована из женского населения Польши). Ученые выявили вовлеченность 19 полиморфных локусов (rs10129516, chr 14 и 18 SNP, локализованных на chr 6 в диапазоне позиций 31883957—32681631) в формирование данной патологии.

В работе O. Uimari и соавт. [26] проведено GWAS-исследование с участием 3194 больных эндометриозом и 7060 пациенток контрольной группы европеоидного происхождения (данные Международного эндогенного консорциума). Авторы установили связь локуса rs144240142 гена MAP3K4 (p=6,45·10^–8; ОШ 1,71) с развитием заболевания, а также показали отличия в экспрессии данного гена в эндометрии между больными и пациентками контрольной группы (p=3,8·10^–4).

Метаанализ 11 GWAS, включающих около 7 млн SNPs, представлен в работе Y. Sapkota и соавт. [27]. Выборка состояла из 17 045 пациенток с эндометриозом и 191 596 женщин контрольной группы преимущественно европеоидного происхождения. В работе показано, что 19 полиморфных локусов, вовлеченных в формирование эндометриоза, обусловливают 5,19% его наследуемости. Следует отметить, что для 5 из этих 19 GWAS-значимых полиморфных локусов, локализованных в регионе генов, участвующих в метаболических путях половых гормонов (CCDC170, ESR1, FSHB, FN1, SYNE1), ассоциации с заболеванием были выявлены впервые. Следует отметить, что авторы обнаружили связь 19 GWAS-значимых для эндометриоза локусов и 395 сильно сцепленных с ними SNPs (r²>0,7) с различными признаками и заболеваниями, в том числе патогенетически значимыми для эндометриоза (уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, возраст начала менопаузы, эпителиальный рак яичников и др.).

В работе J. Painter и соавт. [28] представлены данные анализа четырех ранее опубликованных GWAS-исследований эндометриоза и рака эндометрия. Авторы выявили значимые положительные генетические корреляции между этими двумя заболеваниями (r_G=0,23; p=9,3·10^–3), а также установили плейотропные эффекты SNPs (p=6,0·10^–3) и их конкордантные изменения при формировании эндометриоза и рака эндометрия (p=2,0·10^–3). На основе метаанализа GWAS-данных авторы выделили 13 полиморфных локусов, ассоциированных с эндометриозом/раком эндометрия при p≤10^–5. При этом следует отметить, что локус rs2475335 гена PTPRD, по данным метаанализа, связан с формированием заболеваний на полногеномном уровне значимости (p=4,9·10^–8; ОШ 1,11; 95% доверительный интервал — ДИ 1,07—1,15).

В 2019 г. T. Masuda и соавт. [29] провели метаанализ GWAS-исследований пяти гинекологических заболеваний, используя данные 46 837 женщин из биобанка Японии (5236 больных с миомой матки, 645 пациенток с эндометриозом, 647 больных раком яичников, 909 больных раком эндометрия и 538 — раком шейки матки, а также 39 556 женщин контрольной группы). Авторы идентифицировали 9 клинически значимых ассоциаций с 3 гинекологическими заболеваниями, среди которых 4 вновь установленные (rs79219469:C > T, LINC02183, p=3,3·10^–8 и rs567534295:C > T, BRCA1, p=3,1·10^–8 у больных раком яичников, rs150806792:C > T, INS-IGF2, p=4,9·10–⁸ и rs140991990:A > G, SOX9, p=3,3·10^–8 у больных раком шейки матки). В результате метаанализа GWAS-данных по рассматриваемым пяти гинекологическим заболеваниям обнаружен новый общий локус риска (rs937380553:A>G, >LOC730100; p=2,0·10^–8). Показатель наследуемости по GWAS-значимым локусам составил 22% для эндометриоза и был максимальным в сравнении с другими изученными заболеваниями (2,6% для рака яичников, 17% для миомы матки, 11,7% для рака шейки матки, 12,6% для рака эндометрия). Сильные генетические корреляции (r_G> 0,79) были установлены между раком яичников, с одной стороны, и эндометриозом, раком эндометрия и миомой матки, с другой стороны. Наряду с этим слабые генетические корреляции (r_G<0,25) наблюдались между эндометриозом и раком шейки матки.

