Введение
Задачи современного медицинского сообщества в течение последних десятилетий направлены на изучение стресса как одного из наиболее актуальных аспектов здоровья населения.
Стресс — многофункциональное состояние организма, характеризующееся изменениями деятельности всех систем на нейрофизиологическом уровне, оказывающее воздействие как на физическое состояние, так и на социально-психоэмоциональный статус человека и даже на продолжительность жизни посредством влияния на реактивность организма в ответ на изменяющиеся условия окружающего мира [1].
Системные изменения гомеостаза могут быть вызваны различными воздействиями на организм раздражителей непривычной, чрезмерно сильной мощности, называемых стрессорами. Стрессоры можно квалифицировать на физиологические [чрезмерная физическая нагрузка, боль, голод, изменения температуры (охлаждение или перегрев), снижение концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе, оперативные вмешательства, прием ряда лекарственных препаратов] и психоэмоциональные (чрезмерное шумовое воздействие, беспокойство, страх, гнев, информационная перегрузка). Известно, что повреждающий эффект связан не только с силой или длительностью действия стрессора, но и с ответной реакцией организма на него [2].
Впервые термин «стресс» ввел еще в первой половине XX века знаменитый американский психофизиолог Уолтер Кэннон для обозначения «нервно-психического» напряжения. Со временем стресс стал рассматриваться в более широком с точки зрения патофизиологии понимании: в качестве пускового механизма развития защитно-приспособительных и компенсаторных реакций организма в ответ на действие патогенов, угрожающих гомеостазу.
Данная концепция была разработана физиологом из Канады Гансом Селье, опубликовавшим в 1936 г. работу по общему адаптационному синдрому и сформулировавшим определение стресса как неспецифической реакции организма на любое предъявленное к нему требование, сопровождающееся напряжением функциональных систем организма с целью поддержания гомеостаза [3]. Ученый ввел такие понятия, как «эустресс» (физиологический стимуляционный стресс, запускающий каскад изменений в нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной и иммунной системах, которые являются адаптивными и в целом имеют положительный эффект), и «дистресс» — патологическая реакция в ответ на избыточное и (или) длительное воздействие, приводящая к ухудшению общего состояния человека или усугублению текущего заболевания.
Физиологический стресс принято рассматривать как естественный механизм защиты при любом воздействии. Однако при этом граница между эустрессом и дистрессом не явственна, так как зависит и от меры воздействия, и от исходной резистентности организма [4].
В ходе исследований Ганс Селье обнаружил, что при действии самых разных физических раздражителей реакция любого живого организма стереотипна и проявляется тремя основными симптомами — увеличением надпочечников, инволюцией тимуса, изъязвлениями слизистой оболочки желудка.
Этот стереотипный ответ был определен как общий адаптационный синдром, в котором он выделил 3 стадии:
1. Стадия тревоги — экстренной мобилизации защитных резервов организма. Эта стадия включает 3 упомянутых симптома, которые развиваются в ответ на непосредственное действие стрессора.
В течение этой фазы Селье также выделил 2 фазы — шока и контршока. В фазу шока наблюдаются артериальная гипотензия, мышечная гипотония, увеличение проницаемости сосудов, экссудация, гемоконцентрация, язвенные изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лейкоцитоз, переходящий в лейкопению. Далее наступает контршок: развиваются защитные механизмы — повышается секреторная активность надпочечников, увеличивается секреция адреналина, адренокортикотропного гормона (АКТГ), глюкокортикоидов (ГК).
2. В случае длительного действия стимула наступает вторая стадия адаптационного синдрома — стадия резистентности, или сопротивляемости, в течение которой устанавливается поддержание достигнутого уровня адаптации. В течение 48 ч после воздействия стрессора наблюдаются гипертрофия надпочечников, увеличение количества базофильных клеток аденогипофиза, эозинофилия. Морфологически ткани и органы уменьшаются до нормы, организм приспосабливается к конкретному раздражителю. Воздействие же нового раздражителя вновь вызывает появление триады стадии тревоги, таким образом адаптация происходит только к текущему стрессору.
3. Стадия дезадаптации возникает ввиду истощения защитных ресурсов в случае, если стрессор имеет превышающую адаптационные возможности силу воздействия, что может привести к гибели организма [5].
В течение последующих десятилетий различными исследователями было доказано, что стресс является важной частью не только механизма адаптации, но и патогенеза многих заболеваний, так как дистресс (снижение функциональных резервов) служит одним из главных факторов риска развития патологических состояний и, соответственно, заболеваний [6, 7].
В ходе изучения системы адаптационных возможностей организма была подтверждена зависимость определенных ранее общих неспецифических адаптационных реакций (ОНАР) от количества и интенсивности действующего раздражителя. Было выявлено, что на факторы слабого действия возникает реакция охранительного торможения, т.е. экономного реагирования на малые дозы стрессоров [8, 9]. Разными исследователями был доказан положительный эффект стимулирующего действия стрессоров, незначительных по силе, повторяющееся действие которых приводит к формированию устойчивого фенотипа, приспособленного к широкому спектру изменений гомеостаза [10].
Патофизиология
С точки зрения патофизиологии, все виды стрессорного воздействия ведут к мобилизации защитных реакций организма посредством модуляции нейроиммуноэндокринной системы, в первую очередь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГНС) и вегетативной нервной системы (ВНС).
Центральное место в реакции на стресс отводится ВНС, при этом парасимпатический отдел участвует в восстановительных постстрессовых процессах, накоплении энергетических ресурсов. Симпатический отдел усиливает образование рилизинг-факторов в гипоталамусе, стимулируя секрецию АКТГ, тиреотропного и соматотропного гормонов передней долей гипофиза. Достигая коры надпочечников, АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидов, таких как кортизол. Глюкокортикоидные гормоны, секретируемые корой надпочечников, запускают процессы энергообеспечения органов и тканей за счет увеличения транспорта кислорода и питательных веществ к тканям. Это происходит посредством минералокортикоидного эффекта задержки натрия, ведущего к увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК) и симпатомиметического эффекта на гладкомышечный слой сосудов, что приводит к повышению артериального давления, увеличению минутного объема сердца, сужению просвета артериол в коже. Это способствует централизации кровообращения и улучшению кровоснабжения жизненно важных органов, в том числе ЦНС.
Увеличение энергоресурса происходит за счет высвобождения из мозговой ткани надпочечников катехоламинов (КХ), которые инициируют гликогенолиз и мобилизацию жировой ткани с образованием свободных жирных кислот, глюконеогенеза и липолиза. ГК, в свою очередь, потенцируют данные эффекты катехоламинов. Продукция соматотропного гормона ведет к активации анаболических процессов в тканях, повышению секреции тироксина и трийодтиронина, стимулирующих метаболизм. В итоге все эти процессы приводят к транспортировке в нейроны глюкозы в более высокой концентрации.
При чрезмерном или продолжительном воздействии патогенных агентов наблюдается избыточное поступление в кровь гормонов стресса, что может приводить к патологическим эффектам. Так, гиперсекреция норадреналина приводит к увеличению поступления в клетки ионов кальция. Возникающая при продолжительном стрессе перегрузка кальцием дает токсический эффект и приводит к повреждению клеток. Сохраняющийся повышенный уровень КХ и ГК приводит к продолжающейся вазоконстрикции, увеличению общего периферического сопротивления сосудов, при этом могут изменяться гемореологические свойства крови. В результате нарушаются гемодинамика и микроциркуляция в органах, что приводит к развитию дистрофических и некротических нарушений тканей [11—13].
В последние годы выявлены так называемые активные сигнальные молекулы в качестве маркеров стресса. Активные молекулы свидетельствуют о наличии стресса, способствуя адаптации или приводя к развитию патологических процессов в результате избыточного накопления.