Интересные данные получены C. Gallagher и соавт. [30] при метаанализе GWAS-исследований эндометриоза и миомы матки. Выборка для анализа включала 35 474 больных и 26 7505 пациенток контрольной группы европеоидного происхождения. Авторы показали статистически значимую генетическую корреляцию между двумя рассматриваемыми заболеваниями (r_G=0,39; p=9,77·10^–13) и выявили общие полиморфные локусы риска rs7412010 (chr 1p36.12; p=2,43·10^–29), rs35417544 (chr 2p25.1; p=2,32·10^–19), rs58415480 (chr 6q25.2; p=1,86·10^–54) и rs11031006 (chr 11p14.1; p=5,65·10^–15). С помощью менделевской рандомизации в работе продемонстрирована причинно-следственная связь между эндометриозом и миомой матки (β=0,36; p=3,7·10^–3). В своем метаанализе ученые сделали вывод, что гены (WNT4/CDC42, GREB1, ESR1 и FSHB), ассоциированные с развитием эндометриоза (участвуют в сигнальных путях гормонов), также вовлечены в формирование миомы матки, при этом женщины с эндометриозом подвержены более чем двукратному повышенному риску возникновения миомы матки (относительный риск — ОР 2,17). Следует отметить, что «общность» генетических детерминант эндометриоза и миомы матки, а также гиперплазии эндометрия показана и в других работах [31—34].

E. Adewuy и соавт. [35] проанализировали генетические основы коморбидности эндометриоза и мигрени, используя GWAS-данные по эндометриозу Y. Sapkota и соавт. [27] и GWAS-данные Международного консорциума по генетике головной боли [35]. В работе выявлена положительная генетическая корреляция между эндометриозом и мигренью (r_G=0,38; p=2,30·10^–25). Авторы установили 2 новых гена (TRIM32 и SLC35G6), ассоциированных с рассматриваемыми заболеваниями на полногеномном уровне значимости. Результаты работы E. Adewuy и соавт. свидетельствуют об общности генетически контролируемых биологических механизмов, лежащих в основе развития как эндометриоза, так и мигрени (связывание рецептора интерлейкина-1, локальный сигнальный путь адгезии PI3K-AKT-mTOR, сигнальные пути MAPK и TNF-α).

В последующей своей работе E. Adewuy и соавт. [36] провели генетический анализ коморбидности эндометриоза и депрессии. Были проанализированы GWAS-данные по эндометриозу Y. Sapkota и соавт. [27] и GWAS-данные по депрессии консорциума психиатрической геномики. Авторы выявили положительную и статистически высокозначимую генетическую корреляцию между этими двумя заболеваниями (r_G=0,27; p=8,85·10^–27). На основе метаанализа GWAS-данных по эндометриозу и депрессии (выборка включала 709 111 женщин) установлены 20 полиморфных локусов (p<5·10^–8), связанных с рассматриваемыми заболеваниями, из которых 8 SNPs являются новыми. Используя менделевскую рандомизацию, авторы выявили причинно-следственную связь между депрессией и эндометриозом. Кроме того, в работе обнаружены общие биологические пути, лежащие в основе рассматриваемых заболеваний (адгезия клеток, метаболизм инозитол-фосфата, нарушение регуляции сигнального пути Гиппо-Мерлин и аномалия слизистой оболочки желудка). На основании полученных данных авторы делают вывод об общности генетических факторов эндометриоза и депрессии и причинной роли в их развитии аномалии слизистой оболочки желудка, которая, по их мнению, может быть одной из потенциальных терапевтических мишеней при этих заболеваниях.

В работе Y.-C. Chou и соавт. [37] представлены результаты GWAS-исследования и его репликация на выборке, сформированной из населения Тайваня (выборка включала 259 больных с III и IV стадиями эндометриоза, подтвержденного лапароскопически, и 171 пациентку контрольной группы). Установлены новые генетические варианты, вовлеченные в развитие заболевания: rs10739199 (chr 9; p=6,75·10^–5), rs2025392 (chr 9; p=8,01·10^–5), rs1998998 (chr 14; p=6,5·10^–6) и rs6576560 (chr 15; p=9,7·10^–6). Значительную роль в формировании эндометриоза продемонстрировали также полиморфные локусы: rs10822312 (chr 10; p=1,80·10^–7), rs58991632 (chr 20; p=1,92·10^–6), rs2273422 (chr 20; p=2,42·10^–6) и rs12566078 (chr 1; p=2,5·10^–6). С помощью базы данных Genotype-Tissue Expression (GTEx) авторы показали, что наибольшее cis-eQTL значение имеет локус rs13126673, демонстрирующий значительную связь с экспрессией белка полярности планарных клеток (INTU) (p=5,1·10^–33). Кроме того, с помощью eQTL анализа 78 образцов эндометриодной ткани женщин Y.-C. Chou и соавт. установили связь экспрессии INTU с генетическим маркером rs13126673 (p=0,034).