Активация гормонами стресса окислительных ферментов в условиях нарастающей тканевой гипоксии и вазоконстрикции приводит к повышенной продукции активных форм кислорода (окислительный стресс), модифицирующих структуру и функции белков (нарушение транспортной функции альбумина, гликирование гемоглобина). Накопленные супероксиды вызывают активизацию перекисного окисления липидов, образование свободных радикалов с последующим разрушением клеточных лизосом и освобождением липазы и фосфолипазы. Накопление альдегидов, кетонов и спиртов приводит к развитию карбонильного стресса. Токсическое влияние этих веществ и активизация ферментов приводят к изменениям в липидном составе клеточных мембран, их деполимеризации и разрушению, а в результате — к лизису самих клеток. Активные формы кислорода в условиях дефицита антиоксидантов взаимодействуют с оксидом азота, приводят к развитию нитрозактивного стресса. Образующиеся при этом активные формы азота способны нарушать функции белков, ионных каналов, индуцируют апоптоз клеток иммунной системы, нейронов, островков Лангерганса поджелудочной железы, что лежит в основе патогенеза аутоиммунных, нейродегенеративных, хронических обменных заболеваний [14, 15]. Помимо этого повышается продукция липопротеидов, в частности холестерина. Это может индуцировать развитие атеросклероза сосудов, в том числе коронарных артерий, играющего значительную роль в патогенезе ишемической болезни сердца [16].
В ряде исследований показана связь повышения секреции вазопрессина с активацией тромбопоэза, увеличением тромбогенеза, гиперкоагуляции, что создает риск развития внутрисосудистого свертывания крови [17—19].
Патогенез характерного для стресса язвенного процесса ЖКТ, отмеченного еще Гансом Селье в его первых наблюдениях, также объясняется повышенной концентрацией ГК. Сниженная на их фоне продукция простагландинов вызывает ухудшение локального кровоснабжения, подавление секреции слизи и нарушение процессов репарации в слизистой оболочке. Ослабление продукции защитной слизи и спазм сосудов влекут за собой ишемические нарушения в слизистой оболочке, появление очагов некроза с последующим изъязвлением [20].
Известно, что действие гормонов стресса и его продолжительность влияют также на ответ иммунокомпетентных органов и клеток при наличии на них рецепторов к ГК и КХ [21, 22]. Увеличение секреции ГК вызывает повышение уровня лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов, Т- и В-лимфоцитов. Под воздействием адреналина и кортизола эти клетки мигрируют в соответствующие органы и ткани. КХ способствуют повышению уровня провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов (ИЛ) 1β и 6. ГК способствуют высвобождению противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-4 и ИЛ10, которые подавляют продукцию провоспалительных цитокинов в ЦНС и иммунных клетках [23].
Стимуляция иммунитета является адаптационной способностью, однако при длительном воздействии стрессора возникает генерализованная иммуносупрессия, вызванная подавлением активности тимико-лимфатической системы, апоптозом лимфоцитов и развитием лимфопении. Таким образом, угнетение функции иммунной системы в ответ на воздействие стресса является важным фактором в развитии инфекционных заболеваний [24—26].
Пренатальный стресс
Проблема изучения стрессового воздействия на плод в критические периоды пренатального развития — одна из наиболее активно развиваемых областей медицины.
Значительное влияние на онтогенез оказывает течение беременности у матери, во время которой она сама подвержена стрессу из-за мощных физиологических, метаболических и гормональных изменений. В результате последних исследований на животных и человеке накоплены многочисленные экспериментальные данные, указывающие на неблагоприятные последствия для потомства, подвергавшегося влиянию материнского пренатального стресса. К ним могут относиться сердечно-сосудистые заболевания, метаболические нарушения (гиперлипидемия, сахарный диабет, ожирение), снижение репродуктивной активности и психопатологические нарушения [27—29]. При возникновении у беременной физического или эмоционального стресса происходит активация ГГНС с последующим выбросом кортизола. Ввиду незначительного уровня фетального кортизола поступление его из материнской крови вызывает повышенную концентрацию ГК у плода, что в ответ подавляет активность его собственной ГГНС. При длительно сохраняющейся гиперсекреции материнского кортизола активируется выработка кортикотропин-рилизинг-гормона, который по принципу обратной связи вновь приводит к активации гипоталамо-гипофизарной секреции и увеличению уровня кортизола у плода [30, 31]. Чрезмерная концентрация кортизола может вызывать нарушения процессов нейрогенеза и формирования синаптических связей у плода [32, 33].
В ответ на стресс в организме беременной повышается секреция КХ, которые, проникая через плацентарный барьер, вызывают вазоконстрикцию в маточно-плацентарной системе. Нарушения гемодинамики маточно-плацентарного комплекса и плода, приводящие к гипоксии и гипогликемии, т.е. к «голоду» плода, влекут за собой усиление катаболизма. Исследование, проведенное российскими учеными, показало закрепление рефлекса выброс катехоламинов — голод в ответ на пренатальный стресс. В дальнейшем в организме ребенка формируется стремление к экзогенному потреблению энергии, пищи, развивается так называемый эффект заедания стресса [34, 35].
Многие исследователи отмечают связь внутриутробного взаимодействия диады мать—плод с психическим развитием ребенка в первые годы жизни. Так, существуют исследования, демонстрирующие положительный эффект внутриутробного «опыта»: эмоциональное благополучие матери во время беременности и после родов связывают с нормальным моторным и когнитивным развитием у новорожденного [36]. Подтверждена связь пищевых привычек матери во время беременности и дальнейшего выбора ребенка пищи схожего вкуса, выявлена зависимость слуховых предпочтений человека после рождения от окружавшего пренатального звукового окружения [37].
Напротив, пережитый матерью стресс оказывает негативное влияние на плод, что в зрелом возрасте проявляется предрасположенностью к неврологическим и психическим расстройствам (асоциальному или агрессивному поведению, задержке речевого и когнитивного развития, повышенной тревожности, синдрому гиперактивности и дефицита внимания) [38]. Научно доказано, что повышенный уровень кортизола в конце III триместра беременности связан с низким уровнем психомоторного развития в возрасте 3—8 мес [39], с высоким уровнем тревожности и страхов у детей 14—18 мес [40]. Материнский стресс приводит к поведенческим нарушениям широкого спектра у детей в возрасте 2 лет [41]. Уровень эмоциональных нарушений сохраняется и у некоторых детей в 6—7 лет [42].
Отрицательный эффект пренатального материнского стресса, к сожалению, сохраняется и в подростковом возрасте, проявляясь в ряде случаев симптомами депрессии [43].
В настоящее время появилась теория «пренатального программирования плода». Согласно этой теории любые изменения внутриутробной среды в ходе адаптации влияют на метилирование генов на уровне всех систем организма [44]. В результате физиологические реакции человека в ответ на стресс сохраняют выработанный эффект в течение всей его жизни, т.е. эпигенетические механизмы «пренатального программирования» являются истоком заболеваний взрослого человека [45, 46].
Таким образом, материнский стресс оказывает значительное влияние на адаптационные возможности ребенка как в раннем перинатальном периоде, так и в дальнейшей жизни.
Интранатальный стресс
Известно, что нормальный биомеханизм естественных родов ведет к физиологической стрессовой реакции плода. В родах плод испытывает нарастающую гипоксию в момент схваток (гипоксический стресс), большие физические нагрузки (болевой стресс) в периоде изгнания. В ответ на данные стрессовые факторы отмечается «всплеск» КХ. Подобный по выраженности стресс человек испытывает лишь однажды, в процессе рождения. Содержание катехоламинов в крови плода при физиологических родах находится на уровне 50 нмоль/л, при интранатальной гипоксии может достигать 1000 нмоль/л. Тем не менее именно повышенный уровень КХ подготавливает организм ребенка к формированию первого вдоха, нормализации терморегуляции, изменению водно-солевого баланса и трансформации метаболизма [47]. Экзогенный окситоцин, поступающий в течение родового процесса в кровь ребенка от матери, предотвращает развитие избыточного перекисного окисления липидов в ЦНС, лимфоидной ткани, крови, что также благоприятно влияет на адаптационные возможности новорожденного [48].