Следует отметить, что большое значение имеет «подтверждение» данных полногеномных исследований в отдельных, различных по этно-территориальному составу популяциях (так называемые репликативные исследования). Такие репликативные исследования GWAS-значимых полиморфных локусов генов-кандидатов эндометриоза немногочисленны. В 2013 г. L. Pagliardini и соавт. [38] выполнили первое репликативное исследование 4 GWAS-значимых для данного заболевания полиморфных локусов. Выборка была сформирована из населения Италии и составила 305 пациенток с эндометриозом и 2710 женщин контрольной группы. Авторы установили вовлеченность в формирование заболевания только 3 SNPs (rs1250248, rs1333049, rs7521902). В последующей своей работе на выборке женщин из итальянской популяции (305 больных с лапароскопически подтвержденным эндометриозом, 285 лапароскопически обследованных пациенток контрольной группы и 2425 клинически здоровых женщин из общей популяции) L. Pagliardini и соавт. [39] показали статистически значимую связь с развитием заболевания только для 1 SNP (rs10859871 гена VEZT) из 5 анализируемых GWAS значимых SNPs.

В репликативном исследовании J. Sundqvist и соавт. [40], проведенном на выборке женщин из европеоидной популяции (1129 пациенток с эндометриозом и 831 пациенток контрольной группы), из 4 рассмотренных GWAS-значимых полиморфных локусов только для 1 SNP (rs1250248 гена FN1) подтверждена ассоциация с эндометриозом.

Y. Sapkota и соавт. [41] провели репликативное исследование 9 GWAS-значимых SNPs, ассоциированных с развитием заболевания, на выборке из 998 больных с эндометриозом и 783 пациенток контрольной группы, сформированной из населения Бельгии. Авторы подтвердили вовлеченность в формирование эндометриоза только 3 полиморфных локусов (rs7521902, rs13394619 и rs6542095). В другой своей работе Y. Sapkota и соавт. [42] из реплицированных 8 SNPs гена IL1A установили ассоциации с развитием заболевания только для 3 полиморфных локусов (rs6542095, rs3783550 и rs3783525).

В исследовании Y. Li и соавт. [43], проведенном на выборке женщин из Северного Китая и включавшем 580 пациенток с эндометриозом и 606 индивидуумов контрольной группы, подтверждена связь между полиморфным локусом rs12700667 (межгенная область 7p15.2) и эндометриозом их 3 GWAS-значимых SNPs, включенных в анализ. Однако следует отметить, что данная ассоциация не была зарегистрирована в двух других ранее проведенных репликативных исследованиях [38, 40].

Вовлеченность 10 GWAS-значимых SNPs в формирование эндометриоза попытались подтвердить M. Osiński и соавт. [44]. Группа исследования была сформирована из населения Европы (Польша) и составила 305 больных с эндометриозом, страдающих бесплодием, и 406 здоровых женщин. Авторы продемонстрировали ассоциации 2 полиморфных локусов (rs12700667 гена NFE2L3 и rs4141819 гена ETAA1) с развитием III—IV стадии эндометриоза у женщин с бесплодием.

Таким образом, в 7 проведенных репликативных исследованиях эндометриоза подтверждены ассоциации с заболеванием менее 10 полиморфных локусов из более 30 известных к настоящему времени GWAS-значимых для заболевания генов-кандидатов.

Резюмируя представленные результаты полногеномных исследований эндометриоза, следует отметить, что, несмотря на активное изучение генетических основ заболевания, проводимое многочисленными научными коллективами мирового уровня, имеющиеся к настоящему времени данные о генах-кандидатах эндометриоза (в 15 GWAS-исследованиях, выполненных на выборках суммарной численностью 44 612 больных и 247 145 пациенток контрольной группы выявлено около 30 генов, определяющих предрасположенность к развитию заболевания, при этом ряд генов (WNT4, CDC42, GREB1, SYNE1, ESR1, IL1A, ETAA1, ID4, CDKN2B-AS1, VEZT) продемонстрировали значимую ассоциацию с эндометриозом в нескольких полногеномных исследованиях, что позволяет назвать причиной заболевания наследственные факторы у более 5% больных. При этом, по данным исследований близнецов, показатель вклада наследственных факторов в формирование заболевания составляет около 50%. Таким образом, известные к настоящему времени более 30 GWAS-значимых генов-кандидатов эндометриоза (см. рисунок) включают лишь ¹/₁₀ часть наследственности этого заболевания, тогда как ⁹/₁₀ наследственных факторов эндометриоза остаются неизвестными. Это свидетельствует об особой актуальности проблемы «недостающей наследственности» для эндометриоза и диктует необходимость продолжения активных исследований генетических основ заболевания в различных популяциях мира с последующим подтверждением полученных данных в репликативных исследованиях с использованием современных подходов функциональной геномики.

Сеть взаимодействия генов-кандидатов эндометриоза, выявленных в результате полногеномных исследований (генетическая сеть построена в программе GeneMANIA, https://genemania</strong>.org).