Однако доказано, что нарушение нормальной родовой деятельности в виде быстрых или стремительных родов вызывает осложнения в раннем неонатальном периоде. [49]. При патологическом ритме схваток возникают нарушения гемодинамики в маточно-плацентарном комплексе, значительная компрессия не успевающей конфигурироваться головки, что ведет к острой гипоксии плода. Следствием являются перинатальные постгипоксические нарушения ЦНС. Кроме того, одним из осложнений могут служить родовые травмы, возникновение которых связано с чрезмерными механическими нагрузками [50, 51].
Один из возможных путей снижения перинатальных осложнений — родоразрешение путем кесарева сечения. Однако многими авторами доказано, что нарушение естественного процесса родов, потребовавшее оперативного вмешательства, или абдоминальное родоразрешение при полностью исключенном родовом акте нарушают активацию нейроэндокринной системы новорожденного, обеспечивающей мобилизацию защитно-приспособительных реакций, что также приводит к нарушениям ранней адаптации у новорожденных. Чаще всего у детей, рожденных путем кесарева сечения, возникают дыхательные нарушения. Это обусловлено нарушением физиологического механизма выведения фетальной жидкости из легких в связи с отсутствием механического сжатия грудной клетки и дальнейшим замедлением ее резорбции ввиду сниженной активности симпатико-адреналовой системы новорожденного и секреции адаптивных стрессовых гормонов. У этих детей отмечается дисбаланс гормонов щитовидной железы: повышенный уровень тироксина и тиреотропного гормона при сниженном уровне трийодтиронина, что может приводить к нарушениям адаптации в постнатальном периоде [52, 53]. Известны исследования, выявившие снижение уровня нейротрофического фактора роста у детей, родившихся путем кесарева сечения, что в дальнейшем может влиять на нарушения психоэмоционального статуса в старшем возрасте [54].
Воздействие на плод анестезиологического пособия, оказываемого матери во время родов, можно оценивать как один из факторов риска угнетения кардиореспираторной системы у новорожденного. Регионарная анестезия при этом имеет преимущество перед эндотрахеальным наркозом в связи с меньшей трансплацентарной резорбцией лекарственных препаратов, вызывающих наркотическую депрессию у ребенка. Причем, при проведении спинального обезболивания доза местных анестетиков, поступающих к плоду, оказывается меньше, чем при эпидуральной анестезии [55]. В последние годы показано, что регионарная анестезия у матери во время кесарева сечения способствует более благоприятному течению раннего периода адаптации новорожденного, чем таковое у ребенка, родившегося от матери, получившей общую анестезию [56—58].
Ряд исследований доказывают нарушения компенсаторных функций головного мозга у детей, извлеченных абдоминальным путем до начала родовой деятельности. Проводился анализ электроэнцефалограмм (ЭЭГ) у этих новорожденных, по данным которых отмечены нарушения функциональной активности головного мозга в раннем неонатальном периоде: поздняя активация биоэлектрических процессов в головном мозге, выраженная незрелость механизмов, ответственных за циркадные ритмы сна, по сравнению с данными ЭЭГ у детей, родившихся путем естественных родов [59, 60].
Постнатальный стресс
Известно, что новорожденный функционально полностью подготовлен к самостоятельной жизни вне утробы матери. Тем не менее после рождения ребенок продолжает находиться под влиянием целого ряда стрессорных воздействий: в результате попадания в среду с пониженной температурой возникает холодовой стресс, новорожденный испытывает влияние гравитации на вестибулярный аппарат (гравитационный стресс), возникает множество зрительных, тактильных, звуковых раздражителей (сенсорный стресс), активируется перестройка типа дыхания (оксидантный стресс) и способа получения энергии (пищевой стресс), что вызывает морфо-функциональные изменения во всех системах организма.
В этот критический в онтогенезе период наблюдается повышенная восприимчивость организма к действию повреждающих агентов, и даже незначительные воздействия сопровождаются длительными нарушениями стрессорной реактивности, возникает нейрогормональная «память» о перенесенном постнатально стрессе [61].
Так, установлено, что выкладывание ребенка на живот матери сразу после родов вызывает осуществление поискового и сосательного рефлексов, раннее прикладывание к груди за счет поступления нейропептидов, содержащихся в молозиве, приводит к активации парасимпатической части ВНС с последующим эмоциональным расслаблением ребенка и согреванием, что снижает патологический эффект послеродового стресса [62]. Депривация же от матери в раннем постнатальном периоде является очень значимым стрессорным фактором для новорожденного. Опыт, получаемый в первый месяц жизни, оказывает важнейшее влияние на гормональную регуляцию нервной системы в более зрелом возрасте. По данным исследований, уже после рождения дети, имевшие после родов длительный телесный контакт с матерью, имеют более низкий уровень кортизола по сравнению с детьми, получавшими меньший уход. В возрасте до 2 лет у этих детей сохраняется повышенный уровень кортизола, а также наблюдаются различные поведенческие нарушения, такие как замкнутость, нарушение внимания и памяти [63].
Известно, что помимо родового стресса все новорожденные сталкиваются с болезненными процедурами, связанными с лабораторными работами, инъекциями, проведением неонатального скрининга, вакцинацией, что ведет к развитию острого болевого стресса.
В случае же развития патологических состояний, потребовавших проведения терапии и инвазивных процедур, респираторной терапии, новорожденные продолжают подвергаться длительному стрессовому воздействию, в том числе болевому. Хронический болевой стресс негативно влияет на реактивность и развитие нервной системы, структур головного мозга, вызывая формирование патологических реакций в дальнейшей жизни (память о боли, нарушение восприятия боли, нарушение эмоциональных связей, энурез и т.д.) [64, 65]. Известны исследования, доказавшие корреляцию стресса, связанного с неонатальной болью, со снижением когнитивной и моторной функций в возрасте 8—18 лет, замкнутым и депрессивным поведением в возрасте от 18 мес до 3 лет [66], а также с формированием более тонкого слоя серого вещества коры головного мозга в возрасте 7 лет при увеличении количества процедур, повреждающих кожу [67, 68].
Многие авторы связывают негативные неврологические последствия с проведением длительной искусственной вентиляции легких. Так, в исследовании американских неонатологов выявлено увеличение частоты церебральных нарушений и летальных исходов среди недоношенных новорожденных, получавших инвазивную респираторную поддержку более 60 сут [69].
Заключение
Все виды стрессовых влияний, возникших в течение перинатального периода, вызывают перестройку физиологических функций организма на всех структурных уровнях, мобилизацию ресурсов, направленных на поддержание гомеостаза в этот критический для развития человека период. Физические, метаболические изменения, а также психоэмоциональное состояние матери на этапе беременности и ее отношение к ребенку, постнатальные патологические эффекты, связанные с родами, необходимостью ранней терапии в постнатальном периоде, оказывают долгосрочное влияние на развитие ребенка, преимущественно на формирование его ЦНС.
Эти наблюдения показывают необходимость углубленного изучения нервной системы новорожденных, особенности ее развития в стрессовых условиях и защитный потенциал организма новорожденного ребенка. Исследования в этой области позволят предотвратить развитие как психоневрологических расстройств, так и соматических заболеваний.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors declare lack of the conflicts of interests.